Buyrak rivojlanishi va kasalliklarida mikroRNKlar Ⅰ

Kirish

MikroRNKlar (miRNKlar) endogen kichik kodlanmagan RNKlar bo'lib, ularning uzunligi odatda 19-22 nukleotiddir. Inson genomida 1917 ta izohli soch turmagi prekursorlari va 2654 ta etuk miRNK (1) mavjud bo'lib, ular inson oqsilini kodlovchi genlarning 60% dan ortig'ini tartibga soladi (2). MiRNKlar transkripsiyadan keyingi darajada gen ekspressiyasini ham translyatsion repressiya, ham mRNKni beqarorlashtirish orqali tartibga soladi (3-5). 1993 yilda Caenorhabditis elegans nematodasida hujayra avlodi qarorlarini tartibga solish uchun ko'rsatilgan birinchi aniqlangan miRNK funktsiyasi kashf etilgandan beri (6, 7), miRNKlar turli xil biologik jarayonlarni, shu jumladan, modulyatsiya qilish uchun ko'rsatildi.buyrak morfogenezi. miRNK ifodasining buzilishierta buyrak rivojlanishini buzadiva rivojlanish patogenezida ishtirok etganbuyrak kasalliklari. Ushbu sharhda biz miRNK biogenezi, funktsiyasi va maqsadliligi bo'yicha mavjud bilimlarni umumlashtiramiz. Keyinchalik, miRNKlarning buyrak morfogenezidagi roliga e'tibor qaratamiz varivojlanish buyrak kasalliklari, shu jumladankonjenital anomaliyalarningbuyrak va siydik yo'llari(CAKUT) vaWilms shishi. Tadqiqotning qo'shimcha qiziqarli yo'nalishlari, shu jumladan o'tkir buyrak shikastlanishi (8-10), polikistik buyrak kasalligi (11) va buyrak transplantatsiyasi (10) kabi boshqa buyrak kasalliklarida miR NAlarning roli keng ko'lamda ko'rib chiqildi. boshqa so'nggi sharhlar. Va nihoyat, biz miRNKlarning potentsial yangi biomarkerlar va terapevtik agentlar sifatida foydaliligini muhokama qilish bilan yakunlaymiz.

BUYRAK KASALIGI BORLARGA CISTANCHI QANCHA QANCHA ISHLATILADI?

miRNK biogenezi va funktsiyasi

MiRNKlarning biogenezi yadroda boshlanadi, bu erda RNK polimeraza II miRNK-kodlovchi genlarni qopqoqli va poliadenillangan soch turmagi transkriptlariga, birlamchi miRNKlar yoki pri-miRNKlarga transkripsiya qiladi (1-rasm) (12, 13). Genomik joylashuviga qarab, miRNK-kodlovchi genlar intragenik (xost genlari intronlari ichida joylashgan; ref. 14) yoki intergenik (xost genidan mustaqil ravishda transkripsiyalangan va ularning transkripsiyani tartibga soluvchi elementlariga ega; ref. 15) deb tasniflanishi mumkin. Bundan tashqari, ba'zi miRNKlar klasterlarda mavjud bo'lib, polikistronik transkriptlar sifatida transkripsiyalanadi (16).

Transkripsiyadan so'ng, pri-miRNK ribonukleaza III-ga o'xshash DROSHA fermenti va DGRC8 mikroprotsessor kompleksi bo'linmasi bilan 70- nukleotid soch tolasi tuzilishiga bo'linadi, bu pre-miRNK (17-20). Eksportning 5/GTP bilan bog'lovchi yadro oqsili RAN premiRNKlarni sitoplazmaga eksport qiladi (21, 22), bu erda pre-miRNK o'zining terminal halqasini RNase III DICER va TRBP (yoki TARBP2) hosil qilish uchun parchalanadi. {14}}yo‘naltiruvchi va yo‘lovchi iplardan tashkil topgan nukleotid miRNK dupleksi (mos ravishda miRNK:miRNK*). Keyingi bosqichda miRNK dupleksi RISC (23) hosil qilish uchun argonaut (AGO) oqsiliga yuklanadi. Tarmoqlarni tanlash va ochishdan so'ng, yo'lovchi ipi chiqariladi va degradatsiyaga uchraydi (24), yo'naltiruvchi ip esa RISCda qoladi va Uotson-Krik asoslari juftligi orqali maqsadli mRNKni tanib olishni boshqaradi.

