Kushing sindromi bo'lgan bemorda mifepriston sabab bo'lgan jigar shikastlanishi: hodisa hisoboti va adabiyotlarni ko'rib chiqish

Abstrakt

FonMifepriston, shuningdek, RU-486 nomi bilan tanilgan, anabolik steroidlarga o'xshash kimyoviy tuzilishga ega bo'lgan anti-progestasyonel steroiddir. Misoprostol bilan birgalikda bir martalik dozada mifepriston tibbiy abort qilish uchun ishlatiladi. Surunkali ravishda yuqori dozada qo'llaniladigan mifepriston giperkar-titlistni davolash uchun ham tasdiqlangan. Mifepriston bilan bog'liq jigar shikastlanishining faqat 2 ta holati qayd etilgan, har ikkala holatda ham Kushing sindromi fonida. Biz mifepriston va anabolik steroidlarda jigar shikastlanishining patofiziologiyasi haqida tushuncha beradigan noyob gistologik topilmalar bilan mifepriston bilan qo'zg'atilgan jigar shikastlanishi bilan Kushing sindromi bo'lgan uchinchi bemor haqida xabar beramiz.

Cistanche charchoqqa qarshi va chidamlilikni kuchaytiruvchi vosita sifatida harakat qilishi mumkin va eksperimental tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Cistanche tubulosa qaynatmasi og'irlikdagi suzuvchi sichqonlarda shikastlangan jigar gepatotsitlari va endotelial hujayralarini samarali himoya qilishi, NOS3 ekspressiyasini oshirishi va jigar glikogenini rag'batlantirishi mumkin. sintez, shuning uchun charchoqqa qarshi ta'sir ko'rsatadi. Feniletanoid glikozidga boy Cistanche tubulosa ekstrakti zardobdagi kreatin kinaz, laktat dehidrogenaza va laktat darajasini sezilarli darajada kamaytirishi va ICR sichqonlarida gemoglobin (HB) va glyukoza darajasini oshirishi mumkin va bu mushaklarning shikastlanishini kamaytirish orqali charchoqqa qarshi rol o'ynashi mumkin. va sichqonlarda energiyani saqlash uchun sut kislotasini boyitishni kechiktirish. Murakkab Cistanche Tubulosa tabletkalari og'irlikni ko'taruvchi suzish vaqtini sezilarli darajada uzaytirdi, jigar glikogen zaxirasini oshirdi va sichqonlarda mashqdan keyin qon zardobidagi karbamid darajasini pasaytirdi, bu uning charchoqqa qarshi ta'sirini ko'rsatdi. Cistanchis qaynatmasi sichqonlarning chidamliligini oshirishi va mashq qilishda charchoqni yo'q qilishni tezlashtirishi mumkin, shuningdek, yuk mashqlaridan keyin qon zardobida kreatin kinazning ko'payishini kamaytirishi va mashqdan keyin sichqonlarning skelet mushaklarining ultrastrukturasini normal holatda saqlashi mumkin, bu uning ta'siri borligini ko'rsatadi. jismoniy kuch va charchoqqa qarshi kurash. Cistanchis, shuningdek, nitrit bilan zaharlangan sichqonlarning yashash vaqtini sezilarli darajada uzaytirdi va gipoksiya va charchoqqa chidamliligini oshirdi.

Haddan tashqari charchoqni bosing

【Batafsil ma'lumot uchun:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Vaziyat taqdimotiBemor 63- yoshli kavkazlik ayol, Kushing kasalligi bilan og‘rigan, ilgari jigar kasalligi bilan og‘rimagan. U mifepriston va semaglutidni qabul qilishni boshladi. Mifepristonni boshlaganidan 90 kun o'tgach, u chuqur sariqlik, qattiq qichishish, charchoq va ko'ngil aynishini rivojlantirdi. Jigar testlari aralash gepatotsellyulyar/xolestatik naqshni aniqladi. Virusli va otoimmün serologiyalar salbiy bo'lib, ko'rishda safro kengayishi yo'q edi. Jigar biopsiyasi og'ir xolestazni ko'rsatdi, ammo o't yo'llari shikastlanmagan. Markaziy venulada fokal endotelialit mavjud edi. Xolestatik alomatlar paydo bo'lganidan keyin asta-sekin pasaygunga qadar bir oy davom etdi. Mifepristonni to'xtatgandan keyin to'rt oy o'tgach, bemorning alomatlari butunlay yo'qoldi va jigar testlari normal holatga keldi. Roussell Uclaf sababiy bog'liqlikni baholash usuli balining kompilyatsiyasi ehtimoliy sabab munosabatlarini ko'rsatdi.

