Shizofreniyada xotirani kodlashning neyron belgilari antipsikotik davolash bilan modulyatsiya qilinadi.

Qo'shimcha ma'lumot uchun:ali.ma@wecistanche.com

Abstrakt

Shizofreniyada (SZ) kognitiv buzilishlarni bartaraf etish uchun farmakologik davolash mavjud emas. Yangi davolash usullarini samarali ishlab chiqish uchun xotirani qayta ishlashning asosiy patologiyalarini tavsiflash juda muhimdir.

Ushbu uzunlamasına tadqiqotda biz hipokampal glutamat va glutaminni (Glx) o'lchash uchun proton MR spektroskopiyasi bilan xotirani kodlash vazifasi davomida fMRIni birlashtirdik. O'n yetti SZ dori-darmonlarsiz va risperidon bilan 6 haftalik davolanishdan so'ng skanerdan o'tkazildi va 6 hafta oralig'ida skanerlangan mos keladigan sog'lom nazorat (HC) guruhi bilan taqqoslandi.

Xotira uchun Cistanche foydalari va yon ta'sirini bosing

Dori-darmonsiz bemorlar bir nechta hududlarda, jumladan, gippokampda qon kislorod darajasiga bog'liq (BOLD) javobning pasayishini va to'g'ri xotira kodlash paytida standart rejim tarmog'i (DMN) hududlarida ko'proq BOLD reaktsiyasini ko'rsatdi. Guruh bo'yicha muhim o'zaro ta'sirlardan keyingi kontrastlar dastlabki bosqichda hipokampal BOLD reaktsiyasining pasayishini va davolanishdan keyin keyingi o'sishni ko'rsatdi. Hipokampal Glx boshlang'ich bosqichda guruhlar o'rtasida farq qilmadi, ammo 6-haftada hipokampal Glx SZda HC bilan solishtirganda sezilarli darajada past edi. Nihoyat, dori-darmonsiz SZda yuqori hipokampal Glx DMN mintaqalarida BOLD javobining kamroq o'chirilishini taxmin qildi.

Miyani tasvirlashning ikkita usulidan foydalanish shizofreniyada xotira kodlash disfunktsiyasi bilan bog'liq turli mexanizmlarni bir vaqtning o'zida tekshirishga imkon berdi. Xotirani kodlash paytidagi gippokampal patologiya hipokampusni jalb qilishning kamayishi va DMN ning noto'g'ri o'chirilishidan kelib chiqadi va kodlash paytida hipokampal yollash antipsikotik davolash orqali modulyatsiya qilinishi mumkin. Dorisiz bemorlarda yuqori Glx DMN ning kamroq deaktivatsiyasini taxmin qildi; bu natijalar SZdagi patologik topilmalarning o'ziga xos belgisi bo'lgan noto'g'ri DMN deaktivatsiyasiga erishish mexanizmini taklif qiladi.

Demet Gurler1, Devid Metyu Uayt1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lourens Ver Xoef2,

Klinton Martin1, Bleyk Tennant1, Adrienne Kerol Lahti1,*

1 Psixiatriya va xulq-atvor neyrobiologiyasi kafedrasi, Birmingemdagi Alabama universiteti

2 Birmingemdagi Alabama universiteti Nevrologiya bo'limi

Kalit so‘zlar:

kodlash; olish; gippokamp; standart rejimdagi tarmoq (DMN); glutamat; antipsikotik davolash; funktsional MRI; magnit-rezonans spektroskopiyasi (MRS)

Kirish

Shizofreniya bilan og'rigan bemorlarning taxminan 75-85 foizi o'rganish va xotirada selektiv nuqsonlar bilan idrok etishda buzilishlarni ko'rsatadi (1). Muhimi, epizodik xotiradagi buzilishlar faqat IQ yoki ijro etuvchi funktsiyalardagi umumiy buzilishlar bilan izohlanmaydi (2). So'nggi paytlarda o'zaro ma'lumotlardan foydalanish va kasalliklarning patologik belgilarini aniqlashni yaxshilash uchun miya tasvirlash usullarining kombinatsiyasi tadqiqotda keng tarqalgan amaliyotga aylandi (3). Shizofreniya (SZ) bilan og'rigan bemorlarda epizodik xotirani qayta ishlashning neyron korrelyatsiyalarini funktsional magnit-rezonans tomografiya (fMRI) bilan birga tegishli xatti-harakatlar paradigmalari yordamida o'rganish mumkin (4, 5). Proton magnit-rezonans spektroskopiyasi (1H-MRS) qo'zg'atuvchi neyrotransmissiya (6) va metabolizm (7, 8) bilan shug'ullanadigan aminokislota glutamat kabi miya metabolitlarini in vivo o'lchash imkonini beradi. Glutamatning bilishda ishtirok etadigan asosiy qo'zg'atuvchi neyrotransmitter sifatidagi rolini (9) va hipokampusning o'rganish va xotira jarayonlaridagi rolini hisobga olgan holda, hipokampusdagi glutamatni o'lchash SZda o'rganish va xotira buzilishlarining patologiyasi haqida tushuncha berishi mumkin. Muhimi shundaki, hozirgi vaqtda bir nechta guruhlar miyaning turli mintaqalarida (10, 11), shu jumladan gippokampda (12) dori vositalarida sodda yoki dorisiz SZda glutamatning yuqori darajalari haqida xabar berishgan.

Kümülatif dalillar shuni ko'rsatadiki, SZdagi xotira kamchiliklari qasddan kodlashning buzilishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin (13, 14). Oldingi tadqiqotlar muvaffaqiyatni kodlash va hipokampusning qon kislorod darajasiga bog'liq (BOLD) javobi o'rtasidagi ijobiy munosabatni ko'rsatdi, bu hipokampusning turli kortikal mintaqalardan ma'lumotni birlashtirishdagi roliga ishora qildi (15-17). Kodlash paytida gipokampus va parahipokampal girus faollashuvi keyingi qayta tiklash muvaffaqiyatini bashorat qilishi ko'rsatilgan (18, 19). Bir nechta neyroimaging tadqiqotlari SZ (20) va ta'sirlanmagan qarindoshlarida (21-24) hipokampus va parahipokampal girusda BOLD signal anormalliklari haqida xabar berdi. Biroq, bu tadqiqotlar xotira vazifalari paytida SZda BOLD javobining kuchaygan va kamayganligini ko'rsatadigan bir-biriga zid bo'lgan topilmalarni keltirib chiqardi (25).

