Endokannabinoid tizimining neyroprotektiv va immunomodulyatsion ta'siri 2-qism.

N-atsil neyrotransmitterlari va lipo-aminokislotalar endokannabinoidom ichidagi alohida klasterni ifodalaydi, bu tizimda yangi retseptor maqsadlarini aniqlash uchun potentsialga ega.

Asil neyrotransmitterlar glutamat va atsetil koenzim A dan sintez qilingan neyrotransmitterning bir turi bo'lib, ular miyada keng tarqalgan va turli fiziologik va patologik jarayonlarda, masalan, kognitiv funktsiya, diqqat, inhibisyon va boshqalarda ishtirok etadi. So'nggi yillarda ko'proq. va boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, asil neyrotransmitterlari xotira bilan chambarchas bog'liq.

Birinchidan, asil neyrotransmitterlari xotira jarayonida muhim rol o'ynaydi. U neyronlar orasidagi sinaptik uzatishda ishtirok etadi va neyronlarning qo'zg'aluvchanligi va inhibisyonunu tartibga soladi, xotirani shakllantirish, saqlash va qayta tiklashda muhim rol o'ynaydi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, asil neyrotransmitterlar darajasi xotira bilan ijobiy bog'liqdir va uning darajasi oshganda xotira ham yaxshilanadi.

Ikkinchidan, atsil neyrotransmitterlari kognitiv funktsiya bilan chambarchas bog'liq. Kognitiv vazifalarda asil neyrotransmitterlar presinaptik membranadagi kaltsiy ion kanallarini va postsinaptik membranada kaltsiy ionlarining uzatilishini tartibga solish orqali neyronlarning qo'zg'aluvchanligi va inhibisyonunu tartibga soladi va shu bilan kognitiv funktsiyaning ishlashiga ta'sir qiladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, asil neyrotransmitterlar darajasi pasayganda, kognitiv funktsiya ham pasayadi.

Bundan tashqari, asil neyrotransmitterlari ham hissiy tartibga solish bilan bog'liq. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, asil neyrotransmitterlari dopamin, serotonin va norepinefrin kabi neyrotransmitterlar darajasini tartibga solish orqali hissiy holatlarga va hissiy tartibga solishga ta'sir qilishi mumkin. Asil neyrotransmitterlar darajasi oshganda, hissiy barqarorlik ham oshadi.

Muxtasar qilib aytganda, asil neyrotransmitterlari xotira, kognitiv funktsiya va hissiy tartibga solish bilan chambarchas bog'liq. Biz to'g'ri ovqatlanish, jismoniy mashqlar va dam olish orqali asil neyrotransmitterlar darajasini oshirishimiz mumkin, shu bilan xotira va kognitiv funktsiyani yaxshilashga yordam beramiz va hissiy barqarorlik va baxtli ruhiy holatni saqlab qolamiz. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlovchi va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan miyaning sog'lig'ini himoya qiladi. asab tizimi. Bundan tashqari, Cistanche nerv hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi va shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu effektlar xotirani, o'rganish qobiliyatini va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning paydo bo'lishining oldini oladi.

Endi bosing miya faoliyatini yaxshilash

Ushbu birikmalar orasida N-atsildofaminlar CB1 va TRPV1 agonistlari, N-atsilserotoninlar esa TRPV1 antagonistlari va N-araxidonoil{6}}aminobutirik kislota (NAGABA) GPR92 retseptorini faollashtiradi. N-asil neyrotransmitterlarning degradatsiyasidan keyin erkin neyrotransmitterlarning ajralib chiqishi ularning harakatini murakkablashtiradi.

3.3. Neyropatologiyaga javoban endokannabinoid tizimining ishtiroki

Endokannabinoidlar va tegishli NAElar talab asosida ishlab chiqariladi va metabolik jarayonlar, xatti-harakatlar va immunitetda hal qiluvchi tartibga soluvchi rol o'ynaydi. Sog'lom sharoitda bu lipid mediatorlari miyada eng ko'p bo'ladi va qon aylanish va periferik to'qimalarda deyarli topilmaydi [55].

Markaziy asab tizimining turli patologik sharoitlarida eCB va ularning konjenerlari profillari sezilarli o'zgarishlarga uchraydi, bu esa ushbu birikmalarning yallig'lanishni tartibga soluvchi, og'riq qoldiruvchi va neyroprotektiv faolligi bilan bog'liq (2-jadvalda umumlashtirilgan).

