Mezenxima poyasi/Stromal hujayradan olingan ekzosomalar 2-qism

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

4.2.T Hujayralarni tartibga solish

MSC-ekzosomalar T hujayralarining funktsiyalari yoki faoliyatini ham modulyatsiya qiladi (3-jadval). BM-MSC-ekozomalari Th1 ni Th2 ga o'zgartiradi va PBMClarda Th17 differentsiatsiyasini kamaytiradi [97]. Eng muhimi, BM-MSC-ekzosomalar PBMClarda Treglar darajasini oshirdi. Bu ta'sirlar TNF- va IL-1 kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarning bostirilishi va yallig'lanishga qarshi TGF- [9] sitokinlarining ko'payishi orqali amalga oshirilishi mumkin. Boshqa bir hisobot, shuningdek, BM-MSC-eksozomalari astma bilan og'rigan bemorlarning PBMClarida immun reaktsiyalarini modulyatsiya qilishini aniqladi [98]. Treglarning ko'payishi va immunitetini bostirish qobiliyati PBMClarda IL-10 va TGF- 1 ni ko'tarish orqali BM-MSC-ekozomalari tomonidan rag'batlantirildi. Treglar TGF- /IFN- -stimulyatsiya qilingan UC-MSC 【99】 dan olingan ekzosomalar tomonidan ham qo'zg'atilgan.cynomorium foydalariUshbu Treg regulyatsiyasining tavsiya etilgan mexanizmi antigen taqdim qiluvchi hujayradir (APC), ammo CD4 va T hujayralariga bog'liq yo'l emas [97]. Oldingi hisobot shuni ko'rsatdiki, Treglarning differentsiatsiyasi faollashtirilgan APClar tomonidan vositachilik qiladi, bu ESC-MSC-ekzosomalar tomonidan miyeloid differentsiatsiyaning asosiy javobi 88 (MYD88) ga bog'liq [100]. Shuningdek, sichqoncha ASC-ekzosomalari streptozototsin tomonidan qo'zg'atilgan otoimmün 1-toifa diabet kasalligi bo'lgan sichqonlarning taloq mononuklear hujayralarida Treg populyatsiyasining ko'payishiga olib kelishi haqida xabar berilgan [100]. Treglarning ko'tarilishi, shuningdek, ko'p skleroz (MS) sichqonchaning eksperimental otoimmun ensefalomielit modelida inson BM-MSC-eksozomalari [101] va sichqonchaning BM-MSC- tomonidan konkanavalin A (Con A) keltirib chiqaradigan sichqon jigari shikastlanishi modelida xabar berilgan. ekzosomalar [102]. BM-MSC-eksozomalari tomonidan faollashtirilgan T va B limfotsitlar proliferatsiyasining pasayishi ham qayd etilgan [103]. Shunisi e'tiborga loyiqki, Del Fattore va boshqalar tomonidan olib borilgan tadqiqotlar. va Di Trapani va boshqalar. BM-MSC dan olingan EV'lar T-hujayra proliferatsiyasini to'g'ridan-to'g'ri bostiradigan MSClardan farqli o'laroq, Treg differentsiatsiyasini induktsiya qilish orqali bilvosita Tcell proliferatsiyasini bostirishini ko'rsatdi [103,104]. Bundan tashqari, o'lchamni istisno qilish xromatografiyasi bilan tozalangan UC-MSC-EV'lar faqat T hujayralari proliferatsiyasiga inhibitiv ta'sir ko'rsatdi va sitokin reaktsiyasini va monotsit polarizatsiyasini keltirib chiqarmadi [105]. MSC-ekzosomalar tomonidan ushbu qoidalarning molekulyar mexanizmini tushuntirish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.

