Nevrologik terapevtik vositalar sifatida monoklonal antikorlar 4-qism

6.6. Immunitet bilan bog'liq periferik neyropatiyalar

Rituximab antikor vositachiligida bo'lgan va tomir ichiga immunoglobulinlarni yuborishga javob bermaydigan yoki juda tez-tez infuziyalarni talab qiladigan bir nechta periferik neyropatiyalarda sinab ko'rilgan.

Rituximab - bu turli xil saraton kasalliklarini davolashga qodir bo'lgan monoklonal antikor preparati. So'nggi yillarda tibbiy texnologiyaning uzluksiz rivojlanishi bilan rituximab klinik amaliyotda keng qo'llanildi va turli xil saraton kasalliklarini davolash uchun an'anaviy dori vositalaridan biriga aylandi.

Rituximabning asosiy vazifasi inson organizmidagi o'sish omilini blokirovka qilish orqali o'smalarning o'sishi va tarqalishini inhibe qilishdir. Xuddi shunday, rituksimab ham bemorlarga immunitetini oshirishga va organizmning qarshiligini oshirishga yordam beradi, saraton kasalligining kirib kelishi va tarqalishiga yaxshi qarshilik ko'rsatishi mumkin.

Rituximab saratonga qarshi terapevtik ta'siridan tashqari, inson tanasining aql-zakovati va xotirasini himoya qilish va yaxshilashga yordam berishi aniqlangan. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, rituksimab miya hujayralarining o'sishi va yangilanishiga yordam berishi va shu bilan inson tanasining xotirasi va aql-idrokini ma'lum darajada yaxshilaydi.

Bundan tashqari, rituksimab miya va asab tizimining yallig'lanish reaktsiyasini kamaytirishi va asab tizimining bosimi va yukini ma'lum darajada engillashtirishi va shu bilan inson tanasining aql-zakovati va xotirasini himoya qilishi va yaxshilashi mumkin.

Kundalik hayotda biz to'g'ri ovqatlanish va sog'lom turmush tarzini saqlashimiz kerak. Shu bilan birga, biz xotiramiz va razvedka darajasini yaxshiroq himoya qilish va yaxshilash, hayotimizni yaxshiroq va ijobiy qilish uchun rituximab kabi dorilarni qo'llash kabi ba'zi yordamchi davolash usullarini ham ko'rib chiqishimiz mumkin. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche xotira va o'rganish uchun juda muhim bo'lgan atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish kabi neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, Cistanche, shuningdek, qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli darajada oziqlanishi va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Xotirangizni yaxshilash yo'llarini bilish tugmasini bosing

Multifokal motorli neyropatiyada (MMN) kam uchraydigan, simmetrik, demyelinatsiya qiluvchi, sof motorli neyropatiyada rituksimab qarama-qarshi natijalarga olib keldi: bitta holat hisobotida har yili rituksimab infuziyalari ko'rsatilgan, bu esa IVIG dozasini besh yil davomida har 7 kundan har 12 kunga kamaytirishga olib kelgan, [100] ] ammo boshqasi ko'rsatdiki, MMN bilan kasallangan ikkita bemorda birida umumiy IVIG dozasi pasaygan, ikkinchisi esa oshirishni talab qilgan, ammo sezilarli klinik yaxshilanish yoki Rankin nogironlik ko'rsatkichlarida o'zgarish bo'lmagan [101].

Bundan tashqari, anti-miyelin bilan bog'liq glikoprotein (anti-MAG) neyropatiyasi, surunkali sensorimotor demiyelinizatsiya qiluvchi polineyropatiya rituksimab sinovdan o'tkazilgan yana bir kasallikdir.

Ochiq yorliqli tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, bemorlarning 30-50% rituksimabga javob beradi [205] va ikkita ko'r-ko'rona platsebo-nazorat ostidagi sinovlar bu topilmalarni tasdiqladi [102,103].