Shakl 3. NAE ning signalizatsiya yo'li va yallig'lanishga qarshi harakatlari. Araxidonoyletanolamid (AEA) kannabinoid retseptorlari CB1/2, kannabinoid bo'lmagan G oqsil bilan bog'langan retseptorlari (GPR) 55, vaqtinchalik retseptorlari potentsial kanali subfamiliyasi V 1 a'zosi (TRPV1) va peroksizoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptorlari (PPAR) orqali signal beradi. va .

Palmitoiletanolamid (PEA) yog 'kislotasi amid gidrolazasini (FAAH) inhibe qilishi va GPR55, TRPV1 va PPAR- orqali signal berishini ko'rsatdi, CB1/2 bilan bog'lanish hali ham bahsli.

Oleoiletanolamid (OEA) TRPV1 va PPAR-ni faollashtiradi, stearoiletanolamid (SEA) esa FAAHni inhibe qiladi va PPAR- ni faollashtiradi. Linoleiletanolamid (LEA) TRPV1, GPR119 ni faollashtirishi va FAAH ni inhibe qilishi ko'rsatilgan, dokosaheksaenoiletanolamid (DHEA) signalizatsiyasi esa GPR110 faollashuvini o'z ichiga oladi.

4. Glutamat retseptorlari vositasida neyrotoksiklik

4.1. Glutamat sutemizuvchilarda asosiy qo'zg'atuvchi neyrotransmitter va potentsial neyrotoksin sifatida

Postsinaptik neyrotransmitter retseptorlarining faollashishi va postsinaptik terminalga Ca2+ oqimi eCB va tegishli birikmalarning sintezini keltirib chiqaradi. Ushbu faoliyatga bog'liq bo'lgan eCB ishlab chiqarish neyrotransmissiyani nozik tartibga solish uchun juda muhimdir.

Sutemizuvchilar miyasida glutamat o'rganish va xotirani shakllantirishda ishtirok etadigan asosiy qo'zg'atuvchi neyrotransmitterdir. Glutamaterjik neyrotransmissiya sinaptik plastisitga vositachilik qiladi, bunda ionotrop va metabotropik (mGluRs) glutamat retseptorlari asosiy rol o'ynaydi.

Kvant neyrotransmitter chiqarilishi o'rtasida sinaptik yoriqdagi glutamat darajasi taxmin qilinadi.<1 µM. This low basal level is maintained by rapid reuptake of glutamate from the extracellular space into the cytosol by high-affinity glutamate transporters EAATs (excitatory amino acid transporters). EAATs are localized on neurons (primarily EAAT4 and EAAT3 (EAAC1, Excitatory Amino Acid Carrier)) and astrocytes (primarily glutamate transporter GLT-1 and glutamate-aspartate transporter GLAST), and co-transport one molecule of L-glutamate (or L-/D-aspartate) with 3Na+ and 1H+ in exchange of 1K+ [66]. 

Ushbu transport tizimining plazma membranasi bo'ylab Na + va K + gradientlariga bog'liqligi uni glutamatning so'rilishini inhibe qilish yoki tashuvchilarning teskari o'zgarishi bilan ATP kamayishi uchun juda zaif qiladi [67].

Sinaptik yoriqdan glutamatni olib tashlash samaradorligiga ta'sir qiluvchi yana bir omil - bu faol tashuvchilar darajasiga ta'sir qiluvchi EAATlarning translatsion nazorati yoki transport molekulalarining translatsiyadan keyingi modifikatsiyasi. Glutamat ∆µH+ gradientidan foydalangan holda VGLUT orqali vesikulyar glutamat tashuvchisi orqali sinaptik pufakchalarda to'planadi.

Glutamatning yuqori energiyaga bog'liq bo'linishini va uning sinaptik bouton bo'ylab gradientini hisobga olgan holda, ya'ni sinaptik pufakchalardan (~ 200 mM [68]) sinaptik yoriqgacha (<1 µM between release events, around 1 mM during the peak of SV release [69]), any factors affecting the efficiency of high-affinity glutamate uptake represent a potential risk of neurotoxic neuronal damage. 