Iltimos, ko'proq bilish uchun shu yerni bosing

4.3. Teridagi yallig'lanish

Insonning BM-MSC-eksozomalari sichqonlarda foto qarish va yallig'lanishni kamaytiradi, bu terining qarishini oldini olish va davolashda foydali bo'lishi mumkin [107]. Inson ASC-eksozomalari yallig'lanish va apoptozni kamaytirish orqali neovaskulyarizatsiyani va qopqoq transplantatsiyasi modelining kalamush IQ shikastlanishida teri qopqog'ining omon qolishini kuchaytirishi haqida xabar berilgan [108]. Ushbu eksperimental sharoitda H, O{6}}oldindan shartlangan ASClardan olingan ASC-ekzosomalar shartsiz ASClarga qaraganda yaxshiroq natijalarga erishdi. Yallig'lanishni tartibga solish terining yallig'lanish kasalligi bo'lgan atopik dermatitni (AD) davolash uchun ham muhimdir. Inson ASC-ekzosomalari patologik simptomlarni kamaytirish va IL-4, IL-5, IL-13, IL kabi bir nechta sitokinlar ifodasini kamaytirish orqali ikkita alohida sichqoncha modelida ADni yaxshilashi mumkinligi ko'rsatildi. -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy va timik stromal limfopoetin (TSLP)[20,109]. Asosan faollashgan Th2 hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan IL-4, IL-5, I-13 va IL-31 kabi Th2 sitokinlari allergiya rivojlanishida hal qiluvchi omil hisoblanadi. teridagi yallig'lanish [158,159].cho'l sümbülüTa'kidlash joizki, Th2 sitokinlari, shu jumladan IL-4, IL-13 va I-31 AD uchun terapevtik maqsadlardir[160]. Bundan tashqari, ASC-ekzosomalar yallig'lanishli dendritik epidermal hujayralar (IDECs, CD86 plus va CD206 plus) infiltratsiyasini ham kamaytirdi, bu esa ADning lezyonli terisida yallig'lanishga qarshi sitokinlarning chiqarilishiga olib keldi[20]. Birgalikda MSC-ekzosomalar yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega makrofag M2 polarizatsiyasini rag'batlantirish va M1 makrofaglari va IDEC kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarni chiqaradigan hujayralarni kamaytirish orqali terining yangilanishida asosiy o'yinchilardir.

4.4. Boshqa yallig'lanish kasalliklarida immunomodulyatsiya

MSC-ekzosomalar tomonidan immunomodulyatsiya turli xil yallig'lanish kasalliklari modellarida ham qayd etilgan. Misollar quyidagilardir: (1) Melatonin bilan oldindan shartlangan kalamush BM-MSC dan ekzosomalar oksidlovchi stress va apoptozni kamaytirish, anti-oksidant va antiapoptotik oqsillarni ko'paytirish va angiogenezni kuchaytirish orqali kalamush buyrak IR shikastlanishi modelida buyrak shikastlanishini kamaytirdi. 110]. Bundan tashqari, sichqonchaning BM-MSC-ekozomalari buyrak shikastlanishini CCR{9}}bog'liq holda kamaytiradi [111]. Inson UC-MSC-ekzosomalari, shuningdek, kalamushlarda sisplatin keltirib chiqaradigan o'tkir buyrak shikastlanishini (AKI) otofagiyaga bog'liq holda kamaytirishi haqida xabar berilgan [112]; (2) Inson UC-MSC-ekzosomalari kalamushlarda eksperimental otoimmün uveitni kamaytirdi [112]; 113];(3) Odam yo‘ldoshidan olingan MSC (PL-MSC)-ekzosomalar miR-29c[114] ni yetkazib berish orqali sichqoncha Duchenne mushak distrofiyasi (DMD) modelida to‘qima fibrozi va yallig‘lanishini qisman kamaytirdi; (4) Inson UC-MSC-ekzosomalari TSG-6 [115] yoki makrofagni yuborish orqali o'pka yallig'lanishini va alveolyar-kapillyar oqishni kamaytirish orqali BPD bilan neonatal sichqonlarda o'pka, yurak va miya patologiyasini yaxshiladi. M2 polarizatsiyasi [86];(5) Quturgan virusli glikoprotein (RVG) peptidi orqali sichqoncha BM-MSC-eksozomalarini maqsadli yetkazib berish blyashka cho'kishini, A darajasini kamaytirish orqali transgenik APP/PS1 sichqonlarining kognitiv funktsiyasini yaxshiladi. astrositlarning faollashishi va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning TNF-, IL- va IL-6 ifodalanishi, shu bilan birga l ni oshiradi. IL-10, IL4 va IL-13 [116];(6) Inson BM-MSC-EV'lari post-ishemik immunosupressiyani susaytirish orqali sichqonlarda nevrologik buzilish va uzoq muddatli neyroproteksiyani yaxshiladi. va limfopeniya, shuningdek, neyrogenez va angiogenezni rag'batlantirish [117]; va (7) Sichqoncha BM-MSC-ekzosomalari sichqonchaning diabetik periferik neyropatiya modelida makrofag polarizatsiyasida ishtirok etadigan ko'plab omillarni tartibga solish orqali termal va mexanik stimullar uchun chegarani pasaytirdi. TLR4/NF-kB signalizatsiya yo'liga qaratilgan miRNKlarni etkazib berish [118].Flavonoid olish usuli pdfMSC-ekzosomalari yoki MSC-EVs tomonidan modulyatsiya qilinishi mumkin bo'lgan boshqa yallig'lanish kasalliklariga OA [119,120], intervertebral disk degeneratsiyasi (IVDD)[123], orqa miya shikastlanishi [124-126], miyokard infarkti [127,128], o'tkir o'pka shikastlanishi (ALI)[129-131], idiopatik o'pka fibrozi (IPF)[132], jigar IR shikastlanishi [133], jigar fibrozi [134], o'tkir jigar etishmovchiligi [135], IBD [92,136], nekrotizan enterokolit [137], qorin aortasi anevrizmasi [1391.miya jarohatlari [139-143l, uretraning strikturasi [144l, epileptik holat (SE)[145,146], retinal shikastlanishlar [147,148], sepsis va greftlar [150-] -xost kasalligi (GvHD)[150]. MSC-ekzosomalarining immunomodulyatsiyasi steroidga chidamli GvHD [151] bilan og'rigan bemorga allogenik sharoitda birinchi klinik qo'llanilishida ta'kidlangan. Ushbu tadqiqotda MSC-ekzosomalar bemorning immun hujayralari holatini modulyatsiya qildi. Treglarning MSC-ekzosoma vositachiligida APC faollashuvi bilan farqlanishi GvHD [99] ni bostirishga yordam berishi mumkin.