Xotirani kodlash paytida standart rejimdagi tarmoq (DMN) hududlarini bostirish xotiraning optimal ishlashiga erishishda muhim rol o'ynaydi (26). DMN kognitiv talablar paytida bostiriladi, ammo dam olish paytida ishlaydi (27). SZda kognitiv vazifalar paytida DMN ning giperaktivatsiyasi keng tarqalgan (28, 29). Neyroenergetikada glutamatning roliga mos ravishda (30), Hu va boshqalar. (31) posterior DMNdagi yuqori glutamat kontsentratsiyasi va ishlaydigan xotira vazifasi davomida DMNni o'chirishning kamayishi o'rtasidagi ijobiy munosabatni xabar qildi. Bundan tashqari, Kapogiannis va boshqalar. posterior DMN glutamat (posteromedial korteks) va DMN ning ichki funktsional ulanishi o'rtasidagi munosabatni aniqladi (32). Ikki tadqiqot hozirda oldingi singulat korteks (ACC) glutamat va posterior DMNdagi BOLD javobi o'rtasidagi munosabatlarni aniqladi va bu munosabatlar SZda qarama-qarshi ekanligi aniqlandi (33, 34). SZda DMN giperaktivatsiyasining neyrokimyosini aniqlashtirish zarurati mavjud.

Xotira funktsiyasini tasvirlash bo'yicha tadqiqotlarning aksariyati dorivor SZni qayd etdi, ammo antipsikotik dorilar dam olish paytida (35, 36) va kognitiv vazifalar paytida (37) miya funktsiyasiga modulyatsiya qiluvchi ta'sir ko'rsatishi ko'rsatilgan. Shu sababli, bu topilmalar kasallikning ichki xususiyatlaridan ko'ra antipsikotik davolash bilan qanchalik bog'liqligi aniq emas. Bundan tashqari, gallyutsinatsiyalar yoki aldanishlar kabi simptomlarni yo'qotish uchun antipsikotik dorilarning muhim roli aniqlangan bo'lsa-da, ularning kognitiv funktsiyalarga foydalari ko'proq bahsli (38). Biroq, CATIE (39) va EUFEST (40) kabi ko'plab sub'ektlarni o'z ichiga olgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, birinchi va ikkinchi avlod antipsikotiklarning keng doirasi bilan davolash kognitiv testlarning o'rtacha yaxshilanishi bilan bog'liq. Maqsadlarimiz bilan bog'liq holda, so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, antipsikotik dorilar glutamat darajasini pasaytiradi (41-43).

Joriy tadqiqotning maqsadi sog'lom nazorat va SZ javobini ta'sirisiz solishtirish uchun uzunlamasına dizayndan foydalangan holda SZda BOLD javobini va dam olish holatidagi hipokampal glutamat darajasini kodlash bilan o'rganish edi. dori-darmonlarni chalg'ituvchi omil sifatida aniqlash va dori vositalarining SZda miya reaktsiyalariga ta'sirini o'rganish. Biz SZda biz ilgari xotirani qayta ishlash bilan bog'liq bo'lgan hududlarda BOLD javobining pasayishi topilmalarini va DMN mintaqalarida BOLD javobini oshirishni, shuningdek, davolanish natijasidagi o'zgarishlarni takrorlaymiz, deb taxmin qildik. Oldingi topilmalarga asoslanib, biz hipokampal glutamat darajasi davolanishdan oldin ko'tariladi va davolashdan keyin kamayadi deb taxmin qildik. Bundan tashqari, biz davolanishdan oldin va keyin DMNda hipokampal glutamat va BOLD javob o'rtasidagi munosabatni o'rganib chiqdik.

Materiallar va uslublar

Ishtirokchilar

Shizofreniya va shizoaffektiv buzuqlik (SZ) bilan og'rigan sub'ektlar Birmingemdagi Alabama universitetining ambulatoriya psixiatriya klinikalari va tez yordam bo'limidan kamida 10 kun davomida antipsikotik dorilarni qabul qilishdan voz kechganliklari sababli tadqiqotda qatnashish uchun jalb qilingan (dorilar bunga javob berish uchun to'xtatilmagan). mezon). Ularning orasida 17 nafar bemor xotira paradigmasining kodlash va qayta tiklash seanslarini ikki martalik nuqtalarda (bazaviy/dorisiz va 6-hafta) yakunladi. O'n yetti nafar sog'lom nazorat sub'ekti (HC), shaxsiy yoki oilaviy tarixga ega bo'lmagan DSM-IV-TR I o'qining muhim buzilishlarining birinchi darajali qarindoshi varaqalar va universitet gazetasidagi reklamalar yordamida ishga qabul qilindi. Chiqarish mezonlari asosiy tibbiy sharoitlar, giyohvand moddalarni suiiste'mol qilish yoki ko'rishdan keyin olti oy ichida (nikotindan tashqari) qaramlik, oldingi bosh jarohati, nevrologik kasallik, ikki daqiqadan ko'proq vaqt davomida ongni yo'qotish va homiladorlik edi. Birmingemdagi Alabama universitetining institutsional ko'rib chiqish kengashi tadqiqot uchun ruxsat berdi va barcha sub'ektlar ishtirok etishdan oldin yozma ravishda xabardor qilingan rozilik berdilar. Tashxislar sub'ektlarning tibbiy yozuvlari va Genetika tadqiqotlari uchun diagnostik intervyu (DIGS) yordamida o'rnatildi (44). Har bir mavzu uchun umumiy kognitiv funktsiya Neyropsikologik holatni baholash uchun takrorlanadigan batareya (RBANS) bilan tavsiflangan (45).

Bemorlar dori-darmonlarsiz skanerdan o'tkazildi va keyin risperidon (moslashuvchan dozalash rejimi) bilan 6-haftalik sinovdan o'tkazildi, oxirida ular ikkinchi skanerdan o'tkazildi. Semptom zo'ravonligi qisqacha psixiatrik reyting shkalasi (BPRS) (46) va uning ijobiy va salbiy kichik o'lchovlari bilan baholandi. Dori-darmonlarga muvofiqligi tabletkalarni hisoblash orqali nazorat qilindi. HC ikki marta 6-hafta oralig'ida skanerdan o'tkazildi. Har bir skanerlash seansidan oldin barcha sub'ektlar siydik preparati skriningidan o'tkazildi.

Vazifalarni loyihalash va xulq-atvor tahlili

Epizodik xotira vazifasi (batafsil ma'lumot uchun (4, 47) ga qarang) qasddan kodlash bosqichidan, so'ngra 15- daqiqalik kechikishdan so'ng tanib olish xotirasi bosqichidan iborat edi. Qidiruv samaradorligini oshirish uchun animatsiya qaroridan foydalangan holda chuqur kodlash paradigmasi ishlatilgan. Kodlash topshirig'i davomida ishtirokchilar 300 ms sekund davomida birma-bir taqdim etilgan 60 ta so'zdan iborat qatorni ko'rishdi, keyin esa fiksatsiya ekrani paydo bo'ldi. 2-ikkinchi prestimul signali ("Tirikmi?") ishtirokchi kelayotgan so'z tirik yoki tirik emasligiga tugmani bosish orqali javob berishi kerakligini ko'rsatdi. 15 daqiqalik intervaldan so'ng ishtirokchilar qidirish vazifasini bajarishdi, ular 60 ta so'zni, shu jumladan 30 ta so'zni ilgari ko'rilgan (eski so'zlar) va 30 ta yangi so'zlarni 300 ms sekund davomida birma-bir taqdim etishdi. 2-ikkinchi ogohlantirish stimuli (“Tayyormi?”) ishtirokchi kelayotgan so‘z “eski” yoki “yangi” bo‘ladimi, tugmani bosish orqali javob berishi kerakligini ko‘rsatdi. Ishtirokchilarning javoblariga ko'ra, bu narsalar zarbalar, o'tkazib yuborilganlar, to'g'ri rad etishlar va noto'g'ri signallar sifatida tasniflandi. IFIS-SA tizimi (In Vivo Corp., Orlando, Florida) E-Prime dasturiy ta'minotida (versiya 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburg, Pensilvaniya) boshqariladigan stimulni etkazib berish va qayd etilgan javoblar va reaktsiya vaqtlari.