Sinaptik yoriqda uzoq muddatli glutamat ko'tarilishi va ekstrasinaptik glutamat tarqalishining patofiziologik sharoitlar travmatik miya shikastlanishi, ishemiya va gipoksiya, insult va oksidlovchi stressning boshqa sabablari glutamat bo'lganda EAAT ning muhim qismlarining teskari rejimga o'tishiga olib keladi. sitozoldan hujayradan tashqari bo'shliqqa chiqariladi. Glutamat vositachiligidagi neyrotoksiklik ionotrop glutamat retseptorlarini, birinchi navbatda N-metil-D-aspartat (NMDA) retseptorlarini haddan tashqari stimulyatsiya qilish va postsinaptik terminalga katta Ca2+ oqimidan kelib chiqadi.

Glutamatning yuqori hujayradan tashqari kontsentratsiyasi sinaptik va ekstrasinaptik (sinaptik bo'lmagan joylarga lokalizatsiya qilingan) NMDA retseptorlarining uzoq muddatli birgalikda faollashishiga olib keladi, glutamat vositachiligidagi neyrotoksiklik [70] va Altsgeymer kasalligi, amiotrofik lateral skleroz (ALS) patogenezida ishtirok etadi. , va Xantington kasalligi. Ca2+ o'tkazuvchanligi va glutamatga yuqori yaqinligi tufayli NMDA retseptorlari eksitotoksiklik patogenezida ishtirok etadigan asosiy molekulyar maqsadlar qatoriga kiradi.

Tinchlanadigan membrana potentsialida NMDA retseptorlari kanallari orqali oqim Mg2+ tomonidan deyarli to'liq bloklanadi, bu stimullar orasidagi o'tkazuvchanlikni oldini oladi. Kvant neyrotransmitterning chiqarilishida NMDA retseptorlari orqali Ca2+ oqimining ikkita sharti bajariladi:* glutamat kontsentratsiyasi tez oshadi va ** sinaptik membranalarning depolarizatsiyasi Mg2+ blokini NMDA retseptorlari kanallaridan olib tashlaydi.

Altsgeymer kasalligini davolashda ishlatiladigan NMDA retseptorlari antagonisti memantinning terapevtik kontsentratsiyasi (1–10 mkM) bir xil neyrondagi NMDA retseptorlari orqali sinaptik emas, balki ekstrasinaptik oqimlarni afzal ko'radi [71].

Memantin ta'sir qilish usuli NMDA retseptorlarini ortiqcha ekstrasinaptik stimulyatsiyaning samarali oldini olishga imkon beradi, glutamat faqat millisekundlarda ko'tarilganda NMDA retseptorlari vositachiligidagi sinaptik faollikka kamroq ta'sir qiladi [72].

Hujayra ichidagi Ca2+ kontsentratsiyasining sezilarli darajada oshishi ostida vesikulyar glutamatning chiqarilishi hujayradan tashqari glutamat kontsentratsiyasining oshishiga va eksitotoksik zararga yordam beruvchi yana bir omil hisoblanadi.

Sichqoncha va sichqonlarda ishemik sharoitlarda aksonal vezikulyar glutamatning miyelin qobig'i ostida peri-aksonal bo'shliqqa chiqishi, odatda ekstrasinaptik bo'lgan miyelinikGluN2C/D o'z ichiga olgan NMDA retseptorlari [73] faollashuviga olib keladi [74].

4.2. Eksitotoksiklik neyroyallig'lanish va neyrodegeneratsiyaning zaruriy sharti va natijasi sifatida

Ca2+ ning bir qator fermentlarni faollashtirish qobiliyati tufayli glutamat retseptorlari vositasida eksitotoksisite nekrotik va apoptotik neyronlarning o'limini keltirib chiqaradi. Ca2+ning katta oqimi bu ion uchun hujayra ichidagi bufer tizimlarini haddan tashqari yuklaydi, mitoxondriyal disfunktsiyani va bir qator proteazalarni, shu jumladan kaspazalarni va kalpainni faollashtirishni keltirib chiqaradi, bu esa neyron sitoskeleton tarkibiy qismlarining keyinchalik degradatsiyasiga va apoptotiklarning ajralib chiqishiga olib keladi. omillar.Uyali aloqa vositachiligida ECSning faol ishtirok etishiga misollardan biri normal sinaptik faoliyat davomida mikrogliya va sinapslarning funktsional bog'lanishi, shuningdek, eksitotoksik shikastlanishdir.