Cistanche qarishga qarshi bo'lishi mumkin

Xulosa qilib aytganda, MSC-ekzosomalar yoki MSC-EV'lar M2 makrofaglari va Treglarning qutblanishi va differentsiatsiyasini keltirib chiqarish orqali turli kasalliklarda yallig'lanish reaktsiyalarini bostiradi. Ekzosomalarning aniq yuk tarkibi va MoA qo'shimcha o'rganilishi kerak bo'lsa-da, ko'plab dalillar MSC-ekzosomalar yallig'lanish va otoimmün kasalliklarni davolashda, shuningdek teri uchun foydali bo'lishi mumkin bo'lgan MSC-larga o'xshash yallig'lanishga qarshi va immunomodulyator xususiyatlarga ega ekanligini ko'rsatadi. regeneratsiya. Shu bilan birga, MSC-ekzosomalar MSClarnikidan farqli immunomodulyatsion mexanizmlarga ega bo'lishi mumkin, ularni klinik sharoitlarda qo'llashni osonlashtirish uchun qo'shimcha tushuntirish kerak.

5. MSC-Exosomalarning qarishga qarshi ta'siri

Vaqt o'tishi bilan organizmlarning fiziologik jarayonlarining qaytarib bo'lmaydigan darajada yomonlashishi sifatida aniqlangan qarish to'qqizta belgi bilan tavsiflanadi: hujayraning qarishi, mitoxondrial disfunktsiya, tartibga solinmagan oziq moddalarni sezish, epigenetik o'zgarishlar, telomerlarning yo'qolishi, genomik beqarorlik, hujayralararo aloqaning o'zgarishi, hujayralararo aloqaning o'zgarishi [16, 16]. ]. Ular orasida yaqinda hujayra qarishi murakkab qarish jarayonining asosiy omillaridan biri sifatida e'tiborga olingan, chunki u boshqa belgilar bilan o'zaro bog'liqdir [163]. Qarigan hujayralar umurtqali hayvonlarning to'qimalarida yoshi bilan to'planadi.flavonoidlarQizig'i shundaki, hayvonlarda qarigan hujayralarni olib tashlash yoshga bog'liq kasalliklarning kechikishiga olib keladi [164-168]. Qarish Gl fazasida hujayra siklining barqaror to‘xtab qolishi va qarigan hujayralar atrofidagi mikro muhitni o‘zgartiruvchi qarish bilan bog‘liq sekretor fenotip (SASP) deb ataladigan yallig‘lanish reaktsiyasi bilan tavsiflanadi [161]. Qarish hujayra ichidagi va hujayradan tashqari stresslar, jumladan replikativ stress, DNKning shikastlanishi, onkogen faollashuvi, telomerning shikastlanishi yoki qisqarishi, yallig'lanish, mitoxondriyal disfunktsiya, oksidlovchi stress va dori insultlari tufayli shikastlangan hujayralarni yo'q qilish va potentsial malign hujayra transformatsiyasini oldini olish uchun qo'zg'atiladi [161,16]. . SASP tarkibiy qismlariga o'sish omillari, yallig'lanishga qarshi sitokinlar, kimokinlar va hujayradan tashqari matritsani qayta tashkil etuvchi fermentlar kiradi [170-172]. SASP yallig'lanishga hissa qo'shadi, bu atama Franceschi va boshqalar tomonidan ishlab chiqilgan. 2000 yilda qarish jarayonlari bilan bog'liq past darajadagi, nazorat qilinadigan, asemptomatik, surunkali va tizimli yallig'lanishni tavsiflaydi [173]. Darhaqiqat, ko'plab dalillar yallig'lanish oxir-oqibat yoshga bog'liq kasalliklarga olib kelishi mumkinligini ko'rsatadi [174-176]. Shunday qilib, SASP va yallig'lanish jarayonlarini bostiradigan aralashuvlar turli surunkali kasalliklarni engillashtirish potentsialiga ega bo'lishi mumkin [177]. Bundan tashqari, qarigan hujayralarda qarish bilan bog'liq -galaktosidaza (SA{17}}gal) ifodasi, p53, p21, p16 va -H2AX kabi mRNK/oqsillarning ko'payishi va hujayra proliferatsiyasining pasayishi 【161】 namoyon bo'ladi.