XulosaMifepriston sintetik anabolik/androgenik steroidlar kabi kimyoviy tuzilishga ega va jigar shikastlanishining klinik ko'rinishida juda ko'p o'xshashliklar mavjud. Ushbu va boshqa xabar qilingan 2 ta holat o'xshash klinik xususiyatlarga ega. Bemorimizda endotelialitning kuzatilishi mifepriston yoki umuman anabolik steroidlar va pelioz kabi qon tomir asoratlarni rivojlanishi o'rtasidagi mexanik bog'lanishni ta'minlashi mumkin.

Kalit so'zlarGiyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi, xolestaz, endotelialit, anabolik steroidlar, Russell Uclaf sababini baholash usuli

Fon

Mifepriston, shuningdek, RU-486 nomi bilan ham tanilgan, homiladorlikning 10 haftasigacha bo'lgan davrda abort qilish uchun ishlatiladigan misoprostol bilan birgalikda 600 mg bitta dozada qo'llaniladigan anti-progestasyonel steroiddir [1]. Mifepriston, shuningdek, Korlim sifatida tasdiqlangan va kuniga 300 mg dan 1200 mg gacha bo'lgan dozada buyurilgan, jarrohlik usuli bo'lmagan bemorlarda glisemik anormallik bilan bog'liq giperkortizolizmni davolash uchun [2]. Mifepristonning eng ko'p uchraydigan yon ta'siri qorin / oshqozon og'rig'i, bachadon kramplari, bel og'rig'i, diareya, bosh aylanishi, bosh og'rig'i, ko'ngil aynishi va qayt qilishdir [3]. Mifepristonning o'rtacha yarimparchalanish davri 18 soatni tashkil qiladi. Mifepristonning metabolizmi asosan N-demetilatsiya va propinil zanjirining terminal gidroksillanishini o'z ichiga olgan P450 sitoxrom tizimi orqali amalga oshiriladi [3, 4].

Mifepriston bilan bog'liq jigar shikastlanishining faqat 2 ta holati qayd etilgan [5, 6]. Ikkala holatda ham bemorlar Kushing sindromini davolash uchun mifepriston qabul qilishgan. Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasining (FDA) salbiy hodisalar haqida hisobot berish tizimi (FAERS) ma'lumotlar bazasi bo'lib, FDAga yuborilgan jiddiy noxush hodisalar, dori xatolari hisobotlari va mahsulot sifati shikoyatlarini o'z ichiga oladi. 2022 yilning boshigacha FAERSga mifepriston (Korlym) uchun 6800 dan ortiq nojo‘ya hodisalar qayd etilgan. Tekshiruv faqat jigar bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar bilan chegaralangan bo‘lsa (sariqlik, jigar etishmovchiligi, xolestaz, jigar shikastlanishi, dori vositasidan kelib chiqqan jigar shikastlanish, jigar funktsiyasi testi kuchaygan, jigar funktsiyasi testi anormal, jigar funktsiyasi testi pasaygan, jigar funktsiyasi anormal, jigar fermenti ortishi, gepatit, gepatit o'tkir va gepatit xolestatik) ma'lumotlar bazasida jami 49 ta hujjatlashtirilgan holat aniqlangan. Ushbu 49 ta holatning daraxti (6,1%) o'lim bilan yakunlangan. Axborot erkinligi to'g'risidagi qonundan foydalanishga bir necha bor urinishlarga qaramay, biz FDA'dan bu holatlar haqida ma'lumot ololmadik.