Ilgari taklif qilinganidek, mikroglia de novo ishlab chiqarilgan AEA va 2-AG ning hal qiluvchi manbaidir, bazal sharoitda va neyroyallig'lanish davrida [75-77]; ammo, yuqori glutamat qo'llanilishi neyronlarda sezilarli 2- AG ortiqcha ishlab chiqarishni keltirib chiqaradi [76,78].

Bunday sharoitda AEA ning neyron ishlab chiqarilishi biroz oshadi, ikkita taxminiy endokannabinoidlar, gomogamma-linoleniletanolamid va dokosatetraeniletanolamid ishlab chiqarish o'zgarishsiz qoladi [76].

Sichqonlarda LPS tomonidan qo'zg'atilgan tizimli yallig'lanish prefrontal korteksdagi bazal glutamat darajasining oshishi bilan birga keladi [47]. Ko'tarilgan glutamat yallig'lanish bilan bog'liq bo'lgan so'rilishning pasayishi va neyronal va neyron bo'lmagan (astrositlar va mikroglialardan) glutamat chiqarilishidan kelib chiqishi mumkin. Glutamat oqimi dendritik tikanlar va ramifikatsiyalangan mikroglial hujayralar o'rtasidagi fazoviy hamkorlikni qo'llab-quvvatlaydi va mikroglial jarayonning neyronlar tomon kengayishini keltirib chiqaradi (4-rasm).

2-AG mikroglial hujayralarda xemokinezni (kimyoviy stimul bilan kuchaygan tasodifiy harakat) va kimyotaksisni (kimyoviy gradient boʻylab yoʻnaltirilgan hujayra koʻchishi) keltirib chiqaradi [76,79].

Shunga ko'ra, faollashtirilgan mikroglia CB2 retseptorlarini harakatchan protrusionlarining oldingi chetida ifodalaydi [76]. BV-2 mikrogliyaning araxidonilsiklopropilamid (ACPA) tomonidan qo'zg'atilgan migratsiyasi yuqori selektiv CB2 antagonisti SR145528 [80] tomonidan bloklanishi mumkin. Xuddi shunday, 2-AG va sintetik kannabinoid CP 55,940 ga migratsiya javoblari CB2 retseptorlari antagonizmi [76,79] tomonidan inhibe qilingan.

Biz faraz qilamizki, sinaptik faollik (yoki shikastlanish) joylarida chiqarilgan eCBlar neyroyallig'lanishli lezyon joylariga qarab CB{0}}bog'liq holda mikrogliyani jalb qilish uchun kemoatraktantlar rolini o'ynashi mumkin. Bundan tashqari, organotipik hipokampal tilim madaniyatlarida 2-AG mikroglial hujayralardagi g'ayritabiiy-kannabidiolga (ABN-CBD) sezgir retseptorlari, taxminiy GPR18 ga aniq ta'sir ko'rsatish orqali NMDA tomonidan qo'zg'atilgan eksitotoksisitega qarshi neyroproteksiyani vositachilik qildi [81].

Eksitotoksik sharoitda glutamaterjik sinapsda hosil bo'lgan kannabinoidlar mikroglial hujayralarni umurtqa pog'onasiga yaqinlashtiradi. Yallig'lanishni qo'llab-quvvatlovchi yoki omon qolishga yordam beradigan mikroglia fenotipini qabul qilish orqali asosan shikastlangan hujayralar va umurtqa pog'onasi taqdirini belgilaydi. eCB signalizatsiyasi presinaptik neyrotransmitterning chiqarilishini kamaytiradi, glutamat-glutamin tsiklini qo'llab-quvvatlaydi va glutamat / GABAergik uzatishni muvozanatlashtiradi.

AMPA, -amino-3-gidroksi-5-metil-4-izoksazolpropion kislota retseptorlari; BDNF, miyadan olingan neyrotrofik omil; CB, kannabinoid retseptorlari; EAATs, qo'zg'atuvchi aminokislota tashuvchilar; eCBs, endokannabinoidlar; ER, endoplazmatik retikulum; GDNF, glial hujayra chizig'idan kelib chiqqan neyrotrofik omil; Gln, glutamin; Glu, glutamik kislota; IFN, interferon-gamma; IL, interleykin; mGluRs, metabotropik glutamat retseptorlari; NGF, asab o'sishi omili; NMDA, N-metil-D-aspartat retseptorlari; YO'Q, azot oksidi; PGD2, prostaglandin D2; QUIN, xinolin kislotasi; 4-rasm.