Agar so'z keyingi qidirish sessiyasida muvaffaqiyatli olingan bo'lsa, u to'g'ri kodlangan deb hisoblanadi. Kodlash sinovlari paytida tugmalarni bosish orqali vazifani bajarish hisoblab chiqilgan. Biz asosiy xotira samaradorligi o'lchovi sifatida qidirish seanslaridagi ma'lumotlar asosida hisoblangan d-prime (d') dan foydalandik. d' - standart og'ish birliklarida signal va shovqin orasidagi masofani hisoblash orqali sezgirlik o'lchovi (d'=z(HITS) - z(YOLG'ON ALARMLAR)) (48)

Tasvirlash parametrlari

Barcha tasvirlash ma'lumotlari dumaloq qutblangan uzatuvchi/qabul qiluvchi bosh lasan bilan jihozlangan faqat 3T boshli skanerda (Siemens Allegra, Erlangen, Germaniya) ikki seansda olingan. fMRI ma'lumotlari gradient eslab qolingan aks-sado-planar tasvirlash (EPI) ketma-ketligi (takrorlash vaqti/echo vaqti [TR/TE]=2100/ 30 ms, burilish burchagi=70 daraja, ko'rish maydoni {{6) yordamida olingan. }} × 24cm2, 64 × 64 matritsa, 4 mm bo'lak qalinligi, 1 mm bo'shliq, 26 eksenel tilim). Yuqori aniqlikdagi strukturaviy skanerlash T1-vaznli magnitlanish yordamida tayyorlangan tezkor olish gradient-echo (MPRAGE) ketma-ketligi (TR/TE/inversiya vaqti [TI]= 2300/ 3,93/ 1100 ms, burilish burchagi) yordamida olindi.=12 daraja , 256 × 256 matritsa, 1 mm izotrop voksel). Spektroskopik vokselni joylashtirish uchun MRS-lokalizator sifatida xizmat qiluvchi bir qator sagittal, koronal va eksenel T1-vaznli anatomik skanerlar olindi. Boshning egilishini nazorat qilish uchun bo'laklar anatomik o'rta chiziqqa tekislangan. Vokselni joylashtirishni osonlashtirish uchun, sagittal tasvirlardan ko'rinib turganidek, eksenel tasvirlar hipokampusning uzun o'qi bo'ylab olingan. Voksel chap gippokampusga shunday joylashtirilganki, kulrang moddaning miqdori maksimal darajaga ko'tariladi (voksel hajmi 2,7 × 1,5 × 1 sm3). Voksel bo'ylab dala bir xilligini optimallashtirish uchun qo'lda siljitish amalga oshirildi va suv signalini bostirish uchun kimyoviy siljish selektiv (CHESS) impulslari ishlatilgan. Spektrlar nuqta bilan hal qilingan spektroskopiya ketma-ketligi yordamida olingan (PRESS; glutamat signalini (49) optimallashtirish va makromolekulalar hissasini minimallashtirish uchun TR/TE=2000/80ms; 1200 Gts spektral tarmoqli kengligi; 1024 ball; o'rtacha 640).

Statistik tahlil

Xulq-atvor va demografiya. — Tahlillar SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL) yordamida o'tkazildi. Guruh taqqoslashlari kerak bo'lganda, chi-kvadrat yoki dispersiya tahlili yordamida amalga oshirildi. Sinovlarni kodlash bo'yicha javob tahlillari, to'g'ri sinovlar uchun reaktsiya vaqti (RT), to'g'ri kodlangan so'zlar foizi va d' qiymatlari guruhning sobit ta'sirini (HC va SZ), vaqtni (dorisiz va 6 hafta) taqqoslaydigan chiziqli aralash modellar yordamida tahlil qilindi. ) va o'zaro ta'sirlar. Kerakli hollarda Bonferroni tuzatish bilan post hoc tahlillari o'tkazildi.

MRS tahlili. - Qoldiq suv cho'qqisi olib tashlanganidan so'ng, MRS ma'lumotlari jMRUI (versiya 3.0) da AMARES algoritmi (50) yordamida vaqt domenida aniqlandi. In vitro va in vivo metabolit spektrlaridan olingan oldingi bilimlar N-asetil-aspartat (NAA), xolin (Cho), kreatin (Cr) va glutamat plyus uchun uchta cho'qqidan iborat bo'lgan (51) modelga kiritilgan. glutamin (Glx). Har bir tepalik uchun amplituda, chiziq kengligi va kimyoviy siljish optimallashtirildi. Har bir cho'qqi uchun Kramer-Rao pastki chegaralari (CRLB) (52) hisoblab chiqilgan. Istisno mezonlari 25 foizdan ortiq CRLB edi. Ushbu mezonlar asosida hech qanday ma'lumot chiqarib tashlanmadi. Glx Cr bo'yicha aniqlangan. MRS ma'lumotlari 1 SZ uchun, boshlang'ich va 6-haftada, va 2 HC uchun boshlang'ich va 6-haftada 3 HC uchun yo'q edi. Guruhlar orasidagi farqlar boshlang'ich va 6-haftada mustaqil namunali t-testi yordamida tekshirildi. Alfa darajasi .05 ga o'rnatildi.

fMRI tahlili. - Ma'lumotlar tahlillari MATLAB da ishlaydigan SPM12 da amalga oshirildi (R2013b versiyasi). FMRI ma'lumotlarini oldindan qayta ishlash bo'lak vaqtini to'g'rilash, qayta hizalash va o'rtacha funktsional hajmga qayta kesish, ArtRepair yordamida artefakt/harakatni to'g'irlash (harakat > 1 mm), tizimli skanerlashda ro'yxatdan o'tish va DARTEL (53) yordamida { {4}} mm FWHM Gauss yadrosini tekislash. Ishtirokchilar, agar artefakt va harakatni to'g'rilash jarayonida ularning ma'lumotlarining 33 foizi yoki undan ko'prog'i tuzatilgan bo'lsa, keyingi tahlillardan chetlashtirildi.