Biz mifepriston bilan qo'zg'atilgan jigar shikastlanishi bo'lgan uchinchi bemor haqida xabar beramiz va sababiy bog'liqlikni aniqlash uchun yangilangan Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) dan foydalandik [7]. Ushbu bemorning klinik va gistologik topilmalari mifepristonli jigar shikastlanishining oldingi ikki holati bilan taqqoslandi.

Ish hisoboti

Bemor {0}} yoshli kavkazlik ayol boʻlib, anamnezida gipotireoz bilan ogʻrigan, insulinga chidamli qandli diabet bilan kasallangan, u 20- funt kilogramm ortishi va tashvish bilan namoyon boʻlgan. Unga gipofiz mikroadenomasi va Kushing kasalligi tashxisi qo'yilgan. Uning asosiy jigar testlari normal edi. Bemor gipofiz jarrohligidan bosh tortdi va unga kuniga 3{39}}0 mg mifepriston va haftasiga 0,5 mg semaglutid teri ostiga yuborish boshlandi. Etti yarim hafta o'tgach, mifepristonning dozasi kuniga ikki marta 300 mg ga oshirildi. Ishqoriy fosfataza darajasi 187 U/dL ga oshdi, ammo uning jigar testlarining qolgan qismi, shu jumladan bilirubin darajasi va aminotransferaza faolligi dastlab normal edi. Mifepriston dozasini oshirgandan besh hafta o'tgach, u sariqlik, charchoq va ko'ngil aynishini rivojlantirdi. Bemorda qorin og'rig'i, isitma va titroq bo'lmagan. Semaglutid va mifepriston to'xtatildi. Bemor o'rtacha darajada ichdi. Uning hayotiy ko'rsatkichlari normal edi va fizik tekshiruvi chuqur sariqlik uchun muhim edi va jigar qirrasi qovurg'a chetida sezildi. Laboratoriya tadqiqotlari; ishqoriy fosfataza 147 U/L, umumiy oqsil 6,3 g/dL, albumin 4,1 g/dL, umumiy bilirubin 11,3 mg/dl, aspartat aminotransferaza (AST) 68 U/L, alanin aminotransferaza (ALT) 73 U/L, laktat dehidrogenaza (LDH) ) 390 U/L, xalqaro normallashtiruvchi koeffitsient (INR) 1,1, oq qon miqdori 8600, 4% eozinofil, gemoglobin 11,8 g/dL, trombotsitlar 397,000. Virusli (anti-HAV IgM, HBsAg, anti-HBc IgM va anti-HCV) va otoimmun (yadroga qarshi antikor, silliq mushak antikori, mitoxondrial antikor) serologiyalari salbiy, IgA 86 mg/ dL, IgM 60 mg/dL, IgG 567 mg/dL, qalqonsimon bezni ogohlantiruvchi gormon 7,69 mkIU/ml, erkin T4 1,0 ng/dL. Magnit-rezonans tomografiya va xolangiografiyada jigarning o‘lchami 17,5 sm bo‘lgan, o‘t pufagining qisqarganligi, o‘t yo‘llarining intrahepatik yoki ekstrahepatik kengayishi kuzatilgan. Jigar biopsiyasida yallig'lanishli xolestaz aniqlangan, ya'ni sezilarli centrilobulyar kanalikulyar kolestaz, lobullarning engil neytrofil infiltrati va kamdan-kam uchraydigan eozinofillar va minimal apoptotik gepatotsitlar bo'lgan darvoza yo'llari (1A-rasm). Muhim limfoplazmatik infiltratlar yoki steatoz yo'q edi. Muhimi, asosiy biopsiya materialida o't yo'lining shikastlanishi aniqlanmagan. Qizig'i shundaki, markaziy venula ichida fokal endotelialit mavjud edi (1B-rasm). Sinusoidal bo'shliqda faqat minimal fibroz Trichrome dog'i bilan baholandi (1C-rasm).