5.1. Senescence davridagi EV

EV yoki ekzosomalar qarilik fenotipini o'tkazishda va ularning kelib chiqqan hujayralariga qarab qarish hujayralarini yumshatishda yoki hatto yoshartirishda ham rol o'ynaydi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, EV yoki ekzosomalar SASP ning yangi komponentlari va yoshga bog'liq kasallik belgilari [169-171] sifatida ishlaydi. EV yoki ekzosomalardagi yoshga bog'liq o'zgarishlar quyidagilarga olib kelishi haqida xabar berilgan: (1) fibroblast, epiteliya hujayralari va saraton hujayralarining qarishi paytida chiqarilgan EV yoki ekzosomalar sonining ko'payishi [178,179]; (2) kamayishi. odamlarda, shuningdek, sichqon va kalamushlarda kamida 30 yoshdan 60 yoshgacha bo'lgan yoshga qarab aylanib yuruvchi EV darajasida [180-182]; va (3) qarish yoki qarish bilan bog'liq bo'lgan EV yoki ekzozoma tarkibidagi o'zgarishlar (miRNKlar, oqsillar yoki lipidlar) [171,183-189]. Darhaqiqat, EV yoki ekzosomalar parakrin qarish jarayoniga vositachilik qiladi, qarilikni qarigan yoki kasal hujayralardan normal hujayralarga ham normal, ham kasallik sharoitida uzatadi [169,190-195]. Ushbu parakrin qarilik maqsadli hujayralar tomonidan ekzosomalarning o'zlashtirilishi bilan ijobiy bog'liq bo'lib, ekzosomalar hosil bo'lishini inhibe qilish orqali oldini oladi [169].

Shuningdek, turli xil uzoq kodlanmagan RNKlar (ncRNK) qarigan hujayralardagi ekzosomalar bilan boyitilganligi va to'plangan dalillar shuni ko'rsatadiki, bu RNKlar ateroskleroz, 2-toifa diabet, osteoporoz, OA, revmatoid kabi yoshga bog'liq kasalliklarning rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin. artrit, Parkinson kasalligi va ko'p skleroz [196]. Shuningdek, turli xil uzoq kodlanmagan RNKlar (ncRNK) qarigan hujayralardagi ekzosomalar bilan boyitilganligi va to'plangan dalillar shuni ko'rsatadiki, bu RNKlar ateroskleroz, 2-toifa diabet, osteoporoz, OA kabi yoshga bog'liq kasalliklarning rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin. revmatoid artrit, Parkinson kasalligi va ko'p skleroz. Masalan, aterosklerozda oksidlangan past zichlikdagi lipoprotein (oxLDL) ta'siriga uchragan monotsitlar kasallikning rivojlanishiga sabab bo'ladi. Chen va boshqalar tomonidan o'tkazilgan tadqiqot. oxLDL bilan davolash qilingan THP{6}} monotsit hujayra chizig'i ekzosomal lncRNA GAS5 ning sezilarli darajada ko'tarilishini ko'rsatdi va bu ekzosomalar endotelial hujayralar apoptoziga sabab bo'ladi [197]. Ekzosomal lncRNKning roli Ruan va boshqalar tomonidan ham ta'kidlangan. Ushbu tadqiqotda diabet bilan og'rigan bemorlarda ekzosomal lncRNA-p3134 tarkibi diabet bo'lmaganlarga qaraganda yuqori ekanligi aniqlandi [198]. Qarigan hujayralar oqsil yukini o'tkazish orqali ham ta'sir ko'rsatadi. Misol uchun, giyohvand moddalar bilan qo'zg'atilgan qarigan ko'p miyelom hujayralaridan ekzosomalar IL-15RA va IL-15 [199] ni o'tkazish orqali NK hujayralarining faollashishi va ko'payishiga yordam beradi. Birgalikda qarigan hujayralardagi EVlar kasallik belgilari bo'lib xizmat qilishi mumkin.