Mavzu darajasidagi statistik tahlil quyidagi regressorlarga ega bo'lgan voqea bilan bog'liq GLMdan iborat edi: asosiy effektni kodlash, to'g'ri kodlash va noto'g'ri sinovlarni kodlash. Agar so'z keyingi qidirish seansida muvaffaqiyatli olinsa, to'g'ri kodlangan deb hisoblanadi. Barcha hodisalar kanonik gemodinamik javob funksiyasidan foydalangan holda modellashtirilgan va ma'lumotlar yuqori tezlikda filtrlangan (kesish=256 soniya). Guruh darajasida kodlash paytida BOLD signalining statistik parametrik xaritalari yaratildi va guruhlar o'rtasida taqqoslash ikki namunali t-testlar yordamida o'tkazildi. Bir nechta taqqoslash tuzatishlari uchun klaster o'lchami chegarasi SPM12 doirasida Gauss tasodifiy maydon nazariyasiga asoslanib, p bilan qo'shni voksellar soni sifatida aniqlandi.< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

DMNga xos bo'lgan guruhlar o'rtasidagi farqlarni aniqlash uchun biz Wake Forest University Pick Atlas doirasidagi AAL atlasidan foydalangan holda medial frontal girus, posterior singulat, precuneus, hipokampi va pastki parietal girusni o'z ichiga olgan birlashtirilgan qiziqish mintaqasini (ROI) qurdik. Versiya 2.4 (55). Standart tarmoq niqobining anatomik korrelyatsiyalari Bukner va uning hamkasblariga asoslangan edi (56). Kichik hajmli tuzatish (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Dori ta'sirini baholash uchun biz to'g'ri sinovlarni kodlash paytida guruh × vaqtining o'zaro ta'siriga sezgir bo'lgan miya hududlarini aniqlab, to'liq faktoriy tahlilni o'tkazdik. To'g'ri sinovlarni kodlashning mavzu va parametr baholari SPMning "to'liq faktoriy modeli" yordamida tasodifiy ta'sir tahliliga kiritildi. Faktorlar vaqt (boshlang'ich/dorisiz, 6-hafta) va guruh (HC, SZ) edi. Ushbu butun miya tahlili uchun bir nechta taqqoslash uchun klaster o'lchami chegarasi 1000 simulyatsiya bilan p= .05 da voksel darajasidagi chegaradan foydalangan holda Monte-Karlo simulyatsiyalari bilan aniqlandi. Tasviriy maqsadlar uchun signal REX (CIBSR Stenford universiteti, CA) yordamida 6 mm ROI bilan muhim hududlardan olingan va olingan birinchi o'z o'zgaruvchan signal har bir vaqt nuqtasida va har bir guruh uchun chizilgan. Bundan tashqari, muhim guruh × vaqt o'zaro ta'sirlari va xotira ishlashi aniqlangan mintaqalar o'rtasidagi munosabatni o'rganish uchun olingan birinchi o'z o'zgaruvchisi har bir ishtirokchi bilan bog'liq bo'lgan d'asosiy qiymatga nisbatan chizilgan.

DMN BOLD va hipokampal Glx o'rtasidagi munosabatni o'rganish uchun DMN ROIdagi "to'g'ri kodlash" kontrastining birinchi o'zgaruvchisi REX yordamida chiqarildi va biz SPSS yordamida olingan ma'lumotlar va hipokampal Glx o'lchovlari o'rtasida ikki o'zgaruvchan korrelyatsiyani amalga oshirdik. Glx va BOLD o'rtasidagi munosabatlar Pearson korrelyatsiyasi bo'yicha tahlil qilindi va Fisherning r dan Zga o'zgarishi yordamida taqqoslandi.

Natijalar

Xulq-atvor va Hipokampal glutamat

Guruhlar yoshi, jinsi, ota-onalarning ijtimoiy-iqtisodiy holati va chekish bo'yicha yaxshi moslashgan (1-jadval).

HC va SZ ikkalasi ham guruhlar o'rtasida sezilarli farqlarsiz (F1,32= 2.778; p= .105), vaqt (F1,32= 0.001; p{{) kodlash sinovlarining ko'piga javob berishdi. 8}} .98) yoki guruh boʻyicha oʻzaro taʼsir (F1,32= 0.001; p= .98). SZ uchun o'rtacha reaktsiya vaqtlari HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1,29=11.141; p= .002) bilan solishtirganda uzoqroq edi, lekin vaqt yoki guruh bo'yicha sezilarli ta'sir ko'rsatdi. vaqt o'zaro ta'siri (HC asosiy, 1103ms, hafta 6, 1096ms; SZ bazaviy, 1530ms, hafta 6, 1389ms; F1, 29=2.294; p= .141) kuzatilmadi. Toʻgʻri kodlangan soʻzlar (HC, 85 foiz; SZ, 67 foiz ; F1,32=11.141; p= .002) boʻyicha guruhlar oʻrtasida vaqt boʻyicha sezilarli farq boʻlmagan holda sezilarli farq bor edi. , yoki guruh boʻyicha oʻzaro taʼsir (HC asosiy, 86 foiz, 6-hafta, 84 foiz; SZ asosiy, 66 foiz, 6-hafta, 67 foiz; F1,32= 0.306; p{{ 55}} .584).Guruh va vaqt boʻyicha d' qiymatlarini solishtirish guruh uchun muhim asosiy taʼsirlarni aniqladi (HC, 2.1; SZ, 1.44; F1, 32=7.02; p= .012) lekin vaqt emas, yoki guruh bo'yicha o'zaro ta'sir (HC bazaviy, 2.14, 6-hafta, 2.07; SZ asosiy, 1.43, 6-hafta, 1.44; F1,32=0.152; p= .699 ).

Gipokampal Glx darajalari boshlang'ich bosqichda guruhlar o'rtasida sezilarli darajada farq qilmadi, ammo 6-haftada HC hipokampal Glx darajalari SZ (asosiy, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4}) dan sezilarli darajada yuqori edi. }, p= 0.675; hafta6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

fMRI natijalari

Asosiy taqqoslash va dori ta'siri

Butun miya tahlillari shuni ko'rsatdiki, HC ham, SZ ham to'g'ri sinovlarni kodlash paytida insula, dorsal va ventral prefrontal va parietal korteks, yuqori va o'rta temporal korteks, talamus va putamenda ikki tomonlama sezilarli BOLD javobini ko'rsatdi. HC bilan solishtirganda, dori-darmonsiz SZ o'ng insula, hipokampus, pastki frontal va temporal korteksda BOLD reaktsiyasining pasayishini aniqladi (2-jadval, 1-rasm, yuqori panel). DMN niqobidan foydalanib, prekuneusda (1-rasm, pastki panelda) kattaroq QO'L javoblar (yuqori voksel darajasidagi MNI koordinatalari: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) va orqa singulat (voksel darajasidagi MNI koordinatalari x= −3, y= −51 z= 24, z= 2. 89) HC ga nisbatan SZda kuzatilgan.