U ursodeoksixol kislotasini 2 hafta davomida qabul qilganiga qaramay, qichishish kuchaygan. Uning xolestatik belgilari asta-sekin pasayguncha bir oy davom etdi. (2-rasm) Mifepristonni to'xtatgandan keyin to'rt oy o'tgach, bemorning alomatlari to'liq yo'qoldi va jigar testlari normal holatga keldi (1-jadval). Qayta chaqirish amalga oshirilmadi. Roussell Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) ballining kompilyatsiyasi ehtimoliy sabab bogʻliqligini koʻrsatdi [7] (2-jadval)

Munozara

Biz mifepriston sabab bo'lgan uchinchi jigar shikastlanishi (DILI) haqida xabar beramiz. Oldingi ikki holatda bo'lgani kabi, mifepriston Kushing kasalligini davolash uchun buyurilgan. Yangilangan RUCAM dan foydalangan holda, ball ehtimoliy sabablilikni ko'rsatdi [7] (2-jadval). Mifepristonni favqulodda kontratseptsiya sifatida qabul qilgan jigar shikastlanishi holatlari qayd etilmagan. Bizning bemorimiz glyukagonga o'xshash peptid inhibitori bo'lgan liraglutidni ham qabul qildi, bu uzoqroq muddat va vazn yo'qotish uchun ishlatilganda xolelitiyoz, xoletsistit va o't yo'llari kasalliklari xavfini oshiradi [8]. Biroq, semaglutid [4] bilan bog'liq bo'lgan birorta ham DILI holati qayd etilmagan, ammo bu holatda uning rolini butunlay inkor etib bo'lmaydi.

The clinical course and pattern of liver injury of this patient and the 2 previously reported cases are similar [5, 6] (Table 3). All 3 patients were women, and the latency period was 90  days. Our patient developed increasing alkaline phosphatase before the onset of jaundice. These patients all experienced deep jaundice (bilirubin>20 mg/dL) va qichishish. R omil past edi (aralash xolestatik gepatotsellyulyar jigar shikastlanishi), lekin shunday edi<2 in only one case  (cholestatic liver injury) [9]. Prothrombin time was intact and none of the patients had mental status changes. All patients recovered, but the time from presentation to recovery was protracted; lasting 3 months for symptoms resolution, and 40 weeks for normalization of liver tests.

Ushbu holatning gistologiyasi oldingi hisobotlardan biroz farq qiladi. Funke va boshqalarning hisobotlari. [5] va Shah va boshqalar. [6], odatda sezilarli nekro-yallig'lanish faolligi bo'lmagan xolestaz sifatida aniqlanadigan yumshoq xolestazni tavsiflaydi. Bundan farqli o'laroq, bemorimizning jigar gistologiyasi xolestatik gepatitni sezilarli darajada neytrofil va eozinofil yallig'lanish bilan namoyon qiladi, bu xolestaz bilan birga kam uchraydigan apoptotik gepatotsitlar va markaziy venular endotelial yallig'lanishga e'tibor beradi. Jigar gistologiyasi ushbu bemorning jigar shikastlanishining biokimyoviy naqshiga mos keladi. Mifepriston, shuningdek, 11 -(4-(dimetilamino)fenil)-17 -(1-propinil)estra-4,9-dien{{9} nomi bilan ham tanilgan }}ol-3-bir, sintetik begona steroiddir. 17-Uglerod halqasi tuzilishiga ega boʻlgan mifepriston sintetik anabolik-androgenik steroidlarga oʻxshash asosiy kimyoviy tuzilishga ega. Uglerod 11da fenil-aminometil guruhiga ega bo'lishdan tashqari, mifepriston uglerod 17da propinil guruhiga ega bo'lib, uni C-17 alkillangan steroidga aylantiradi [10] (2-rasm).

Oldin ta'kidlanganidek [3], mifepriston jigar shikastlanishining klinik ko'rinishi kechikish, jigar shikastlanishining biokimyoviy shakli va gistologiyasi bo'yicha anabolik/androgenik steroidlar keltirib chiqaradigan xolestaz bilan deyarli bir xil. Mifepristonli jigar shikastlanishining 3 ta holatida kuzatilgan xolestazning davomiyligi anabolik/androgenik steroidlardagi uzaygan kursga o'xshaydi [11–15] Endotelialit odatda jigar allogreftini rad etish, immun nazorat punkti ingibitori vositachiligidagi shikastlanishlar, virusli gepatit, COVID{{ 4}} infektsiyasi va radiatsion gepatit [16, 17]. Shu bilan birga, anabolik steroidlarni qo'llash an'anaviy ravishda gepatit peliozining asoratlari bilan bog'liq bo'lib, sinusoidlarning endotelial qoplamasi yo'qoladi va jigar parenximasida katta qon bilan to'ldirilgan ko'llar paydo bo'ladi [18]. Bemorimizda endotelial yallig'lanishni kuzatish mifepriston yoki umuman anabolik steroidlar va pelioz kabi qon tomir asoratlarni rivojlanishi o'rtasidagi mexanik bog'liqlikni ta'minlashi mumkin.