Sinaptik disfunktsiyaning rivojlanishi va ECSning neyroprotektiv reaktsiyalarda ishtirok etishi. Eksitotoksik sharoitda glutamaterjik sinapsda ishlab chiqarilgan endokannabinoidlar mikroglial hujayralarni umurtqa pog'onasiga yaqinlashtiradi.

Yallig'lanishga qarshi yoki omon qolishga yordam beradigan mikrogliya fenotipini qabul qilish orqali asosan shikastlangan hujayralar va umurtqa pog'onasi taqdirini belgilaydi. eCB signalizatsiyasi presinaptik neyrotransmitterning chiqarilishini kamaytiradi, glutamat-glutaminiklini qo'llab-quvvatlaydi va glutamat / GABAergik uzatishni muvozanatlashtiradi.

AMPA, -amino-3-gidroksi-5-metil-4-izoksazolpropion kislota retseptorlari; BDNF, miyadan olingan neyrotrofik omil; CB, kannabinoid retseptorlari; EAAT'lar, qo'zg'atuvchi aminokislota tashuvchilar; eCB'lar, endokannabinoidlar; ER, endoplazmatik retikulum; GDNF, glial hujayra chizig'idan kelib chiqqan neyrotrofik omil; Gln, glutamin; Glu, glutamik kislota; IFN, interferon-gamma; IL, interleykin; mGluRs, metabotropik glutamat retseptorlari; NGF, asab o'sishi omili; NMDA, N-metil-D-aspartat retseptorlari; YO'Q, azot oksidi; PGD2, prostaglandin D2; QUIN, xinolinik kislota; ROS, reaktiv kislorod turlari; TGF, o'sish omili-beta; TNF , o'simta nekrozi omili alfa; VGCC, kuchlanishga bog'langan kaltsiy kanallari.

In vivo mikroglia-sinaps kontaktlarining faollikka bog'liq modifikatsiyasi mavjud. Ishemik miya mikroglial jarayonlar va sinaptik tuzilmalar o'rtasidagi sezilarli darajada uzaygan aloqa vaqti va sinaps atrofida mikroglial jarayonlarning o'ralishi, so'ngra presinaptik butonlarning yo'qolishi bilan tavsiflanadi [82].

Mikrogliyaning presinaptik butonlar va aksonlarning istrogotsitozini yo'q qilish mexanizmlaridan biri [83], bu jarayon immun tizimida fagotsitozdan farq qiluvchi membrana komponentlarini tutib olishning apoptotik bo'lmagan mexanizmi sifatida tavsiflanadi va 1 dan katta hujayra tuzilmalarini yutish va tozalashni o'z ichiga oladi. mkm [84].

Kortikal ko'p sklerozning sichqoncha modelida in vivo ko'rish kortikal yallig'lanish zanjir faolligini buzishini ko'rsatdi, bu keng tarqalgan, ammo qaytariladigan dendritikspinlarning yo'qolishiga to'g'ri keladi. Bunday sharoitda mahalliy kaltsiy to'planishini ko'rsatadigan umurtqa pog'onasi makrofaglar yoki rezident tomonidan faollashtirilgan mikrogliyalar tomonidan yo'q qilinadi [85].

Mikrogliyaning o'tkir faollashuvi glutamat, xinolinatsid, yallig'lanishga qarshi sitokinlar (IL-1, TNF-, IL-2, IL-6), kimokinlar-makrofagiyal yallig'lanish oqsili-1 ajralib chiqishi bilan birga keladi. (MIP-1 ) va monotsit kimyoatrakant oqsili-1 (MCP-1) ​​va erkin araxidon kislotasi.

Xinolin kislotasi faqat faollashgan mikrogliya va makrofaglarda hosil bo'ladi, NMDA retseptorlari agonisti bo'lib, immunitetga javob berish paytida eksitotoksiklikka vositachilik qiladi.

Xinolin kislotasi astrositlar va endotelial hujayralardagi sitoskeletonning beqarorlashishiga hissa qo'shib, neyrovaskulyar blokning yaxlitligini pasaytiradi va periferiyadan BBB o'tkazmaydigan xinolin kislotasining oqimini oshiradi [86].