To'liq faktoriy tahlil yuqori va o'rta temporal korteks, Heschl girus va insula chap yarim sharda muhim guruh × vaqt o'zaro nozil; o'ng yarim sharda, parahipokampal girus, hipokampus, amigdala va o'rta temporal korteksda (3-jadval, 2-rasm). Ushbu hududlarda post hoc kontrastlari SZda 6-haftada boshlang'ich darajada BOLD reaktsiyasining kamayganligini va keyingi o'sishini aniqladi (3 A-rasm).

Ushbu naqshlar ishlashga ta'sir qilgan yoki yo'qligini tekshirish uchun biz muhim guruh × vaqt o'zaro ta'siri aniqlangan hududlar va xotira ishlashi o'rtasidagi munosabatni o'rganib chiqdik. HCda, lekin SZda emas, bu hududlarda ko'proq faollashuv yaxshi ishlash bilan bog'liq edi. Ushbu hududlarda faollashuv va d' o'rtasidagi korrelyatsiya tahlili boshlang'ichda HC va SZ o'rtasida sezilarli darajada farq qilgan, ammo amigdaladagi 6-haftada emas (asosiy, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; hafta6, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) va trend darajasida parahipokampal girusda (asosiy chiziq, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; hafta; 6, z= −0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.33; 3B-rasm).

Glutamat va BOLD signali o'rtasidagi bog'liqlik

Hipokampal Glx va DMN BOLD javobi o'rtasidagi munosabatni o'rganish uchun biz ushbu o'zgaruvchilar o'rtasidagi korrelyatsiya tahlilini o'tkazdik. Dastlabki bosqichda, SZda, ammo HCda emas, orqa DMN mintaqasida o'lchangan hipokampal Glx va BOLD javobi o'rtasida sezilarli bog'liqlik mavjud edi, bu erda SZ faollashuv kuchaygan (r{{0}} .49, n{ {2}}, p= 0.03). DMN mintaqalaridagi BOLD signali (to'liq DMN niqobi yordamida) va hipokampal Glx o'rtasidagi munosabatlar guruhlar o'rtasida sezilarli darajada farq qildi (z=-1.62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) asosiy chiziqda (4-rasm). Shunday qilib, ushbu hududlarda yuqori glutamat darajalari SZda DMN faollashuvining kuchayishi bilan bog'liq edi. 6-haftada hipokampal Glx darajalari va standart rejim tarmog'i o'rtasidagi korrelyatsiya ahamiyatli emas edi va HC dan sezilarli darajada farq qilmadi (z= −0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (4-rasm).

Munozara

Bizning ma'lumotimizga ko'ra, bu shizofreniya bilan og'rigan bemorlarda xotirani kodlash paytida BOLD javobini va uning hipokampal glutamat bilan aloqasini baholash uchun nazorat guruhi bilan birgalikda uzunlamasına dizayndan foydalangan holda birinchi tadqiqot bo'lib, shizofreniya bilan og'rigan bemorlarda (dorisiz) va 6-haftalik kursdan keyin. risperidon bilan davolash. Bizning topilmalarimiz: 1) Dorisiz bemorlarda bir nechta hududlarda, shu jumladan gippokampda BOLD javobining pasayishi va xotirani to‘g‘ri kodlash vaqtida DMN mintaqalarida ko‘proq BOLD javobining mavjudligi; 2) ikki tomonlama, shu jumladan o'ng hipokampusda vaqtinchalik korteksdagi vaqt o'zaro ta'siri bo'yicha muhim BOLD javob guruhi; lekin DMN mintaqalarida emas; 3) 6-haftada normallashgandek ko'rinadigan gippokampning boshlang'ich chiziqdagi g'ayritabiiy BOLD modulyatsiyasi; qo'shimcha ravishda, hipokampal BOLD va boshlang'ich bosqichdagi ishlash o'rtasidagi munosabatlardagi muhim guruh farqi, lekin 6-haftada emas. 3) Hipokampal Glx boshlang'ich bosqichda guruhlar o'rtasida sezilarli darajada farq qilmadi, ammo 6-haftada hipokampal Glx SZda sezilarli darajada past edi. HC ga; 4) Dastlabki bosqichda yuqori hipokampal Glx SZda DMN mintaqalarida BOLD javobining ko'proq faollashishini (yoki kamroq deaktivatsiyasini) bashorat qildi, lekin HCda emas; 6-haftada bu munosabatlarda hech qanday guruh farqi yo'q edi.

Dorisiz naqshlar va dorilarning BOLDga ta'siri

SZda hipokampalning ishlashi PET, SPECT, arterial spin belgilari va fMRI kabi turli xil tasvirlash usullari yordamida tekshirildi. Mintaqaviy miya qon oqimi (rCBF) (57-59), hajm (60-63) va BOLD signalida (64, 65) anomaliyalar doimiy ravishda qayd etilgan. Tadqiqotlarning aksariyati dori-darmonlarni qabul qilgan bemorlarni hisobga olgan holda, dori-darmonsiz sub'ektlarni baholash muhim edi. Mana, dori-darmonsiz bemorlar guruhi, biz xotirani to'g'ri kodlash paytida hipokampusning gipoaktivatsiyasini va hipokampal BOLD bilan ishlash o'rtasidagi bog'liqlikni kuzatamiz, bu sog'lom nazoratchilarga qaraganda sezilarli darajada farq qiladi. Ushbu natijalar shizofreniyada (65-67), shu jumladan birinchi epizod psixozlarida (68) xotira ishlashi paytida hipokampusni jalb qilishning kamayishi haqida hisobot beradigan ko'plab tadqiqotlar bilan mos keladi. Ushbu disfunktsiya sog'lom aka-ukalarda ham aniqlangan (23, 24), bu irsiy xususiyat va oraliq fenotip uchun yaxshi nomzod ekanligini ko'rsatadi. HC dagi natijalarimiz, shuningdek, kodlash paytida hipokampus va parahipokampaning faollashuvi keyingi qidiruv muvaffaqiyatini bashorat qilishini ko'rsatadigan boshqa tadqiqotlar bilan mos keladi (18, 19). Hozirgi guruh bilan bir-biriga mos keladigan dori-darmonsiz bemorlar guruhida biz dam olish holatida hipokampus va boshqa kortikal hududlar o'rtasida sezilarli funktsional uzilishlar (69), shuningdek, ikki tomonlama gippokamp va prefrontal o'rtasida Granjer sababiylik usullari yordamida o'lchangan anormal samarali ulanish haqida xabar berdik. xotira olish vazifasi davomida hududlar (4).

HC ga nisbatan SZda frontal va boshqa temporal hududlarda g'ayritabiiy BOLD javoblari ham xabar qilingan (64, 65). Dastlabki bosqichda posterior singulat korteks va prekuneusdagi HC bilan solishtirganda SZda kattaroq DMN BOLD reaktsiyasi kuzatildi. Bizning natijalarimiz turli xil kognitiv vazifalarda SZda DMN giperaktivatsiyasining oldingi topilmalariga mos keladi (70-73).