Anti-MAG neyropatiyasida rituksimabning ikki tomonlama ko'r, platsebo-nazoratli RCTda rituksimab bilan davolangan 13 bemorning to'rttasida oyoq nogironligi ko'rsatkichlari yaxshilandi, 13 platsebo bemorning hech biri yaxshilanmadi. Bundan tashqari, rituksimab guruhida toten metrlik yurish vaqtini sezilarli darajada qisqartirish kuzatildi [102].

Gazzola va boshqalar. Retrospektiv tarzda, shuningdek, rituksimab 10/33 bemorda samarali ekanligini va o'rtacha 5-yillik kuzatuvdan so'ng foydali javob 42 ± 23 oy davom etganini aniqladi [104].

Surunkali yallig'lanishli demiyelinatsiya qiluvchi polineyropatiya (CIDP) uchun mavjud bo'lgan barcha davolash usullari bilan har uchinchi holatdan biri o'tga chidamli bo'lib qolmoqda, bu esa samarali alternativalarga ehtiyoj borligini ko'rsatadi [206].

Rituximab CIDP da sinab ko'rildi, ba'zi holatlar xabarlari ijobiy javobni ko'rsatdi [85,101]. Muley va boshqalar. Refrakter CIDP bilan og'rigan 11 bemorning kichik retrospektiv tadqiqoti tez va ko'p hollarda ta'sirchan javobni tasvirlab berdi, bu rituksimab belgilangan davolash usullariga foydali muqobil bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi [105].

CIDP (ADHERE sinovi) bilan og'rigan kattalardagi teri osti efgartigimodning II fazasi tadqiqoti yaqinda ishga qabul qilishni boshladi [127].

Qizig'i shundaki, ekulizumab Guillain-Barre sindromi bo'lgan 34 ta sub'ektda randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi, niqoblangan sinovning II bosqichida tekshirildi, bu ekulizumab xavfsiz ekanligini ko'rsatdi, ammo u klinik samaradorlik o'lchoviga erishmadi [207].

6.7. Neyroonkologiya

Miyadagi karsinogenezni qo'zg'atuvchi genetik va hujayrali o'zgarishlar haqidagi tushunchamizdagi yutuqlar yangi davolash maqsadlariga aylantirildi. Hujayra signalizatsiya yo'llarini mAbs bilan nishonlash onkologiyada istiqbolli strategiyadir.

Biroq, miya shishi bo'lsa, BBB alohida tashvish tug'diradi, chunki u terapevtik antikorlarning parenximaga kirishiga to'sqinlik qilishi mumkin [208].

Bevacizumab, qon tomir endotelial o'sish omiliga (VEGF) qaratilgan insoniylashtirilgan rekombinant monoklonal antikor, yaxshi muhosaba qilinadi va takroriy malign gliomani davolashda o'simta rivojlanishini kechiktirishda samaralidir va takroriy glioblastoma uchun FDA tomonidan tasdiqlangan [14-16,209].

Rilotumumab, to'liq insoniy IgG2 anti-gepatotsit o'sish omili (HGF) mAb, c-Metretseptorning faollashishini va o'simta hujayralarining o'sishini oldini olish, II bosqich tadqiqotida takroriy glioblastoma bo'lgan statsionar bemorlarning sezilarli antitumor faolligi bilan bog'liq emas edi [138].

Bevasizumab bilan birgalikda rilotumumabning yaqinda o'tkazilgan II bosqichi sinovi faqat bevasizumab bilan solishtirganda ob'ektiv javobni sezilarli darajada yaxshilay olmadi [17].

Xavfli gliomaning immunoterapiyasi uchun to'liq insoniy, CD3-bog'laydigan bispesifik antikor (hEGFRvIIICD3-bi-scFv)ning klinikagacha xavfsizlik ma'lumotlari xabar qilingan [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb ikkita bitta zanjirli antikor fragmentlarini (bi-scFvs) o'z ichiga oladi, ular mutant epidermal o'sish omili retseptorlari III variantini (EGFRvIII) bog'laydi, bu mutatsiya tez-tez malign gliomada va inson CD3e T hujayralarida va T-hujayralarini rag'batlantirishga qaratilgan. -glioma hujayralarini vositachilik bilan yo'q qilish [211].