Ishlab chiqarilgan eksitotoksik molekulalar va yallig'lanishga qarshi sitokinlar erkin radikallar hosil bo'lishini va lipid peroksidlanishini kuchaytiradi, bu mitoxondriyal disfunktsiyani keltirib chiqaradi va eksitotoksiklikni yanada kuchaytiradi.

Mikroglia asosan shikastlangan sinaptik kontaktlar va hujayralar taqdirini belgilaydi va miyadan olingan neyrotrofik omil (BDNF) va TGF- va IL kabi ikkita (yallig'lanishga qarshi va yallig'lanishga qarshi) potentsialga ega sitokinlarni chiqarish orqali neyroyallig'lanish va regeneratsiyani bartaraf etishga yordam beradi. }}.

5. SynapticStrength-ni sozlashda retrograd endokannabinoid signalizatsiyasining roli

5.1. Glutamaterjik sinapslarda sinaptik plastisiya

Sinaptik yoriqda glutamat darajasi ma'lum bir konsentratsiyaga yetganda, u AMPA retseptorlari bilan bog'lanadi va ma'lum amplitudalarning qo'zg'atuvchi postsinaptikpotentsiallari (EPSP) sifatida qayd etilgan Na + oqimini keltirib chiqaradi.

GluR2 subbirligi mavjudligi sababli, markaziy asab tizimidagi AMPA retseptorlarining aksariyati Ca2+ [87] ni o'tkazmaydi va glutamat tomonidan qo'zg'atilgan postsinaptik Ca2+ oqimi asosan NMDA retseptorlari orqali amalga oshiriladi. NMDA retseptorlari kanallari orqali Ca2+ oqimi bir qator kinazlarni, birinchi navbatda Ca2+/kalmodulinga bog'liq protein kinaz II (CaMKII) [88,89] ni faollashtiradi, bu esa o'z navbatida Rho GTPases, Cdc42, va RhoA [90].

Bu postsinaptik zichlikni * aktin sitoskeletini qayta qurish va umurtqa pog'onasining vaqtinchalik (~ 5 minut) kengayishi orqali qayta tashkil qiladi (5-rasm);** AMPA retseptorlarining endosomaga qayta taqsimlanishi natijasida postsinaptik joylarga o'tkazuvchanligini kuchaytiradi. plazma membranasi [91,92] va *** to'g'ridan-to'g'ri fosforillanish natijasida AMPA retseptorlarining bir kanalli o'tkazuvchanligini oshirdi [93].

Aktin polimerizatsiyasi orqali umurtqa pog'onasi kengayishiga olib keladigan signalizatsiya yo'llariga hissa qo'shish uchun Ca{0}}o'tkazuvchan AMPA retseptorlarini CaMKI orqali sinaptik jalb qilish tavsiya etiladi [94].

Shunday qilib, faollashuvning takroriy sikllaridan so'ng, evokedEPSC amplitudasi ortadi, ya'ni kuchayadi (uzoq muddatli potentsiya, LTP). Bu ta'sir xarakterli qo'zg'atuvchi neyrotransmissiya bo'lib, qo'zg'atuvchi rejimiga qarab sinapslarda davom etadi. Aksincha, uzoq muddatli depressiya (LTD) postsinaptik retseptorlar zichligi va/orpresinaptikning pasayishi natijasida sinaptik uzatish samaradorligining uzoq davom etadigan pasayishi hisoblanadi. neyrotransmitterning chiqarilishi. LTP rivojlanishi uchun ma'lum protein kinazlarining faollashishi muhim bo'lsa-da, LTD induksiyasi protein fosfataza faolligiga va maqsadli defosforilatsiyaga bog'liq.

Uzoq muddatli 1 Gts chastotali stimulyatsiya kalsinevrinning (protein fosfataza 2B, PP2B) kalmodulinga bog'liq faollashuviga olib keladi [95], bu PP1 yoki PP2A serin/treonin oqsil fosfatazlari orqali [9AM6] ning defosforilatsiyasiga olib keladi. , ularning kanal o'tkazuvchanligini pasaytirish va ularni qayta ishlashni to'xtatish [97].

Hipokampal sohada CA1 in vivo jonli ravishda transkripsiya omili cAMP javob elementini bog'lovchi oqsilning (CREB) fosforillanishi ushbu protein fosfatazalari LTD ning uzoq muddatli saqlanishiga hissa qo'shadigan mexanizmlardan biri bo'lishi tavsiya etiladi [98].

For more information:1950477648nn@gamil.com