Biz hipokampus, parahippokampus va amigdalani o'z ichiga olgan mintaqada vaqt o'zaro ta'siri bo'yicha muhim BOLD javob guruhini aniqladik; ushbu hududlarda post hoc kontrastlari dastlabki bosqichda BOLD reaktsiyasining pasayishini va 6-haftada keyingi o'sishni ko'rsatadi, bu davolash bilan normallashtirilgan naqshni ko'rsatadi. Bundan tashqari, ushbu mintaqada dori ta'sirini ko'rsatadigan qo'shimcha ravishda, BOLD javobi va ishlash o'rtasidagi munosabatlar, avvalgidek, sog'lom nazoratdan sezilarli darajada farq qilmadi. Ushbu natijalar oldingi PET tadqiqoti natijalariga mos keladi, unda biz dam olish holati va vazifani bajarish paytida antipsikotik davolash orqali hipokampal rCBF ning sezilarli modulyatsiyasini ko'rsatdik (58). Bundan tashqari, bir haftalik antipsikotik davolanishdan so'ng, biz bemorlarga dori-darmonsiz bo'lganida ko'rilgan hipokamp va prefrontal hududlar o'rtasidagi g'ayritabiiy samarali aloqaning normallashishi haqida xabar berdik (4).

Hipokampusdagi BOLD javobining modulyatsiyasini kuzatishimizga qaramay, biz bemorlarda vaqt o'tishi bilan xotira ko'rsatkichlarida sezilarli yaxshilanishlarni kuzatmadik. Boshqalar antipsikotik dorilar bilan BOLD reaktsiyasi va idrokning yaxshilanishi haqida xabar berishdi. Kognitiv nazorat vazifasini bajarayotganda, dori-darmon bilan og'rigan bemorlar dorsolateral prefrontal korteksning yuqori faollashuvini, shuningdek, dorisiz bemorlarga nisbatan yaxshi xulq-atvor ko'rsatkichlarini namoyish etdilar (74). Bizning tadqiqotimizda guruhning o'zaro ta'siri bo'yicha vaqt DMN mintaqalarida dori ta'sirini ko'rsatmasa ham, uzunlamasına tadqiqotda 8 haftalik antipsikotik davolanish xatti-harakatni yaxshilash va SZda DMNning funktsional ulanishini modulyatsiya qilish uchun aniqlandi. operativ xotira vazifasi (75). Ushbu tadqiqotda kuzatilgan o'zgarishlar xotira jarayonlarini yaxshilash bilan bog'liq yoki yo'qligini aniqlash muhim bo'ladi, chunki ular shizofreniyadagi xotira buzilishlarini davolash uchun yangi vositalarni aniqlashga olib keladigan biomarkerlarni taqdim etishi mumkin.

Antipsikotik dorilar hipokampal funktsiyani qanday yaxshilashi mumkin? Atipik antipsikotik dorilar sinaptik oqsillar darajasini oshiradi va dendritik o'sishni rag'batlantiradi (76). Ushbu oqsillardan biri, glutamaterjik neyronlar tomonidan saqlanadigan va chiqariladigan miyadan olingan neyrotrofik omil (BDNF) sinaptik uzatishning muhim regulyatoridir. BDNF ham sinaptik plastisiya uchun zarur va apoptozdan himoya qilishga yordam beradi (77, 78). Qo'shimcha dalillar BDNF umurtqa pog'onasi zichligi darajasining oshishi bilan bog'liqligini ko'rsatadi (79). Fernandes va boshqalar tomonidan 7000 dan ortiq mavzularni o'z ichiga olgan katta meta-tahlil. SZ ning BDNF ning past darajalari bilan bog'liqligini va bu darajalar antipsikotik davolash bilan ortganligini ko'rsatadi (80). Ayniqsa, atipik antipsikotiklar korteksning tashqi qatlamlarining dendritik apoptozini qaytarishga yoki hech bo'lmaganda engillashtirishga yordam beradi (81).

Glutamat

Dastlabki bosqichda Glx darajasida sezilarli guruh farqi yo'q edi. Ilgari biz 27 nafar dorisiz bemor guruhida mos keladigan sog'lom nazorat guruhiga nisbatan yuqori hipokampal Glx darajasini ko'rsatdik (12). Shunday qilib, bizning tadqiqotimiz guruh farqini ko'rsatish uchun etarli kuchga ega bo'lmagan bo'lishi mumkin. 6 haftalik davolanishdan so'ng, biz dori-darmonlar bilan og'rigan bemorlarda HC bilan solishtirganda sezilarli darajada pastroq hipokampal Glxni kuzatdik, ammo ularning dori-darmonsiz boshlang'ich darajasi bilan taqqoslanmadi. Qisqa muddatli antipsikotik davolashning glutamaterjik metabolitlarga ta'sirini baholovchi cheklangan miqdordagi uzunlamasına tadqiqotlar mavjud. Dori-darmonlardan yuvilgan surunkali bemorlarda Szulc turli xil antipsikotik dorilar bilan to'rt haftalik davolanishdan keyin Glx temporal lobining pasayishi haqida xabar berdi (43). Dori-darmonlarni qabul qilmagan / minimal davolangan psixozning birinchi epizodidagi bemorlarda Egerton amisulprid bilan to'rt haftalik davolashdan so'ng oldingi singulat korteks glutamatining pasayishi haqida xabar berdi (41). Dori-darmonlarni qabul qilmagan birinchi epizod psixoz sub'ektlarida sog'lom nazoratchilar bilan solishtirganda, de la Fuente-Sandoval risperidon bilan to'rt haftalik davolashdan so'ng yuqori boshlang'ich striatal glutamat va striatal glutamatning sezilarli darajada kamayganini kuzatdi (42). Shunday qilib, glutamat darajasi antipsikotik dorilar tomonidan modulyatsiya qilinganligi haqida kuchli belgilar mavjud. Biz tanlaymizki, bizning namunamiz hajmi cheklangan edi va bu savollarga kattaroq namuna hajmi bilan murojaat qilish zarurati bor.

Glutamat/BOLD signali

Dastlabki holatda, yuqori Glx SZda DMN mintaqalarida BOLD javobining kamroq o'chirilishini taxmin qildi, lekin HCda emas; bu munosabatlar 6-haftada mavjud emas edi. Sog'lom nazoratda Xu va boshqalar. posterior DMNdagi yuqori glutamat kontsentratsiyasi va ishlaydigan xotira vazifasi davomida DMNni o'chirishning kamayishi o'rtasidagi ijobiy munosabatni xabar qildi (31). Shuningdek, sog'lom nazoratda Kapogiannis posterior DMN glutamat (posteromedial korteks) va DMN ning ichki funktsional ulanishi o'rtasidagi munosabatni topdi (32). Bu erda biz DMN mintaqasida, Glx o'lchanadigan hududdan tashqarida joylashgan hipokampal Glx va BOLD reaktsiyasi o'rtasidagi bog'liqlikni topdik. Mahalliy neyrokimyoviy kontsentratsiyalar mahalliy asabiy faoliyatga ta'sir ko'rsatishi bilan bog'liq bo'lsa-da, ular uzoq proektsiya sohalari faoliyatiga hissa qo'shishi mumkinligi haqida bahslashish mumkin; Bu, ehtimol, murakkab sinaptik uzatishni o'z ichiga oladi. Hozirda glutamat o'lchangan joydan uzoqda joylashgan hududlarda glutamat va BOLD signali o'rtasidagi korrelyatsiyani ko'rsatadigan bir nechta tadqiqotlar o'tkazildi (33, 47, 82-84).