6.8. Altsgeymer kasalligi (AD)

So'nggi o'ttiz yil ichida Altsgeymer kasalligi (AD) uchun neyroprotektiv kasalliklarni o'zgartiruvchi davolash usullarini topish bo'yicha harakatlarimiz amiloid gipotezasi [212] tomonidan ustunlik qildi.

Miya parenximasida A yukini kamaytirishga qaratilgan boshqa davolash usullari qatorida A klirensini maqsadli qilish va targ'ib qilish uchun Abs qo'llaniladi. Ponezumab, A ga qarshi insoniylashtirilgan mAb II bosqich sinovida klinik foyda ko'rsata olmadi va uni ishlab chiqish to'xtatildi [213].

Uchta anti-A mAb III bosqich sinovlarida foyda ko'rsata olmadi va erta tugatildi; Bapinuzumab va solanezumab engil va o'rtacha ADda [214,215] va krenezumab prodromal va engil ADda [216].

Qizig'i shundaki, bapineuzumab sinovlarida MRIda amiloid bilan bog'liq tasvirlash anomaliyalari (ARIA) deb nomlanuvchi tasviriy o'zgarishlar spektri kuzatildi. Bularga parenximal vazojenik shish va sulkal efüzyonlarni (ARIA-E) aks ettiruvchi FLAIR signali anormalliklari va mikrogemorragiyalar va gemosiderozni (ARIA-H) ifodalovchi GRE/T2* ketma-ketligidagi signal o'zgarishlarini o'z ichiga oladi.

ARIA odatda asemptomatik bo'lib, ular qon tomir o'tkazuvchanligi va amiloid klirensining vaqtinchalik o'sishi bilan bog'liqligini ko'rsatadi. Solanezumab yoki krenesumab bilan solishtirganda bapinuzumab bilan ARIAning ko'proq tezlashishi, ehtimol, A ning eruvchan va erimaydigan shakllari bilan bog'lanishidir [217].

Gantenerumab hozirda prodromal va engil ADning ikkita III fazali sinovlarida oldingi III fazadagi sinovda qo'llanganidan yuqori dozalarda sinovdan o'tkazilmoqda, bu befoydalik tufayli erta tugatilgan [128,129].

A ning jamlangan shakllarini nishonga olgan inson mAb Adukanumab dastlabki istiqbolli natijalarga ega bo‘lib, A ning sezilarli darajada kamayganini va I fazadagi kognitiv pasayishning potentsial sekinlashishini ko‘rsatgan [112], biroq prodromaldan yengil ADgacha bo‘lgan ikkita III fazali sinovlar 2019-yil mart oyida behudalik uchun erta to‘xtatilgan. [113].

Biroq, ikkita fazali III sinovlardan birida (EMERGE sinovi) yuqori dozali adukanumab bilan davolangan bemorlarning ma'lumotlarini kichik guruh tahlili Klinik demans reytingi shkalasi - Qutilar yig'indisi (CDR-SB) reytingida kognitiv pasayishning 23% ga kamayganligini ko'rsatdi. ADni baholash shkalasi - Kognitiv kichik o'lchovning 13 elementi (ADAS-Cog-13) 27% va ADni hamkorlikda o'rganish - engil kognitiv buzilishlar uchun kundalik hayot inventarini (ADCS-ADL-MCI) 40% ga qisqartirish bilan ) [114,115], FDA ma'qullash uchun ko'rib chiqilayotgan adukanumabni saqlab qolish [116].

Donanemab (LY3002813), insoniylashtirilgan anti-A hozirda engil ADda donanemabning xavfsizligi, bardoshliligi va samaradorligini baholash uchun 2-bosqich klinik sinovida. Garchi asl dizaynda bu sinov beta-amiloid ishlab chiqarishni inhibe qilish uchun aBACE 1 inhibitori (LY3202626) bilan birgalikda donanemab bilan davolash qilingan qo'lni o'z ichiga olgan bo'lsa-da, boshqa sinovlarda BACE inhibitori yomon natijalar tufayli ushbu davolash quroli to'xtatildi. Ushbu tadqiqot 2021 yilning noyabrida yakunlanishi kutilmoqda.