Xulosa

Xulosa qilib aytganda, biz Cushing sindromini davolash uchun buyurilgan mifepriston bilan bog'liq xolestatik jigar shikastlanishining uchinchi holati haqida xabar beramiz. Bu va boshqa xabar qilingan 2 ta holat oʻxshash xususiyatlarga ega; 90-kun kechikishi, chuqur sariqlik va uzoq davom etadigan tiklanish. FDA MedWatch ma'lumotlar bazasida mifepriston holatlarining qo'shimcha holatlari haqida xabar berilgan. Mifepriston sintetik anabolik/androgenik steroidlar kabi kimyoviy tuzilishga ega va jigar shikastlanishining klinik ko'rinishida juda ko'p o'xshashliklar mavjud. Bemorimizning jigar biopsiyasida endotelial yallig'lanishni kuzatish mifepriston yoki umuman anabolik steroidlar va pelioz kabi qon tomir asoratlarni rivojlanishi o'rtasidagi mexanik bog'liqlikni ta'minlashi mumkin.

Minnatdorchilik

Yo'q

Muallif hissalari

TAA ma'lumotlarni to'pladi va tahlil qildi, qo'lyozmaning yakuniy versiyasini yozdi va tasdiqladi. DRB gistologiyani sharhladi, qo'lyozmaning yakuniy versiyasini yozdi va tasdiqladi. RAW Mifepriston va anabolik steroidlarning biokimyoviy tuzilishini solishtirdi, qo'lyozmaning yakuniy versiyasini yozdi va tasdiqladi. AOM ma'lumotlarni to'pladi va tahlil qildi, qo'lyozmaning yakuniy versiyasini yozdi va tasdiqladi. T-LF Tadqiqotni ishlab chiqdi, ma'lumotlarni to'pladi va tahlil qildi, qo'lyozmaning yakuniy versiyasini yozdi va tasdiqladi. Barcha mualliflar yakuniy qo'lyozmani o'qib chiqdilar va tasdiqladilar.

Moliyalashtirish

Yo'q.

Ma'lumotlar va materiallarning mavjudligi

Joriy tadqiqot davomida va/yoki tahlil qilingan ma'lumotlar to'plami tegishli muallifdan asosli so'rov bo'yicha mavjud.

Deklaratsiyalar

Etikani tasdiqlash va ishtirok etishga rozilik

Mahalliy IRB tekshiruvdan voz kechdi.

Nashr qilishga rozilik

Ushbu ish hisoboti va unga qo'shilgan rasmlarni nashr qilish uchun bemordan yozma xabardor qilingan rozilik olindi. Yozma rozilik nusxasi ushbu jurnalning bosh muharriri tomonidan ko'rib chiqilishi mumkin.

Raqobatdosh manfaatlar

Mualliflar o'zlarining raqobatdosh manfaatlari yo'qligini e'lon qiladilar

Ma'lumotnomalar

1. Autry BM, Wadhwa R. Mifepriston. [2022 yil 11 yanvarda yangilangan]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2022.

2. Morgan FH, Laufgraben MJ. Kushing sindromini davolash uchun mifepriston. Farmakoterapiya. 2013;33(3):319–29.

3. Gallagher P, Yosh AH. Mifepriston (RU-486) depressiya va psixozni davolash: terapevtik ta'sirlarni ko'rib chiqish. Neuropsychiatr Dis Treat.

4. 2006;2(1):33–42. LiverTox: Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi bo'yicha klinik va tadqiqot ma'lumotlari [Internet]. Bethesda (MD): Milliy diabet va ovqat hazm qilish va buyrak kasalliklari instituti; 2012-. Mifepriston. [2018 yil 10 martda yangilangan].

5. Funke K, Rokki DC. Mifepriston sabab bo'lgan xolestatik dori tufayli jigar shikastlanishi. Gepatologiya. 2019;69(6):2704–6. https://doi.org/10.1002/hep. 30465.

6. Shoh I, Putnam T, Daugherty E, Vyas N, Chuang KY. Mifepriston: giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishining kam uchraydigan sababi. Gastroenterologiya rektori. 2019;12(3):181–4.

7. Danan G, Teschke R. RUCAM dori va o'tlardan kelib chiqqan jigar shikastlanishida: yangilanish. Int J Mol Sci. 2015;17(1):14.

8. He L, Vang J, Ping F va boshqalar. O't pufagi va o't yo'llari kasalliklari xavfi bilan glyukagonga o'xshash peptid-1 retseptorlari agonistlarini qo'llash assotsiatsiyasi: randomizatsiyalangan klinik tadqiqotlarni tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. JAMA Intern Med. 2022;182(5):513–9.

9. Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovskiy HL va boshqalar. Idiosinkratik dori vositasida jigar shikastlanishining diagnostikasi va davolash. Men J Gastroenterol. 2014;109:950–66.

10. PubChem [Internet]. Bethesda (MD): Milliy tibbiyot kutubxonasi (AQSh), Milliy biotexnologiya axborot markazi; 2004-. CID 55245, Mifepriston uchun PubChem birikmasi xulosasi; [2022 yil 20 noyabrda keltirilgan].

11. Flores JE, Chitturi S, Walker S. Tanlangan andro-genik retseptorlari modulyatorlari tomonidan giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishi. Gepatol kommun. 2020;4(3):450–2.

12. Stolz A, Navarro V, Hayashi PH, Fontana RJ, Barnhart HX, Gu J, Chalasani NP, Vega MM, Bonkovskiy HL, Seef LB, Serrano J, Avula B, Khan IA, Cirulli ET, Kleiner DE, Hoofnagle JH, DILIN tergovchilari. Bodibilding qo'shimchalarini olgan 44 yosh yigitda og'ir va uzoq davom etadigan kolestaz: genetik, klinik va kimyoviy xavf omillarini baholash. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49(9):1195–204.

13. Stępień PM, Reczko K, Wieczorek A, Zarębska-Michaluk D, Pabjan P, Król T, Kryczka W. Stano-zololni qo'llashdan keyin og'ir intrahepatik kolestaz va jigar etishmovchiligi - voqea hisoboti va adabiyotlarni ko'rib chiqish. Clin Exp Gepatol. 2015;1(1):30–3.

14. Boks MN, Tiebosch AT, van der Waaij LA. Sariq bodibildingchi xolestatik gepatit, in'ektsion anabolik-androgenik steroidlarning yon ta'siri sifatida. J Sport fanlari. 2017;35(22):2262–4.

15. Nadell J, Kosek J. Pelioz gepatis. O'n ikki holat og'iz orqali androgen terapiyasi bilan bog'liq. Arch Pathol Lab Med. 1977;101(8):405–10. 16. Kleiner DE. Dori-darmonli jigar shikastlanishining gistopatologiyasidagi so'nggi yutuqlar. Surg Pathol Clin. 2018;11(2):297–311.

17. McConnell MJ, Kondo R, Kawaguchi N, Iwakiri Y. Covid-19, va jigar shikastlanishi: yallig'lanish epiteliopatiyasi, trombotsitlar disfunktsiyasi va trombozning roli. Gepatol kommun. 2022;6(2):255–69.

18. Bagheri SA, Boyer JL. Androgenik anabolik steroid terapiyasi bilan bog'liq pelioz gepatit. Jigar shikastlanishining og'ir shakli. Enn Intern Med. 1974;81(5):610–8.

Nashriyot eslatmasi

Springer Nature nashr etilgan xaritalar va institutsional bog‘lanishlar bo‘yicha yurisdiksiyaviy da’volarga nisbatan betaraf bo‘lib qoladi.

【Batafsil ma'lumot uchun:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】