Dori-darmonsiz yoki dorisiz SZda (10-12) yuqori glutamat darajalari doimiy ravishda aniqlanganligi sababli, dori-darmonlarsiz bemorlarda yuqori Glx darajalari qo'zg'alishning inhibisyonga nisbatan mahalliy nisbatini o'zgartiradigan va neyron proektsiyalarini sozlash bilan patologik holatni anglatadi, deb taxmin qilish mumkin. proektsion sohalarda BOLD signaliga sezilarli ta'sir qiladi. Qizig'i shundaki, oldingi tadqiqotlarga o'xshab (82, 85), SZda BOLD javobi va Glx o'rtasidagi g'ayritabiiy bog'liqlik posterior DMNda kuzatilgan. Posterior DMN doimiy ravishda muvaffaqiyatli eslab qolish bilan bog'liq (Vinsent va boshq., 2006); bundan tashqari, u boshqa markaz hududlari bilan chambarchas bog'langan va birgalikda boy klubni (86) tashkil etuvchi asosiy markaz hududidir. 6-haftada, SZda Glx darajasining pastligi sharoitida, bu assotsiatsiya endi ahamiyatli emas edi.

Xulosa

Shizofreniyada idrok buziladi va bugungi kungacha uni bartaraf etish uchun farmakologik davolash yo'q. Yangi davolash usulini samarali ishlab chiqish uchun kasallikda xotirani qayta ishlashning o'ziga xos asosiy patologiyalarini tavsiflash juda muhimdir. Miyani tasvirlashning ikkita usulidan foydalanish shizofreniyada xotira kodlash disfunktsiyasi bilan bog'liq turli taxminiy mexanizmlarni bir vaqtning o'zida tekshirishga imkon berdi. Xotirani kodlashda hipokampal patologiya hipokampal jalb qilishning kamayishi va DMN ning noto'g'ri o'chirilishidan kelib chiqqanligini va xotirani kodlash paytida hipokampal ishga qabul qilish antipsikotik davolash bilan modulyatsiyalanganligini va keyinchalik BOLD va vazifani bajarish o'rtasidagi munosabatlarni normalizatsiya qilishini tasdiqladik. Nihoyat, biz dori-darmonlarsiz bemorlarda yuqori Glx DMN ning kamroq deaktivatsiyasini taxmin qilishini ko'rsatdik; Kattaroq guruhlar bilan takrorlanishi kerak bo'lgan bu natijalar SZdagi patologik topilmalarning o'ziga xos belgisi bo'lgan noto'g'ri DMN deaktivatsiyasiga erishish mexanizmini taklif qiladi.

Malumot

1. Saykin AJ, Gur RC, Gur RE, Mozley PD, Mozley LH, Resnick SM va boshqalar. Shizofreniyadagi neyropsikologik funktsiya. Xotira va o'rganishda selektiv buzilish. Arch Gen Psixiatriya. 1991;48(7):618–24. [PubMed: 2069492]

2. Kopald BE, Mirra KM, Egan MF, Weinberger DR, Goldberg TE. Shizofreniyada ijro etuvchi funktsiya va IQning epizodik xotiraga ta'sirining kattaligi. Biol Psixiatriya. 2012;71(6):545–51. [PubMed: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, Xe H, Pearlson GD, Kalxun VD. Shizofreniyadagi multimodal termoyadroviy usullarni tanlab ko'rib chiqish. Front Hum Neurosci. 2012;6:27. [PubMed: 22375114]

4. Hutcheson NL, Sreenivasan KR, Deshpande G, Reid MA, Hadley J, White DM va boshqalar. Antipsikotik dori-darmonlarni qabul qilishdan oldin va keyin shizofreniya ishtirokchilarida epizodik xotirani tiklash paytida samarali ulanish. Hum Brain Mapp. 2015;36(4):1442–57. [PubMed: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C va boshqalar. Shizofreniyada so'zlarni kodlash va tanib olish paytida frontotemporal faoliyatning voqea bilan bog'liq fMRI. Men J Psixiatriya. 2004;161(6):1004–15. [PubMed: 15169688]

6. Petroff O.A. Inson miyasida GABA va glutamat. Nevrolog. 2002;8(6):562–73. [PubMed: 12467378]

7. Magistretti PJ, Pellerin L. Miya energiya almashinuvining hujayra mexanizmlari. Funktsional miya tasviri va neyrodegenerativ kasalliklarga aloqadorligi. Ann NY akad Sci. 1996;777:380–7. [PubMed: 8624117]

8. Moffett JR, Ross B, Arun P, Madhavarao CN, Namboodiri AM. CNSdagi N-asetilaspartat: neyrodiagnostikadan neyrobiologiyagacha. Prog Neurobiol. 2007;81(2):89–131. [PubMed: 17275978]

9. Robbins TW, Merfi ER. Xulq-atvor farmakologiyasi: glutamat retseptorlari va idrokga e'tibor qaratgan holda 40 yildan ortiq taraqqiyot. Trends Pharmacol Sci. 2006;27(3):141–8. [PubMed: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stefano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J va boshqalar. Shizofreniyaning prodromal belgilari bo'lgan sub'ektlar va birinchi epizod psixozli bemorlarning assotsiativ-striatumida glutamatning yuqori darajalari. Neyropsixofarmakologiya. 2011;36(9):1781–91. [PubMed: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stenford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X va boshqalar. Shizofreniyadagi prefrontal korteks gamma-aminobutirik kislota va glutamat-glutamin darajalari in vivo jonli ravishda proton magnit-rezonans spektroskopiyasi bilan o'lchanadi. Arch Gen Psixiatriya. 2012;69(5):449–59. [PubMed: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. Shizofreniya bilan davolanmagan bemorlarda hipokampal glutamat va volumetrik tanqislikning ortishi. JAMA Psixiatriya. 2013;70(12):1294–302. [PubMed: 24108440]

13. Qohira TA, Vudvord TS, Ngan ET. Shizofreniyada kodlash samaradorligining pasayishi. Biol Psixiatriya. 2006;59(8):740–6. [PubMed: 16229823]

14. Cirillo MA, Seidman LJ. Shizofreniyadagi og'zaki deklarativ xotira disfunktsiyasi: klinik baholashdan genetika va miya mexanizmlariga qadar. Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43-77. [PubMed: 12887039]