BAN2401 xavfsiz va ehtimol samarali ekanligi va I va II bosqich sinovlarida kognitiv buzilishlarni sekinlashtirgani ko‘rsatilgan [122,123]. 2019-yil mart oyidan boshlab BAN2401 prodromal tomild AD bemorlarini ro‘yxatga olish bo‘yicha III faza sinovida qatnashmoqda [124].

Maqsadli terapiya samaradorligining aniq isbotining yo'qligi amiloid gipotezasining to'g'riligiga shubha tug'dirdi, tadqiqotchilarni tau patologiyasini ishonchli terapevtik maqsad sifatida o'rganishga undadi, ayniqsa ADdagi kognitiv pasayish tau to'planishi bilan yaxshiroq bog'liqligini ko'rsatadi. cho'kma bilan [218–221].

Tau oqsilining g'ayritabiiy shakllariga qaratilgan monoklonal antikorlar va ayniqsa p-tau ning eng neyrotoksik shakli bo'lib ko'rinadigan eruvchan oligomerlar [222] ADda samaradorlik uchun o'rganilmoqda.

Bugungi kunga qadar gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab va semorinemabar prodromaldan engilgacha bo'lgan ADning II bosqich sinovlarida [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 va BIIB076 RG7345 bilan allaqachon to'xtatilgan [223] bilan I bosqich klinik sinovlarida boshqa anti-tau mAblardir.

Gosuranemab, shuningdek, vertikal ko'zning falajligi, yurishning barqarorligi, boshqa ekstrapiramidal belgilar va demans bilan namoyon bo'ladigan boshqa tauopatiya bo'lgan progressiv supranuklear falaj (PSP) bo'yicha II bosqich sinovida sinovdan o'tkazildi, lekin uning asosiy samaradorlik chegarasiga javob bermadi, bu esa uning to'xtatilishiga olib keldi (PASS) sud) [131].

6.9. Parkinson kasalligi (PD)

Parkinson kasalligining (PD) progressiv kursini o'zgartirishi mumkin bo'lgan tasdiqlangan davolash usullari mavjud emas. -Sinuklein Lyui jismlari va neyritlarining asosiy komponenti bo'lib, PD ning mutlaq nopatologik xususiyati hisoblanadi. a-sinuklein mutatsiyalari oilaviy PDning ba'zi holatlariga sabab bo'ladi va boshqa dalillar PD patogenezida -sinukleinning asosiy rolini tasdiqlaydi [224].

PDda butun asab tizimida -sinuklein oqsilining to'planishi va agregatsiyasi kuzatiladi. So'nggi eksperimental ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, PD rivojlanishi hujayradan tashqari -sinukleinning patologik shakllarining miya bo'ylab hujayrali bo'shatish, qabul qilish va ekish mexanizmi orqali tarqalishi tufayli yuzaga kelishi mumkin.

Sinpanemab, birlashtirilgan sinukleinga qaratilgan rekombinant insoniylashtirilgan antisinuklein IgG1 mAb hozirda 2-bosqich sinovida (BIIB054) [120], bir martalik ortib boruvchi 1-fazali tadqiqotdan so'ng [121].

Har ikkala monomerik va agregatlangan shakllarni bog'laydigan yana bir yuqori afiniteli -sinuklein mAb (MEDI1341) hujayradan tashqari -sinukleinni va in vivo jonli ravishda tarqaladigan attenuateitlarni sekvestrlashi ko'rsatilgan.

Kalamushlar va sinomolgus maymunlariga tomir ichiga yuborilgandan so'ng, MEDI1341 tezda markaziy asab tizimiga kiradi va interstitsial suyuqlik (ISF) va CSF bo'linmalarida erkin hujayradan tashqari sinuklein darajasini pasaytiradi.