5.2. Qarishga qarshi ta'sirlar

Aylanma vositachilar eski organizmlarning ko'plab to'qimalarini yosh organizmlarning parabiozi bilan yoshartirish uchun mas'ul ekanligi tushunarsiz edi[200]. Yaqinda yosh sichqonlarning plazmasidan olingan EV'lar ekzosomal nikotinamid fosforibosiltransferaza (en amp) orqali qarishni kechiktirish orqali eski sichqonlarning umrini uzaytirishi ko'rsatildi [201]. Yana bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, yosh sichqonlardan olingan ekzosomalar miR-126b-5p ni eski sichqonlarning to'qimalariga o'tkazishi va p16, mTOR, IGF{{6 kabi qarish bilan bog'liq molekulalar ifodasini o'zgartirishi mumkin. }} R va telomeraza bilan bog'liq genlar, shu jumladan Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert va Tnks, keksa sichqonlarda [202]. Boshqa bir hisobot yosh sichqonlar zardobidan olingan EV'lar keksa T-hujayralarining immunotoleransini qisman yoshartirish orqali eski sichqonlarda yallig'lanishni susaytirganligini ko'rsatdi [203]. Qarish bilan bog'liq gipotalamus yallig'lanishidan omon qolish uchun genetik jihatdan ishlab chiqilgan gipotalamus ildiz / progenitor hujayralarining implantatsiyasi o'rta yoshli sichqonlarda qarishni kechiktirishga va umrini uzaytirishga olib kelishi haqida xabar berilgan [204].

Eng muhimi, ortib borayotgan dalillar hujayra qarishini ildiz hujayralaridan olingan EVs yoki ekzosomalar tomonidan engillashtirishi yoki qaytarishi mumkinligini ko'rsatmoqda (4-jadval) [205-214]. Inson ASC-ekzosomalari diabetik kalamushlarda endotelial progenitor hujayralarning (EPC) yuqori glyukoza sabab bo'lgan erta qarishini kamaytirdi va yaralarni davolashni kuchaytirdi [205]. Xuddi shu tadqiqotda, inson ASC-ekzosomalarida eritroid yadro omili 2-bog'liq bo'lgan 2 (NRF2) omilining haddan tashqari ifodalanishi EPClarning erta qarishini yanada kamaytirdi va turli xil oqsillarning ekspressiyasini modulyatsiya qilish orqali diabetik kalamushlarda yaralarni davolashni kuchaytirdi [205]. Qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda yuqori glyukoza reaktiv kislorod turlarini (ROS) va yallig'lanishni keltirib chiqaradi, bu esa qarishni rag'batlantiradi va EPC funktsiyasini buzadi, ASC-eksozomalari tomonidan EPClarning kamayishi diabetik oyoq yaralarini davolash uchun foydali bo'lishi mumkin [205]. Shuningdek, inson ASC-ekzosomalarida lncRNA MALAT1 ni o'z ichiga oladi va kalamush travmatik miya shikastlanishi modelida kortikal miya shikastlanishini kamaytirish bilan motor harakati funktsiyasini tiklaydi [142]. Shu munosabat bilan, tadqiqot shuni ko'rsatdiki, keksa sichqonlarda MALATl ifodasi kamayadi va MALAT1 ni o'z ichiga olgan inson UC-MSC-eksozomalarini davolash D-galaktoza (gal) bilan ishlov berilgan sichqonlarda qarishni va H, O bilan davolash qilingan H9C2 kardiomiotsitlarida qarishni oldini oladi. 206]. MALATl ildiz hujayradan olingan ekzosomalarda qarishga qarshi taʼsirga nomzodlardan biri hisoblanadi, chunki MALAT1-UC-MSC-lardagi nokdaun UM-MSC-ekzosomalarining bu taʼsirini bekor qilgan. Xuddi shunday, ekzosomal miR-146a NF-B signalini nishonga olgan holda MSClarning qarishini salbiy tartibga solishi ma'lum edi [191]. Yaqinda AF-MSC-ekozomalaridagi miR{33}}a inson trofoblast hujayralarida LPS keltirib chiqaradigan yallig'lanishni kamaytirishi haqida xabar berilgan [215]. MiR-146a inson UC-MSC-ekzosomalarida TNF- -oldindan shartlash orqali boyitilgani va kalamush uretrasi strikturasi modelida yallig'lanishga qarshi ta'sirga vositachilik qilishi ham ma'lum [145]. Antioksidant fermentlar peroksiredoksinlar (PRDXs) iPSC-EVs va BM-MSC-EVs [208] da yuqori darajada boyitilganligi xabar qilingan. PRDXlarning ushbu EV-lar tomonidan o'tkazilishi hujayra qarishi fenotiplarini yumshatishga olib keldi, masalan, replikativ va replikativda SA{48}}gal, p21, p53, IL-1, IL-6 va -H2AX ko'payishi. genetik jihatdan qo'zg'atilgan qarigan MSC'lar 【209】.hesperidin ishlatiladiQizig'i shundaki, proteomik tahlil shuni ko'rsatdiki, ASC-ekzosomalar PRDX1, PRDX4 va PRDX6 [109] kabi PRDXlarni ham o'z ichiga oladi. Inson ASC-ekzosomalari OA bilan kasallangan 【209】 osteoblastlarda IL{6}}induktsiyalangan qarishni kamaytirishi haqida xabar berilgan. Ushbu tadqiqotda ASC-ekzosomalar nafaqat SA- -gal, -H2AX, va IL{12}} oqsili, balki prostaglandin E2 darajalari, oksidlovchi stress va mitoxondriyal membrana salohiyati. Xabar qilinishicha, ekzosomalardagi miR-214 mRNKning 3'-tarjima qilinmagan hududini (UTR) maqsad qilib, ataksiya telangiektaziya mutatsiyaga uchragan (ATM) oqsili ifodasini bostirish orqali endotelial hujayralarning qarishini oldini oladi [216]. Qizig'i shundaki, keyingi avlod sekvensiyasi (NGS) tahlili ASC-eksozomalarida miR-214 ham borligini aniqladi (Ha va boshqalar nashr etilmagan kuzatish).