15. Preston AR, Eichenbaum H. Xotirada hipokampus va prefrontal korteksning o'zaro ta'siri. Curr Biol. 2013;23(17): R764–73. [PubMed: 24028960]

16. Preston AR, Shohamy D, Tamminga CA, Vagner AD. Hipokampal funktsiya, deklarativ xotira va shizofreniya: anatomik va funktsional neyroimaging fikrlari. Curr Neurol Neurosci Rep. 2005; 5 (4): 249–56. [PubMed: 15987607]

17. Shohami D, Vagner AD. Inson miyasida xotiralarni birlashtirish: bir-biriga o'xshash hodisalarni hipokampal-o'rta miya kodlash. Neyron. 2008;60(2):378–89. [PubMed: 18957228]

18. Brewer JB, Zhao Z, Desmond JE, Glover GH, Gabrieli JD. Xotiralarni yaratish: vizual tajriba qanchalik yaxshi eslab qolishini bashorat qiladigan miya faoliyati. Fan. 1998;281(5380):1185–7. [PubMed: 9712581]

19. Jekson O 3rd, Schacter DL. Oldingi medial temporal lobdagi kodlash faolligi keyingi assotsiativ tan olinishini qo'llab-quvvatlaydi. Neyrotasvir. 2004;21(1):456–62. [PubMed: 14741683]

20. Jessen F, Scheef L, Germeshausen L, Two Y, Kockler M, Kuhn KU va boshqalar. Shizofreniya bilan og'rigan bemorlarda so'zlarni kodlash va tanib olish jarayonida hipokampal faollashuvning pasayishi. Men J Psixiatriya. 2003;160(7):1305–12. [PubMed: 12832246]

21. Achim AM, Bertrand MC, Sutton H, Montoya A, Czechowska Y, Malla AK va boshqalar. Birinchi epizod psixozda xotira shakllanishi paytida hipokampal faollikning selektiv anormal modulyatsiyasi. Arch Gen Psixiatriya. 2007;64(9):999–1014. [PubMed: 17768265]

22. Goldberg TE, Torrey EF, Gold JM, Bigelow LB, Ragland RD, Teylor E va boshqalar. Shizofreniyadagi neyropsikologik buzilishning genetik xavfi: buzuqlik uchun mos kelmaydigan va mos keladigan monozigotik egizaklarni o'rganish. Schizophr Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF va boshqalar. Shizofreniyada deklarativ xotirani kodlash paytida hipokampal disfunktsiya va genetik javobgarlikning ta'siri. Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B va boshqalar. Rag'batlantiruvchi kodlash paytida o'zgartirilgan hipokampal parahipokampal funktsiya: shizofreniya uchun genetik javobgarlikning potentsial ko'rsatkichi. JAMA Psixiatriya.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25.Kraguljac NV, Srivastava A, Lahti AC. Shizofreniyadagi xotira kamchiliklari: funktsional magnit-rezonans tomografiya (FMRI) tadqiqotlarini selektiv ko'rib chiqish. Behay Sci (Basel). 2013: 3 (3): 330-47. [PubMed: 25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM. Qachon kamroq bo'lsa: TPJ va kodlash vaqtida standart tarmoqni o'chirish ishchi xotira ishlashini taxmin qiladi. Neyrotasvir. 2010;49(3):2638-48. [PubMed: 19913622]

27. Raichle ME. Miyaning standart rejim tarmog'i.Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47. [PubMed: 25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. Shizofreniyada ishlaydigan xotirani kodlash va parvarishlash kamchiliklari: faollashtirish va o'chirish anormalliklari uchun neyron dalillar. Shizofr Bull 2013;39(1):168-78. [PubMed: 21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovich S.Tsuang MT. Faraone SV. McCarley RW va boshqalar. Shizofreniya va shizofreniya bilan og'rigan shaxslarning birinchi darajali qarindoshlarida standart tarmoqning giperaktivligi va giperaktivligi.Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84. [PubMed: 19164577]

30. Shulman RG, Rothman DL, Behar KL, Hyder F. Miya faoliyatining energetik asoslari: neyroimaging uchun ta'sir. Trends Neurosci.2004;27(8):489-95. [PubMed: 15271497]

31. Xu Y, Chen X, Gu H, Yang Y. Dam olish holatidagi glutamat va GABA kontsentratsiyasi standart rejim tarmog'ida vazifani o'chirishni taxmin qiladi. J Neurosci.2013;33(47):18566-73. [PubMed: 24259578]

32. Kapogiannis D, Reiter DA, Wiltte AA, Mattson MP. Posteromedial korteks glutamat va GABA standart rejim tarmog'ining ichki funktsional ulanishini taxmin qiladi. Neuroimage.2013:64:112-9. [PubMed: 23000786]

33.Falkenberg LE, Westerhausen R, Craven AR, Jonsen E, Kroken RA.EM LB, va boshqalar. Glutamat darajalarining shizofreniyadagi neyronal javob va kognitiv qobiliyatlarga ta'siri. Neuroimage Clin. 2014;4:576-84. [PubMed: 24749064]

34. Overbeek G Birinchi epizod shizofreniyada glutamat va BOLD Stroop effekti o'rtasidagi munosabatlar. Qoʻlyozma 2018 yilda topshirilgan.

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. Limbik aylanishlarning modulyatsiyasi antipsikotik dorilarga davolanishga javob berishni taxmin qiladi; shizofreniyada funktsional tasvirni o'rganish. Neyropsixofarmakologiya.2009;34(13):2675-90. [PubMed: 19675535]

36. Kraguljac NV, White DM, Hadley JA, Visscher K, Knight D, ver Hoef L, va boshqalar. Shizofreniya bilan og'rigan va risperidonning ta'siri bilan davolanmagan bemorlarda keng ko'lamli funktsional tarmoqlardagi anomaliyalar. Neuroimage Clin.2016;10:146-58. [PubMed: 26793436]

37. Asal GD, Bullmore ET, Soni W, Varatheesan M, Uilyams SC, Sharma T. Shizofreniya bilan og'rigan bemorlarda tipik antipsikotik dorilar uchun risperidon almashtirilgandan so'ng ishlaydigan xotira vazifasi bilan frontal kortikal faollashuvdagi farqlar. Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7. [PubMed: 10557338]

38. Minzenberg MJ. Karter CS. Shizofreniyadagi buzilishlarni davolash usullarini ishlab chiqish. Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39, Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, va boshqalar. Surunkali shizofreniya bilan og'rigan bemorlarda antipsikotik dorilarning neyrokognitiv ta'siri CATIE Trial.Arch Gen Psychiatry.2007;64(6):{ {4}}. [PubMed: 17548746]

40. Davidson M, Galderisi S, Weiser M, Werbeloff N, Fleischhacker WW, Keefe RS va boshqalar. Shizofreniya va shizofreniform buzilishning birinchi epizodida antipsikotik dorilarning kognitiv ta'siri: a