Lentiviralga asoslangan in vivo sichqoncha modelida miyada -sinuklein tarqalishi, MEDI1341 bilan davolash -sinuklein to'planishini sezilarli darajada kamaytirdi [225].

MEDI1341 hozirda uni PD va ehtimol boshqa sinukleopatiyalar uchun progressivlikni o'zgartiruvchi davolash sifatida ishlab chiqish uchun 1-bosqich klinik sinovda.

6.10. Duchenning mushak distrofiyasi (DMD)

Transformatsiya qiluvchi o'sish omili- (TGF-) ligandlar oilasining a'zosi bo'lgan miyostatinning monoklonal antikor vositachiligida blokadasi yovvoyi tipdagi sichqonlarda va odam bo'lmagan primatlarda mushak massasi va hajmini oshiradi, shuningdek, mushak massasini ko'paytiradi va sichqonlarda funktsiyani yaxshilaydi. DMD modellari [226]. Biroq, 6 yoshdan {10}} yoshgacha bo‘lgan DMDli bolalarda insoniylashtirilgan antimiyostatin mAb bo‘lgan domagrozumabning randomizatsiyalangan platsebo-nazorat ostidagi 2-bosqich sinovi uning asosiy samaradorlik ko‘rsatkichida (4 zinapoyaga ko‘tarilish vaqti) sezilarli davolash samarasini ko‘rsatmadi. ) [227].

7. mAb larning xavfsizligini hisobga olish

Garchi mAblar ko'plab nevrologik kasalliklarda davolash landshaftini o'zgartirgan bo'lsa-da, ularning tobora ortib borayotgan qo'llanilishi bir nechta immun vositachilik va boshqa salbiy reaktsiyalar bilan bog'liq [228].

To'liq insoniy mAblarning rivojlanishi ularning immunogen potentsialini sezilarli darajada pasaytirdi va avvalgi kimerik insoniylashtirilgan mAblar bilan solishtirganda tolerantligini yaxshiladi [229].

Shunga qaramay, hatto inson mAblari ham anafilaktik reaktsiyalar va infuziya bilan bog'liq reaktsiyalar (IRR) kabi potentsial nojo'ya reaktsiyalarni saqlab turadi [230]. Immunologik vositachilik reaktsiyalarining namoyon bo'lishida sezilarli darajada o'xshashligini hisobga olsak, ularni klinik jihatdan ajratish ko'pincha qiyin bo'ladi [231] .

7.1. Infuzion bilan bog'liq reaktsiyalar (IRR)

Infuzion reaktsiyalar mAb yuborishning eng ko'p uchraydigan nojo'ya hodisalaridan biridir. IRRlar "farmakologik yoki biologik vositalarni infuzion qilish paytida bemorlarda kuzatilgan har qanday belgi yoki alomatlar yoki preparatni qo'llashning birinchi kunida sodir bo'lgan har qanday hodisa" deb ta'riflanadi [231].

Ko'rinishlar odatda preparatni qo'llash bilan bog'liq bo'lib, pireksiya, qichishish va toshmalar, nafas qisilishi, umumiy shish va yurak tutilishi [230].

Engil IRR keng tarqalgan hisoblanadi va ko'pchilik infuziya protokollari antipiretiklar, antigistaminlar va kortikosteroidlarni profilaktik qo'llash orqali IRRlarning og'irligini oldini olish yoki minimallashtirish strategiyalarini o'z ichiga oladi.

IRR 24 soat ichida namoyon bo'ladi, lekin ular ko'pincha administratsiya boshlanganidan 10 minutdan 4 soatgacha bo'ladi [229]. Ushbu reaktsiyalar yo'qolganda va ularning intensivligi va zo'ravonligiga qarab, infuzionni sekinlashtirish yoki to'xtatish va namoyon bo'lishni maxsus boshqarish kerak bo'lishi mumkin.

For more information:1950477648nn@gmail.com