Sichqoncha miR-29la-3p TGF- 2 retseptorini nishonga olishi va sichqonchaning ESC-ekozomalarining yuki sifatida aniqlandi [211]. Sichqoncha ESC-ekzosomalarini davolash SA{6}}gal ifodasini pasaytirdi va hujayra proliferatsiyasini va replikativ yoki adriamitsin bilan qo'zg'atilgan qarigan HDFlarning migratsiyasini rag'batlantirdi [211]. Ma'lum qilinishicha, inson ESC-ekzosomalari inson qon tomir endotelial hujayralarining (HUVECs) D-gal tomonidan qo'zg'atilgan qarishini inhibe qilgan [212]. ESC-ekzosomalarni davolash HUVEClarda SA{14}}gal faolligi, p16 va p21 oqsillari darajasi va ROSning pasayishiga hamda HUVEClarning hujayra proliferatsiyasi, migratsiyasi va naycha shakllanishining oshishiga olib keldi. ESC-ekzosomalaridagi miR{17}}a KEAP1 mRNKning 3'-UTRsiga yo'naltirish orqali Kelchga o'xshash ECH bilan bog'langan oqsil 1 (KEAP1) darajasini pasaytirdi. Natijada, asosiy regulyator bo'lgan NRF2 darajasi. antioksidlovchi reaktsiyalar [217], gem oksigenaza 1 (HO1), superoksid dismutaza (SOD) va katalaza (CAT) [213] kabi quyi oqim maqsadlarini ifodalash uchun oshirildi. ESC-ekzosomalar endotelial qarishni kamaytirish va angiogenezni oshirish orqali D-gal tomonidan qo'zg'atilgan keksa sichqonlarda bosim yarasini davolashga yordam berdi [212]. Inson iPSC-ekzosomalari HDFlarni UVB shikastlanishidan himoya qilishi, qarish bilan bog'liq MMP-1/3 ifodasini kamaytirishi va UVB shikastlangan va qarigan HDFlarda I turdagi kollagen sintezini qo'zg'atishi haqida xabar berilgan [214]. Shuningdek, inson iPSC-ekozomalari SA- -galni kamaytiradi va noma'lum mexanizmlarga ega bo'lgan yuqori glyukoza shikastlangan HUVEClarning hujayra hayotiyligini va naycha shakllanishini oshiradi [214]. Turli hujayralardagi ekzosomalar qarishni bostirish uchun biomolekulalarni etkazib berish vositasi sifatida ham foydalidir. miR-675 qarish uchun nomzod belgisi sifatida topilgan [207]. UC-MSC-eksozomalari orqali miR-675 yetkazilishi SA{51}}gal ifodasini pasaytirdi, H2O2-proteinlaridagi p21 va TGF- 1 oqsillari darajasi qarigan H9C2 hujayralarini TGF ni maqsadli ravishda pasaytirish- 1. Bundan tashqari, miR-675-UC-MCS-ekzosomalar mRNK va p21 va TGF oqsillarining ifodalanishini inhibe qilish orqali ishemik orqa oyoqlarda perfuziyani kuchaytirdi{63}}[207]. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Wnt{65}}ortiqcha ifodalangan sichqoncha timus epitelial hujayralaridan (TEC) olingan ekzosomalar TEClarda deksametazon qo'zg'atadigan qarish fenotiplarini inhibe qilgan [218].