1-rasm. miRNKlarning biogenezi. MiRNKni kodlovchi genlar RNK polimeraza II tomonidan asosiy miRNKga (pri-miRNK) transkripsiya qilinadi. Keyinchalik, RNKni bog'lovchi DGRC8 oqsili va RNase III fermenti Drosha tomonidan hosil bo'lgan kompleks pri-miRNKni parchalab, prekursor miRNKni (pre-miRNK) hosil qiladi, bu esa eksportin 5 orqali sitoplazmaga eksport qilinadi. Sitoplazmada bir marta Dicer. /TRBP kompleksi premiRNKni parchalab, etuk miRNKni chiqaradi. Nihoyat, etuk miRNK RISC ga yuklanadi va maqsadli mRNKni tanib olishni Uotson-Krik asosidagi juftlashtirish orqali amalga oshiradi, translatsiya repressiyasi yoki mRNK degradatsiyasi orqali genlarning sustlashishi bilan yakunlanadi. DGRC8, DiGeorge sindromi kritik mintaqa 8; RISC, RNK-induktsiyali susturucu kompleksi; TRBP, TAR RNK-bog'lovchi oqsil. BioRender.com bilan yaratilgan.

Ko'pgina tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, miRNKlarning 5' uchidagi domen (nukleotidlarning 2 dan 7 gacha bo'lgan pozitsiyalarigacha cho'zilgan urug'lar ketma-ketligi deb ataladi) maqsadli mRNKlarning 3' tarjima qilinmagan hududida (3'UTR) ma'lum bir hudud bilan o'zaro ta'sir qiladi. translyatsion repressiya va / yoki mRNKning o'liksizlanishi va parchalanishi (3-5). Biroq, miRNKni bog'lash joylari boshqa hududlarda, jumladan, 5'UTR (25, 26), kodlash ketma-ketligi (27) va gen promotorlarida (28-30) aniqlangan. Garchi miRNKlar asosan gen repressiyasi bilan bog'liq bo'lsa-da, miRNKlar tomonidan transkripsiyadan keyingi regulyatsiya ma'lum sharoitlarda ham sodir bo'lishi mumkin (28, 31-33).

MiRNK vositachiligida gen regulyatsiyasi bilan bog'liq bir nechta noyob xususiyatlar mavjud (34, 35). Birinchidan, bitta miRNK odatda har bir nishon uchun nisbatan yumshoq darajada bo'lsa ham, yuzlab mRNKlarni nishonga olishi va bostirishi mumkin. Shunday qilib, miRNKlar gen ifodasini nozik sozlash uchun ishlaydi deb hisoblanadi. Biroq, har bir mRNK bir xil yoki turli xil miRNKlar uchun bir nechta bog'lanish joylarini o'z ichiga olishi mumkinligi sababli, natijada qo'shma ta'sir yanada kuchliroq bo'ladi (36-38). Bundan tashqari, ma'lum bir signal yo'lidagi bir nechta komponentlar individual miRNKlar yoki miRNK klasterlari tomonidan modulyatsiya qilinishi mumkin (39, 40). Ikkinchidan, miRNK vositachiligidagi repressiya nisbatan tez sodir bo'ladi, chunki miRNKlar ribosoma darajasida oqsil sintezini bloklaydi (41). Uchinchidan, miRNKlar saytga xos protein translatsiyasini tartibga solish uchun maxsus subhujayra bo'linmalarida to'planishi mumkin (42, 43). Nihoyat, miRNKlarning kichik to'plami turli xil hujayralardagi umumiy miRNK hovuzida hukmronlik qiladi, bu esa ular asosiy miRNK sifatida ishlashi mumkinligini ko'rsatadi (44). Ushbu g'oyaga muvofiq, eng ko'p tarqalgan miRNKlarning bir nechtasi ko'plab hujayralar turlarida AGO oqsillari vositachiligida posttranskripsiyaviy tartibga solishning ko'p qismini tashkil qiladi (44, 45). Misol uchun, insonning o'lmas embrion buyrak hujayralari liniyasida (HEK293T) millionda 100-1000 o'qishdan past bo'lgan miRNKlar yuqori o'tkazuvchanlik miRNK sensori kutubxonasi yordamida bostiruvchi faollikni namoyish etmadi (45).

MiRNKlarning biogenezi turli xil uyali signallarga javoban tegishli miRNK ifodalanishini ta'minlash uchun qattiq fazoviy va vaqtinchalik nazorat ostida. MiRNK biogenezini tartibga solish ko'p darajalarda sodir bo'ladi, jumladan miRNK genlarining kuchaytirgichlari va/yoki promotorlari bilan bog'lanish transkripsiya faktorlari, pri-miRNKlarning DROSHA jarayoni, pre-miRNKlarni DICER bilan qayta ishlash, RNK metilatsiyasi, miRNK prekursorlarini tahrirlash, adenilatsiya, uridillanish, RNK parchalanishi va boshqa ko'plab mexanizmlar. Chuqur ko'rib chiqish uchun Ha va Kim (46) ga murojaat qiling. Yaqinda super-enhancerlar ham transkripsiyani, ham DROSHA/DGCR8-miRNK vositachiligida pri-miRNKni qayta ishlashni kuchaytirish orqali miRNK biogenezini nazorat qiluvchi tartibga soluvchi elementlarning yangi sinfi sifatida paydo boʻldi. Keng H3K4me3 imzosi bilan birgalikda super kuchaytiruvchi faollik to'qimalarga xos miRNK ifoda naqshlari va funktsiyalarini shakllantiradi (47).