Birgalikda MSC-ekzosomalar o'zlarining noyob miRNK, lncRNK va ferment tarkibi orqali qarishga qarshi ta'sir ko'rsatadi. Ko'payishni qo'zg'atish va qarigan hujayralardagi SASP ni kamaytirish orqali ular to'qimalarda qarigan hujayralarni kamaytirish uchun katta imkoniyatlarga ega. To'qimalardan qarigan hujayralarni olib tashlash pro-regenerativ muhitni [168] va to'qimalar gomeostazini [166] yaratishi haqida xabar berilganligi sababli, qarigan hujayralarni olib tashlash uchun MSC-ekzosomalarni qo'llash to'qimalarning yangilanishi yoki yoshartirilishini rag'batlantirish uchun maqbul yondashuv bo'lishi mumkin. .

6. MSC-Exosomes tomonidan terining yarasini davolash

Yara - terining shikastlanishining bir turi. Ochiq yara yirtilgan, kesilgan yoki teshilganda, yopiq yara esa to‘mtoq travmadan kelib chiqadi [219]. Teri yaralarini o'tkir va surunkali jarohatlarga bo'lish mumkin [220]. O'tkir jarohatlar mexanik, kimyoviy, biologik yoki termal shikastlanishlar natijasida yuzaga kelgan dermis va epidermisning yo'qolishi natijasida juda keng tarqalgan. Surunkali yaralar esa semizlik, qandli diabet va qon tomir kasalliklari kabi murakkab kasalliklarning tez-tez uchraydigan qo'shma kasalliklaridir. Yarani davolash jamiyati [221] ma'lumotlariga ko'ra surunkali yaralarning to'rtta toifasiga bosim yaralari, diabetik yaralar, venoz yaralar va arterial etishmovchilik yaralari kiradi. Surunkali yaralar uch oy ichida tuzalmagani uchun ular bitmaydigan yaralar deb hisoblanadi [222,223]. Yana bir muhim tibbiy muammo - bu ham fiziologik, ham psixologik qiyinchiliklarni keltirib chiqaradigan patologik yara bitishi va chandiq hosil bo'lishidir [224]. O'tkir va surunkali yaralarni davolash uchun yillik Medicare narxi 28,1 dan 96,8 milliard dollargacha baholandi [225]. Bundan tashqari, yaralarni parvarish qilish uchun yillik mahsulot bozori 2024 yilga kelib 15-22 milliard dollarga yetishi taxmin qilinmoqda[225].

Teri yarasini davolash shikastlangan terini tiklashning murakkab jarayonidir. U to'rt bosqichdan iborat: gomeostaz, yallig'lanish, proliferativ va qayta qurish fazalari [226-228]. Ushbu fazalardagi javoblar terining hayotiy to'sig'i funktsiyalarini ta'minlash uchun qattiq muvofiqlashtiriladi [224]. Biroq, terining yarasini davolash mexanizmi va jarohatni davolash jarayonida turli xil hujayralar o'rtasidagi o'zaro ta'sir faqat qisman aniqlangan [229]. Ko'pgina hujayra turlari terining yarasini davolash jarayonida bir-biri bilan juda murakkab ketma-ketlikda o'zaro ta'sir qiladi [230]: (1) trombotsitlar trombotsitlar, qizil qon tanachalari va hujayradan tashqari matritsa molekulalaridan iborat qon pıhtılarının shakllanishini boshlaydi. birinchi gomeostaz bosqichida;(2) neytrofillar, monositlar, shuningdek, makrofaglar yallig'lanish bosqichida asosiy o'yinchilar hisoblanadi. Neytrofillar tomonidan chiqarilgan kemotaktik omillar makrofaglardan monositlar va sitokinlarni jalb qiladi va atrofdagi normal to'qimalardan shikastlangan joyga kirish uchun fibroblastlarning migratsiyasini rag'batlantiradi; (3) endotelial hujayralarning angiogenezi va vaskulyarizatsiyasi yarada ko'chib o'tgan hujayralarning ko'payishini qo'llab-quvvatlash uchun kislorod bilan ta'minlaydi. proliferatsiya bosqichida sayt. Fibroblastlar yarada kuchlanish kuchini yaratish uchun miofibroblastlarga ham ajralib turadi. Bundan tashqari, fibroblastlar keratinotsitlarning migratsiyasini va proliferatsiyasini faollashtiradigan o'sish omillarini ajratib turadi. Reepitelializatsiya kontaktni inhibe qilish orqali hujayralar migratsiyasini to'xtatish bilan yakunlanadi [230]; va (4) fibroblastlar, miofibroblastlar va boshqa hujayralarning apoptozi orqali qayta qurish va hujayradan tashqari matritsaning degradatsiyasi yara chandig'ini qayta qurish bosqichida sodir bo'ladi, bu oylar va yillar davom etadi. Aberrant yara bitishidan kelib chiqadigan salbiy chandiqlar surunkali tuzalmaydigan yaralar va gipertrofik chandiqlar va keloidlar kabi patologik chandiqlarni o'z ichiga oladi va u butun dunyo bo'ylab millionlab odamlarga ta'sir qiladi, chunki hozirda samarali davolash usuli mavjud emas [224]. Skarlarning oldini olish yoki kamaytirish ham regenerativ estetikada hal qilinishi kerak bo'lgan muhim masaladir [231].

MSC-EVs yoki MSC-ekzosomalar yallig'lanishni modulyatsiya qilish, turli hujayralar, shu jumladan immun hujayralar, fibroblastlar va keratinotsitlar migratsiyasi va proliferatsiyasini faollashtirish va hatto chandiqlarni yaxshilash qobiliyati tufayli teri yaralarini davolashning barcha bosqichlarini tartibga soladi (5-jadval) [85,87] ,88,205,226,231-245]. Misol tariqasida, noma'lum mexanizmga ega bo'lgan quyon ASC va BM-MSC lardan olingan EVs tomonidan quyon terisi yarasini davolash modelida to'liq reepitelializatsiya haqida xabar berilgan [232]. Shuningdek, inson ASC-EV'lari kalamushlarda terining yarasini davolashni kuchaytirishi haqida xabar berilgan [233].

6.1. Hom1eostaz bosqichi

Gomeostaz bosqichida trombotsitlar tomonidan qon pıhtılarının shakllanishi shikastlangan joyni himoya qiladi. Hozirgacha yarani davolashda MSC-ekzosomalarining qon ivishida ishtirok etishini ko'rsatadigan to'g'ridan-to'g'ri dalillar mavjud emas. Yaqinda olingan natija MSC-ekzosomalarining yarani davolash jarayonida qon ivishiga potentsial foyda keltirishi mumkin; inson UC-MSC-EVs in vitroda qon ivishini keltirib chiqarishi haqida xabar berilgan [244]. Shu bilan birga, sog'lom va kasallik sharoitida MSC-EVs yoki MSC-ekzosomalarining qon ivishiga ta'sirini tahlil qilish uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

6.2.Yallig'lanish fazasi

Yallig'lanishni tartibga solish jarohatni davolash jarayonida terining yangilanishida ham muhimdir. Yallig'lanish terini normal tiklash kaskadining bir bosqichi bo'lsa-da, uzoq davom etadigan yallig'lanish zararli va ortiqcha chandiqlarga olib kelishi mumkin [245]. Uzoq muddatli yallig'lanish asosan surunkali yoki kuygan yaralarda sodir bo'ladi [226,246] va normal yara bitishida yallig'lanishdan proliferativ fazaga to'g'ri o'tish muhimdir [247]. Makrofaglar yarani davolash jarayonida hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'lib, ular M1 dan M2 makrofaglariga mos ravishda o'tishi kerak [248,249]. M2 makrofaglari yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega bo'lib, ular teri yaralarini davolashning so'nggi bosqichlarida yaralarni tiklash uchun yordam beradi [248,249]. Yuqorida aytib o'tilganidek, MSC-ekzosomalar teri yaralarini davolash modellarida M1 dan M2 gacha bo'lgan makrofaglarning qutblanishini rag'batlantiradi (qarang: 4. Yallig'lanishga qarshi va MSC-ekzosomalari bilan immunomodulyatsiya):(1)inson BM-MSC-ekzosomalari va IM-MSC- ekzosomalar miR ni o'tkazish orqali sichqonlarda teri yaralarini davolashga yordam beradi-223[85]; (2) inson UC-MSC-ekzosomalari let-7b [88] ni yetkazib berish orqali kalamushlarda diabetik teri yaralarini davolashga yordam berdi; va (3) odamning UC-MSC-ekzosomalari miR-181c transferi [88] orqali qattiq kuyish jarohati bo'lgan kalamushlarda jarohatni davolashni kuchaytirdi.

Ushbu maqola Cells 2020, 9, 1157 dan olingan; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells