Yuqori darajadagi gliomalar uchun onkolitik immunoviroterapiya: yangi va rivojlanayotgan terapevtik variant

Glioblastoma davolash uchun eng qiyin o'sma turlaridan biri bo'lib, mavjud davolash usullari (jarrohlik, radioterapiya va kimyoterapiya) bilan yuqori kasallanish va o'limga ega. Onkolitik viruslar (OV), Immunitetni nazorat qilish punkti ingibitorlari (ICIs), Ximerik antigen retseptorlari (CAR) T hujayralari va tabiiy qotil (NK) hujayra terapiyasi kabi immunoterapevtik vositalar hozirda glioblastomani davolashda eksperimental terapiya sifatida keng qo'llanilmoqda.

Glioblastoma keng tarqalgan miya shishi bo'lib, ko'pincha bemorlarning hayotiga noqulaylik tug'diradi, ayniqsa u urilganda, bir qator nevrologik alomatlarni keltirib chiqaradi. Shuning uchun glioblastomani davolash uchun biz turli omillarni hisobga olishimiz kerak, ulardan biri immunitetdir.

Immunitet organizmning viruslar, bakteriyalar va o'smalar kabi patologik omillarning kirib kelishiga qarshi tura oladigan himoya mexanizmini anglatadi. Glioblastoma bilan og'rigan bemorlar uchun tananing immuniteti zaif bo'lsa, bu davolash ta'siriga va tiklanish tezligiga ta'sir qilishi mumkin. Shuning uchun biz bemorlarning immunitetini turli yo'llar bilan yaxshilashimiz kerak, ular kasallikni yaxshiroq yengishlari mumkin.

Avvalo, immunitetni yaxshilash uchun oqilona ovqatlanish va muvozanatli ovqatlanish juda muhimdir. Bemorlar organizmda vitamin va mineral moddalarning yetarli darajada iste’mol qilinishini ta’minlash uchun baliq, go‘sht, sut mahsulotlari va boshqalar kabi oqsil miqdori yuqori bo‘lgan taomlarni tanlashlari, ko‘proq meva va sabzavotlar iste’mol qilishlari kerak.

Ikkinchidan, etarli dam olish va to'g'ri jismoniy faollik ham immunitetni oshirishga yordam beradi. Bemorlar jismoniy charchoqni yo'qotish va immunitetini yaxshilash uchun yurish, yoga, Tai Chi va hokazo kabi engil mashqlarda qatnashishi mumkin.

Nihoyat, quvnoq kayfiyat ham immunitetni yaxshilashda muhim rol o'ynaydi. Bemorlar jismoniy stressni kamaytirish va immunitetni yaxshilash uchun tashvish va kuchlanishni kamaytirishga, quvnoq kayfiyatni saqlashga va tabiiy ravishda dam olishga harakat qilishlari kerak.

Muxtasar qilib aytganda, glioblastoma hamma joyda uchraydigan kasallik bo'lib, bemorlar kasallik bilan samarali kurashish uchun turli yo'llar bilan immunitetni yaxshilashlari kerak. Biz ijobiy bo'lishimiz va bemorlarga hayot nuri bilan porlashi uchun har tomonlama yordam va qo'llab-quvvatlashimiz kerak. Immunitetimizni yaxshilashimiz kerakligini ko'rish mumkin. Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki go'sht turli xil antioksidant moddalarga boy, masalan, vitamin C, karotinoidlar va boshqalar. Ushbu ingredientlar erkin radikallarni tozalashi va oksidlovchi stressni kamaytirishi mumkin, Immunitet tizimining qarshiligini oshirish.

Cistanche deserticola qo'shimchasini bosing

Onkolitik viroterapiya saratonga qarshi terapiyaning yangi paydo bo'lgan shakli bo'lib, glioma hujayralarini yo'q qilish va yo'q qilish uchun tabiatning agentlaridan foydalanadi. Bir nechta onkolitik viruslar apoptozni qo'zg'atish yoki o'simtaga qarshi immunitet reaktsiyasini qo'zg'atish orqali glioma hujayralarini yuqtirish va lizislash qobiliyatini ko'rsatdi. Ushbu mini-tadqiqda biz keyingi bo'limlarda davom etayotgan va tugallangan klinik sinovlarga, shuningdek, uning muammolari va istiqbollariga e'tibor qaratib, malign gliomalarda OV terapiyasining (OVT) rolini muhokama qilamiz.

Kalit so‘zlar:

Immunoviroterapiya, onkolitik virus, yuqori darajali, gliomalar, o'smaga qarshi immunitet.

Kirish

Glioblastoma (GBM) kattalardagi eng keng tarqalgan birlamchi miya shishi bo'lib, jarrohlik, radioterapiya va kimyoterapiyani o'z ichiga olgan agressiv davolash strategiyalariga qaramay, ko'pchilik bemorlarda tajovuzkor xatti-harakatlari, hamma joyda rivojlanishi va halokatli natijalari bilan tavsiflanadi (1).

So'nggi yillarda murakkab, shaxsiylashtirilgan va maqsadli immunoterapevtik yondashuvlar glioblastomaga qarshi yangi terapevtik vositalar sifatida paydo bo'ldi. Bu immunitetga ega bo'lgan organ sifatida miyaning kanonik taxminining asta-sekin eroziyasi bilan bog'liq (2). Keng qo'llaniladigan immunoterapiya muolajalari orasida monoklonal antikorlar, nazorat nuqtasi blokadasi inhibitörleri, saraton vaktsinalari, asrab oluvchi hujayralar transferi, dendritik hujayrali vaktsinalar va CAR-T hujayralari kiradi. Biroq, gliomalar, odatda, o'simtaga immunitet hujumi uchun zarur bo'lgan cheklangan immun hujayralari mavjud bo'lgan immunologik sovuq belgilarni ko'rsatadi (3). Shunday qilib, dastlabki rag'batlantiruvchi ma'lumotlar tasodifiy sinovlarda omon qolish foydasiga aylantirilmadi (4) va dastlabki optimizm sezilarli darajada pasaygan. Ushbu muvaffaqiyatsizliklar samaradorlik va toksiklik o'rtasidagi to'g'ri muvozanatga ega bo'lgan yangi immunoterapevtik yondashuvlarni ishlab chiqishga turtki beradi. Onkolitik viroterapiya (OVT) shaxsiylashtirilgan glioma terapiyasida ufqdagi shunday qiziqarli yangi yondashuvlardan biridir.

Onkolitik viruslar

Onkolitik viruslar laboratoriyada yetishtirilgan zaiflashtirilgan viruslar bo'lib, tabiiy o'sish jarayonlarini taqlid qilgan holda o'simta hujayralarini yo'q qilish va yo'q qilish qobiliyatini namoyish etadi. Sun'iy ravishda zaiflashtirilgan replikatsiyaga layoqatli virus viruslarning genetik tarkibini yaxshiroq tushunish bilan molekulyar, uyali va klonlash muhandisligi kabi zamonaviy strategiyalarning uyg'unligini amalga oshirish orqali amalga oshirildi (5).

Samaradorlik va xavfsizlik profillarining doimiy yaxshilanishi bilan viruslar saraton kasalligini davolash uchun ishlatilishi mumkin. Ushbu maxsus yaratilgan viruslar patogen bo'lmagan bo'lishi uchun mo'ljallangan va retseptorlari va maxsus maqsadli saraton hujayralari orqali xost muhitiga kirishi mumkin. Kirishdan so'ng saratonga qarshi immunitet reaktsiyalari va o'sma lizislari faollashadi (1-rasm). Ushbu viruslar tananing immunitet tizimini o'smaga qarshi javoblarni boshlashga undaydigan ogohlantirish signallarini yuborishi mumkin. Immunomodulyatsiyaning ex-vivo tabiati va neyrotropizmga ega mos vektorlarning mavjudligi gliomalarni OVT uchun jozibali variantga aylantiradi. Bundan tashqari, OVT hozirgi glioma terapiyasiga nisbatan qo'shimcha afzalliklarga ega, shu jumladan to'g'ridan-to'g'ri neyron hujayralari invaziyasi, apoptozdan mustaqil hujayra lizisi, faollashishi va miyaga immun hujayralarini jalb qilish qobiliyati. Keyingi bo'limlarda OVTning bir necha jihatlari va bu boradagi hozirgi va kelajak istiqbollari qisqacha muhokama qilinadi.

Maqsadli anti-glioma terapiyasi uchun onkolitik viruslar

Hozirgi vaqtda gliomaga qarshi terapiyada replikatsiyaga layoqatli viruslar qo'llanilmoqda. Replikatsiyaga layoqatli viruslar o'z terapevtik ta'sirini o'simta hujayralarining lizisi orqali to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qilish yoki glioma bilan bog'liq apoptotik yo'llarni modulyatsiya qilish orqali bilvosita ta'sir qilish orqali amalga oshiriladi (6). Bundan tashqari, replikatsiyaga layoqatli viruslar genetik jihatdan oddiy hujayralarni produktiv infektsiyasiz faqat o'simta hujayrasida shartli ravishda ko'paytirish va kuchaytirish uchun yaratilgan (1A-rasm). Bundan tashqari, replikatsiyaga layoqatli OVlar yuqori transduksiya samaradorligiga ega (7).

Onkolitik virusning o'ziga xos xususiyatlari ularni gliomaga qarshi immunoterapiya uchun jozibali nomzodga aylantiradi

Onkolitik viruslar (OV) GBMda de-novo immunoterapiya kabi jozibador variantlarni taqdim etadigan o'ziga xos xususiyatlarga ega. Bu xususiyatlarga quyidagilar kiradi:

1. Genetik modifikatsiya vektori sifatida qulay xavfsizlik profiliga ega bo'lgan patogen bo'lmagan tabiat.

2. Keng ko'lamli o'simta hujayralarining yuqumliligi.

3. Intratumoral replikatsiya uchun yuqori qobiliyatga ega bo'lgan yaxshi bemor tolerantligi.

4. Bir nechta o'sma turlari bo'yicha keng qo'llanilishi.

5. An'anaviy va boshqa immunoterapevtik yondashuvlar bilan sinergetik va kümülatif ta'sir.

5. Terapevtik takomillashtirish uchun modifikatsiya qilish qulayligi.

6. Tumor mikro muhitining (TME) qulay modifikatsiyasi.

7. Mahalliy va tizimli terapiya sifatida bir vaqtning o'zida bir nechta o'sma o'choqlarini nishonga olish.

OVning sintezi va ko'payishi

Tabiatda uchraydigan viruslar genetik material sifatida DNK yoki RNKga ega bo‘lib, ular bitta yoki ikkita zanjirli. Genomik materialning o'lchami 2 dan 300 kbps gacha, ijobiy yoki salbiy his-tuyg'ularga ega. Bu unga mikroorganizmlar, odamlar yoki sichqonlar va boshqalar kabi boshqa turlardan transgenlarni ushlab turish yoki integratsiya qilish imkonini beradi. Transgenning kattaligi 100 ta asosiy juftdan bir necha kilobaza juftigacha o'zgarib turadi, ularning onkologiya sohasida qo'llanilishini yaxshilash uchun qo'shimcha jozibador xususiyatlarni beradi.

Asosan, onkolitik viruslar o'simtaga xos tropizmni yaxshilash, immunitetdan qochish va o'simtaga qarshi samaradorlikni oshirish uchun genetik jihatdan ishlab chiqilgan, o'zgartirilgan va qayta dasturlashtirilgan bo'lib, oddiy kuzatuvchi hujayralar populyatsiyasiga hech qanday zarar etkazmasdan, infektsiyalangan va infektsiyalanmagan o'simta hujayralariga qaratilgan (8). ).

OVning saratonga qarshi mexanizmi

OVning saratonga qarshi mexanizmi to'g'ridan-to'g'ri onkoliz va bilvosita onkolizni o'z ichiga oladi (1B, C-rasm). To'g'ridan-to'g'ri onkoliz orqali onkolitik viruslar saraton hujayralarida tanlab ko'payadi va saraton hujayralarining yallig'lanishiga va hatto o'limiga olib keladi, bu esa saraton bilan bog'liq bo'lgan antigen ta'siridan kelib chiqadigan immunitet reaktsiyalariga olib keladi (9) (10). Bilvosita o'smaga qarshi mexanizm qon tomirlarini yo'q qilishga olib keladigan kuzatuvchi ta'siri yoki o'simta ichidagi immun modulyatsiyasi bilan qo'zg'atilishi mumkin (2-rasm) (11).

Glioma hujayralari lizisining bevosita ta'siri

Neoplastik hujayralarda virus replikatsiyasi uchun mos muhit yoki muayyan sharoitlar talab qilinadi. Viruslar glioma hujayra ichiga integratsiyalashgandan so'ng, ular o'simta hujayralarining oqsil zavodini qo'lga kiritish orqali o'simta hujayralarini o'zlarining o'sish ozuqalari bilan och qoldiradilar. Shundan so'ng o'simta hujayrasining normal fiziologik jarayonlari yo'q qilinadi. Infektsiyalangan neoplastik hujayralar disfunktsional turdagi I IFN signalizatsiya elementlari va protein kinazlari R (PKR) ning past darajasi bilan tavsiflanadi. Bunday sharoitda virus o'simta hujayralarida eng samarali tarzda ko'payadi. O'simta hujayralarining parchalanishi paytida turli molekulalar, shu jumladan eruvchan o'simta antijenlari va xavf bilan bog'liq bo'lgan molekulyar omillar chiqariladi. Bu omillar immunitet hujayralarini tayyorlash orqali o'simtaga xos immunitetni yanada kuchaytiradi (12).

Bilvosita ta'sir: OV bilan ta'minlangan xostning immun javoblarini modulyatsiya qilish

Onkolitik viruslar immunologik jim yoki sovuq o'smalarni issiq o'smalarga aylantirish potentsialiga ega, shuning uchun davolash strategiyasining sezgirligini oshiradi (13). Bunga onkolitik virusning litik siklini funktsional faollashtirish orqali erishish mumkin, bu hujayradan tashqari matritsaning parchalanishi, o'simta mikromuhitining buzilishi va o'simta bilan bog'liq antigenlarning (TAA) chiqarilishi, so'ngra tug'ma immunitet va adaptiv faollashuvni o'z ichiga oladi. immun javoblar (2-rasm). Patogen bilan bog'liq bo'lgan molekulyar naqsh sensorlari va to'lovga o'xshash retseptorlarning faollashuvi birlamchi javob sifatida tabiiy qotil (NK) hujayralar, granulotsitlar, neytrofillar va antigen taqdim qiluvchi hujayralar (APC) kabi tug'ma immunitet hujayralarini uyg'otadi. Moslashuvchan immunitet tizimi TAA bilan astarlangan dendritik hujayralar tomonidan ham ishga tushadi. Bundan tashqari, o'simtaga T hujayralarining infiltratsiyasi o'simtaga xos antigenlarni chiqarish orqali ham osonlashadi (14, 15). OVlar tomonidan qo'zg'atilgan nekroz, shuningdek, dendritik hujayralarni va orttirilgan immunitet reaktsiyalarini rag'batlantiradigan zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlarning (DAMP) chiqarilishiga olib kelishi mumkin (16).

Onkolitik viruslar o'simtaning immunosupressiv mikro muhitini manipulyatsiya qiladi, o'simta hujayralarining nobud bo'lishiga olib keladi, dendritik hujayralarga o'simta bilan bog'liq antigenlarni taqdim etishga yordam beradi va o'simta joyida effektor T hujayralarining omon qolishiga yordam beradi, shu bilan o'simtaning de-novo o'simtaga qarshi javobini qo'zg'atadi. T hujayralari va tug'ma va adaptiv immunitet tizimini qayta rag'batlantirish (17). OV immunomodulyatsion genlar bilan qurollanish orqali immunitetni bostiruvchi muhitni yo'q qilish uchun turli strategiyalardan foydalanadi, shu jumladan immun nazorat punktlari inhibitörleri, o'simta antijenleri va kimerik antigen retseptorlari T hujayralari uchun maqsadlarni kodlovchi genlar, ayniqsa immunologik jihatdan umumiy immunitet reaktsiyalarini yanada yaxshilash uchun. sovuq "o'smalar. OVlar o'simta hujayralarini yo'q qilish va o'simta o'sishini qo'llab-quvvatlashni buzish uchun o'simta mikro muhitining tuzilishiga qaratilgan modulyatsiya qiluvchi molekulalarni ifodalash uchun ishlab chiqilishi mumkin.

Transgen ifodasi bilan ko'paytirish

1. IL-2 kabi immunomodulator transgenlarning ekspressiyasi o'smaga qarshi samaradorlikni va omon qolishni oshiradi (18). Bundan tashqari, IL-12 saratonga qarshi faollikka ega va o'simta angiogenezini inhibe qiladi. Onkolitik virusni kodlovchi sitokinlar mahalliy ishlab chiqarish uchun ishlab chiqilgan, ammo bu virusni ifodalovchi sitokinlar monoterapiya sifatida samarali emas. Bundan tashqari, sichqoncha modellarida sichqoncha IL-12 (G47D-mIL12) va immun nazorat nuqtalariga (CTLA-4, PD{-1, PD-L1) antikorlarni ifodalovchi OHSV G47D ning qoʻsh birikmasi. ), sichqonlarda omon qolish afzalliklarini ko'rsatdi. Biroq, G47D-mIL12 anti-CTLA-4 va anti-PD-1 ning uch karra birikmasi ikkita glioma modelidagi sichqonlarning aksariyatini davoladi. Shuning uchun o'smaga qarshi samaradorlikni oshirish uchun sitokinlarni kodlaydigan OV va immunoterapiya, shu jumladan immun nazorat nuqtasi inhibitörleri yordamida kombinatsion yondashuv talab etiladi (19-21).

2. Sitolitik va immunomodulyatsion transgenlarning ekspressiyasi IL-15 kiritilishi o'simta hujayralarining liziziga vositachilik qilish, o'simta hajmini yanada pasaytirish va tug'ma va adaptiv effektor immun javoblarini keltirib chiqarish uchun amalga oshiriladi (22).

3. O'simtaga qarshi immunitet reaktsiyasini kuchaytirish uchun OX40 immun stimulyatorlari va granulotsit-makrofag koloniyasini ogohlantiruvchi omil (GM-CSF) ekspressiyasi qo'llaniladi (23-25).

Bilvosita harakat: glioblastomalarda o'simta tomirlarini nishonga olish

OVlar o'simta qon tomirlarini ham yo'q qilishi mumkin, o'simtaning qon ta'minotini kamaytiradi yoki hatto buzadi, bu o'simta gipoksiyasiga va ozuqa moddalarining etishmasligiga olib keladi (26, 27). OV ning o'simta qon tomirlari bilan to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'siri, asosan, neo-qon tomir tizimi hujayralarning katta o'limiga olib keladi. O'simta ichidagi natijada o'lim fibrin to'planishi va neytrofillar tomonidan qo'zg'atilgan qon tomirlarida mikrotromblarning boshlanishi natijasida yuzaga keladigan tuzatib bo'lmaydigan o'simta tomirlari shikastlanishi bilan tavsiflanadi. Pıhtı shakllanishi natijasida yuzaga keladigan keng hujayra o'limi o'simta to'shaklari bilan chegaralanadi. Tadqiqot intravaskulyar pıhtı shakllanishining rolini o'simta hujayralarining apoptozi va hujayra proliferatsiyasining pasayishi bilan kuchli antitumor samaradorligini boshlashda ko'rsatdi (28).

OVlar interferon tomonidan qo'zg'atiladigan kimyokinlarni qo'zg'atadi, bu esa o'z navbatida endotelial hujayralarni faollashtiradi va immun hujayralarining qon-miya to'sig'iga kirishiga imkon beradi (29). Ko'p o'simtaga qarshi yo'llarning sinergizmi OVlar gliomaga qarshi faollik bilan samarali shug'ullanishi va intensiv kombinatsion anti-glioma strategiyalarining tarkibiy qismini tashkil qilishi mumkinligini ko'rsatadi.

Onkolitik viruslar yuqori darajadagi gliomalarni davolash uchun klinik sinovlarga vositachilik qildi

Qattiq o'smalarni, asosan glioblastomani davolash uchun onkolitik viruslar qo'llanilgan. GBMni davolash uchun ishlatiladigan viruslarning asosiy sinflariga adenovirus, gerpes simplex virusi (HSV) va poliovirus kiradi. Adenovirus, HSV va Poliovirus uchun tugallangan va davom etayotgan onkolitik virusni davolash bo'yicha ko'plab sinovlar qayd etilgan (1-jadval). OV monoterapiya sifatida qo'llaniladi, shuningdek, samaradorlik va antitumor faolligini yanada oshirish uchun boshqa davolash usullari bilan kombinatsion yondashuv sifatida qo'llaniladi. Bu erda biz glioblastomalar uchun ba'zi OVlarning bir nechta qiziqarli xususiyatlari, klinik holati va natijalarini qisqacha muhokama qilamiz (2-jadval).

Onkolitik viroterapiyaning dastlabki rag'batlantiruvchi natijalari

DNX-2401

AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi malign glioma bilan og'rigan bemorlar uchun DNX-2401 (D-24-RGD yoki tasadenoturev) deb nomlanuvchi adenovirusning rivojlanishini tezlashtirdi, chunki relaps yoki progressiv davolash usullarining kamligi sababli. kasallik. Virus E1A muhim genida 24 ta asos juftini yoʻq qiladi va virusli kapsid oqsiliga Arg-Gly-Asp (RGD) motivini kiritadi, shu bilan oʻsimta hujayralarini nishonga olishning oʻziga xosligini oshiradi va aV integringa yaqinligi yaxshilanadi. DNX{4}} o'simta hujayralari nekrozining virus vositachiligi mexanizmini ko'rsatdi (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >DNX2401 (49) bilan davolashdan keyin uzoq muddatli omon qolish bilan o'simta hajmining 95 foizga qisqarishi. ICIlar bilan birgalikda rag'batlantiruvchi erta natijalarga erishildi (50). Pediatrik diffuz intrinsik pontina gliomasi (DIPG) da radiatsiya terapiyasi (RT) bilan birgalikda rag'batlantiruvchi natijalarga erishildi, o'rtacha umr ko'rish 17,8 oyni tashkil qiladi, ammo sezilarli toksiklik yuki yumshatishni talab qiladi.

Kuzatilgan eng tez-tez uchraydigan noxush hodisalar 9 bemorda nevrologik yomonlashuv, bosh og'rig'i va qusish, 8 bemorda charchoq va 6 bemorda isitmani o'z ichiga oladi. Kuzatilgan hodisalarning aksariyati-1 darajadagi jiddiylik (14/19 hodisalar), 4/19 hodisalar-2 darajadagi jiddiylik,-3 darajali noxush hodisalar faqat 1 bemorda kuzatilgan. . Tadqiqotda hech qanday daraja-4 va 5 ta noxush hodisa kuzatilmadi (51). Ko'plab davom etayotgan klinik sinovlar uning kombinatsiyalangan terapiyadagi samaradorligini o'rganmoqda va tadqiqotchilar bu borada katta optimizmga ega.

PVSRIPO

Dyuk universiteti tadqiqotchilari 1-turdagi poliovirus (Sabin) ga qarshi jonli kimerik zaiflashtirilgan PVSRIPO vaktsinasining terapevtik qiymatini o'rganishdi. PVSRIPO takroriy supratentorial IV darajali malign glioma bilan og'rigan 61 nafar bemorga yetkazildi va 5.0 x 107 TCID50 xavfsiz dozasi II bosqich sinovidan aniqlandi. Doza darajasida (1010 TCID50) dozani cheklovchi noxush hodisa sifatida -4 darajali intrakranial qon ketishi kuzatilgan. II bosqichda optimal dozaga erishish uchun o'simtaning lokal-mintaqaviy yallig'lanishini kamaytirish uchun dozani pasaytirdi. PVSRIPO bilan bog'liq bo'lgan 3 yoki undan yuqori darajadagi nojo'ya ta'sirlar dozani kengaytirish davrida bemorlarning 19 foizida kuzatilgan. 24 oylik kuzatuvda PVSRIPO olgan bemorlar umumiy omon qolishga (OS) 21 foiz (95 foiz CI-11-33) erishdilar, bu 36 oygacha davom etdi. PVSRIPO o'simta ichiga yuborilganda, virusning to'kilishi yoki neyropatogen o'zgarishlar haqida xabarlar bo'lmagan (52).

G207

G207, genetik jihatdan ishlab chiqilgan 1-toifa Herpes Simpleks Virus (HSV) RT ning past dozalari bilan birgalikda rag'batlantiruvchi javoblar, immunitet hujayralari infiltratsiyasining kuchayishi va takroriy yoki progressiv pediatrik yuqori darajali gliomada (PHGG) ijobiy toksiklikni ko'rsatdi. G207 ning I bosqichi sinovi biopsiya bilan tasdiqlangan takroriy va progressiv supratentorial miya shishi bo'lgan bolalar va o'smirlar (7 yoshdan 18 yoshgacha) o'n ikki bemorni jalb qildi. Ushbu bosqich - Men tadqiqotda to'rtta doza kogortasi bor edi. G207 (107 yoki 108 blyashka hosil qiluvchi birlik) 6 soat davomida nazorat ostida infuziya orqali intrakranial yuborilgan. G207 qabul qilinganidan keyin 24 soat ichida 3 va 4-kohortlar o'simtaning umumiy hajmiga radiatsiya terapiyasini (5 Gy) oldilar. Tadqiqot natijalari G207 bilan bog'liq dozani cheklovchi zaharlanishlar yoki sezilarli nojo'ya hodisalarning yo'qligini ko'rsatdi. G207 bilan bogʻliq boʻlgan 20 ta noqulay-1 hodisa hujjatlashtirilgan. Virusli to'kish belgilari kuzatilmadi. O'n bir bemor rentgenografik, nevropatologik va klinik javoblarni ko'rsatdi. O'rtacha OS 12,2 oyni (95 foiz CI-8-16,4 oy) tashkil etdi va 11 bemordan 4 nafari G207 terapiyasidan keyin 18 oydan ko'proq vaqt davomida tirik edi (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), uch mutant va uchinchi avlod onkolitik virusi, a47 geni oʻchiriladi va ota-ona G207 dan bir-biriga oʻxshash US11 promouteri, ikkala nusxada ham oʻchirilgan ikkinchi avlod onkolitik HSV-1. g34.5 geni va ICP6 genining inaktivatsiyasi (54). Bu qoldiq yoki takroriy glioblastoma bilan og'rigan bemorlar uchun tasdiqlangan dunyodagi birinchi onkolitik virus bo'ldi. Klinikadan oldingi dalillar G47D ikki xil mexanizm orqali samarali ekanligini ko'rsatdi: to'g'ridan-to'g'ri onkolitik ta'sir, virusning ko'payishi natijasida yuzaga keladigan darhol ta'sir va antitumor immunitetini ko'rsatadigan kechiktirilgan ta'sir. Klinikadan oldingi natijalarni rag'batlantirish tadqiqotchilarni takroriy glioblastoma tashxisi qo'yilgan bemorlarda G47D ko'p intratumoral infuziyalarni (ikki hafta ichida ikki marta) insonda birinchi marta o'rganishga olib keldi. Xavfsizlik profili tahlil qilindi va G47D OV xavfsiz deb topildi. Shundan so'ng, alohida bosqichda{16}} tadqiqotda, bu onkolitik HSV-1 qoldiq yoki takroriy supratentorial glioblastomasi bo'lgan 19 nafar katta yoshli bemorlarga qo'llanildi. Delytact nurlanish va temozolomid bilan davolashdan so'ng, olti tsiklgacha intratumoral tarzda qo'llangan. Fazali sinov natijalari a'lo javob berdi, bemorlarning 84 foizida 1- yillik umumiy omon qolish va OVT boshlanganidan keyin o'rtacha umumiy omon qolish 20,2 oy (16,8-23,6) (55). Davolash, shuningdek, qulay xavfsizlik profili bilan bog'liq edi (56).

Boshqa istiqbolli agentlar

ParvOryx

ParvOryx o'simtaga qon-miya to'sig'ini kesib o'tish orqali tarqalishi mumkin. Bundan tashqari, u antikor hosil bo'lishini dozaga bog'liq holda faollashtiradi, natijada T-hujayra javoblari paydo bo'ladi. Onkolitik H-1 parvovirus (ParvOryx) I/IIa dozasini oshiruvchi faza sinovida takroriy GBM bo'lgan 18 bemorda o'rganildi. 1 va 3-guruhlarni o'z ichiga olgan 1-qo'lda ParvOryx davolash uchun birinchi doz sifatida intratumoral AOK qilingan. 2-guruhga ega bo'lgan 2-qo'lda bemorlarga 1 kundan 5 kungacha infuziyaning beshta intravenöz dozasi berildi. Barcha guruhlardagi bemorlar 10-kuni o'simta rezektsiyasidan o'tkazildi, so'ngra rezektsiya bo'shlig'i atrofida virus infuzioni amalga oshirildi. Farmakokinetika tahlili o'lchanadigan konsentratsiyalarda qonda virus genomlari (Vg) va yuqumli zarrachalar mavjudligini ko'rsatdi. Har bir tomir ichiga yuborilgandan keyin qonda Vg darajasining doimiy o'sishi kuzatildi. Infuziondan 22 soat o'tgach, Vg darajasi ikki darajaga kamaydi. ParvOryx transkripti rezektsiya qilingan o'smalarda ParvOryx ni tomir ichiga yuborgan 6 bemordan 4 tasida aniqlangan, bu virusning qon-miya/o'simta to'sig'ini kesib o'tish qobiliyatini ko'rsatadi. Yetkazib berish yo'lidan qat'i nazar, 15,5 oylik o'rtacha OS kuzatildi. Bundan tashqari, 6 bemordan olingan biopsiya namunalarida o'rganilganidek, CD8 plus va CD4 plus T hujayralari muvaffaqiyatli o'smalarni infiltratsiya qildi (57).

Toca 511

Vocimagene amiretrorepvec, sichqon leykemiyasi virusi sitozin deaminazani kodlovchi xamirturush genini ifodalaydi va antifungal dori, 5-ftorotsitozinni (5-FC) 5-ftorurasil, antimetabolit preparatiga aylantiradi. Standart terapiyani olgandan keyin takrorlangan HGG bilan og'rigan bemorlar Toca 511 (NCT01470794) ning ushbu ortib borayotgan doza bosqichida I tadqiqotida jarrohlik rezektsiyaga ega edilar. Toca 511 rezektsiya bo'shlig'i devoriga AOK qilindi va keyin Toca FC tsikllari og'iz orqali qabul qilindi. Bemorlarning 21 foizida barqaror javoblar kuzatildi va bardoshli javob beruvchilar Toca 511 infuzionidan keyin 33,9 oydan 52,2 oygacha mustahkam omon qolishni ko'rsatdi (58). 58 markazda o'tkazilgan ko'p markazli II/III fazali sinovlar uchun 403 bemor samaradorlikni o'rganish uchun ro'yxatga olindi va 400 bemor xavfsizlik bo'yicha tadqiqotlar uchun ro'yxatga olindi. Toca 511 operatsiya vaqtida bemorlarning rezektsiya bo'shlig'i devoriga AOK qilingan, so'ngra operatsiyadan keyin olti hafta davomida Toca FC og'iz orqali yuborilgan. Sinovning takomillashtirilgan operatsion tizimining asosiy yakuniy nuqtasiga erishib bo'lmadi. OS 11,1 oy edi. Biroq, xavfsizlik tadqiqotlari uning xavfsizlik profilini ko'rsatdi. Bu standart parvarish yoki davolanishga nisbatan qo'shimcha omon qolish imtiyozlarini bermadi (59).

Qizamiq virusi inson karsinoembrion antijeni

Qizamiqning Edmonston shtammi inson karsinoembrionik antijenini kodlovchi reportyor transgenini ifodalash uchun ishlab chiqilgan. Bir bosqichda men 23 bemorni o'rganaman, o'simtani blokirovka qilishdan oldin yoki rezektsiya bo'shlig'ida intratumoral yo'l orqali yuborilgan MV CEA mos ravishda 11,4 va 11,8 oylik median OSni ko'rsatdi (60).

Yuqori darajadagi gliomalarda onkolitik virus terapiyasini klinik qo'llashdagi to'siqlar

Gliomalar uchun onkolitik virus terapiyasi rivojlanmoqda, ham preklinik, ham II bosqich klinik tadqiqotlar sezilarli samaradorlik va qulay xavfsizlik profillarini ko'rsatadi. Gliomalarda OVdan foydalanishni o'rganuvchi bir nechta klinik sinovlarga qaramay, erta klinik sinovlarda istiqbolli natijalarni tarjima qilishda hali ham o'ziga xos fundamental muammolar mavjud. Bu qiyinchiliklarga quyidagilar kiradi;

1. Modulyatsion OVlar vositachiligida xostning immun javobi va uzoq davom etadigan o'simtaga qarshi javob.

2. Kasallikning haqiqiy rivojlanishidan OV terapiyasi natijasida kelib chiqqan psevdoprogressiyaga rentgenologik javobning aniq belgilarining yo'qligi.

3. Terapevtik samaradorlik uchun mos belgilarni topish.

4. Minimal invaziv ma'muriyat bilan OVni etkazib berishda mavjud to'siqlarni bartaraf etish.

5. O'simta mikro muhitidagi va uning atrofidagi jismoniy to'siqlar virusning o'simtadagi samarasiz replikatsiyasiga to'sqinlik qiladi, natijada o'simta hujayralari samarasiz o'ladi. transport oqsillari va immunostimulyatsiya qiluvchi omillar immun javoblarni keltirib chiqarishi mumkin (69).

Yaxshi ishlab chiqilgan klinik tadqiqotlar, shu jumladan OVT va immunoterapiyaning sinergik kombinatsiyasi OV gliomasini samarali va o'ziga xos davolashga yo'l ochadi.

Xulosa

Viruslar ko'p qirrali o'smalarni o'ldirish mexanizmlarini olish uchun namoyon bo'ldi. Endi ular qon-miya to'sig'ini kesib o'tish qobiliyatiga ega bo'lgan viruslardan foydalanish strategiyasini amalga oshirish va/yoki o'simtaga xos bo'lgan replikatsiyaning xavfsizligini oshirish va to'g'ridan-to'g'ri o'simtani in'ektsiya qilish orqali o'simta ichidagi immunitet reaktsiyasini modulyatsiya qilish uchun istiqbolli agentlar sifatida paydo bo'lmoqda. turli xil genlarni tahrirlash strategiyalaridan foydalangan holda immunitet tizimini mustahkamlang. O'zgartirishlar nafaqat nojo'ya ta'sirlarni va davolash bilan bog'liq toksiklikni kamaytirish, balki glioma bilan og'rigan bemorlarda remissiya darajasini yaxshilash uchun ham talab qilinadi.

Monoterapiya yoki kombinatsiyalangan yondashuv sifatida onkolitik virus terapiyasidan foydalangan holda turli xil klinik va klinik tadqiqotlar, shu jumladan immun nazorat nuqtasi inhibitörleri yoki qabul qiluvchi hujayra terapiyasi yoki sitokinlar. Ushbu kombinatsion strategiyalar yuqori darajadagi gliomalarda omon qolish natijalarini yaxshilash uchun turli klinik tadqiqotlarda o'rganilmoqda. OV ning monoterapiya yoki kombinatsion terapiya sifatida qo'llanilishi klinik tadkikotlarda ushbu yangi davolash platformasini muntazam klinik amaliyotga aylantirish uchun yuqori darajadagi gliomalarda ularning klinik samaradorligi va xavfsizlik profilini sinchkovlik bilan o'rganish kerak.

Muallif hissalari

SA va AC - kontseptuallashtirilgan, maqola yozgan va maqolani ko'rib chiqqan. JG - maqolani kontseptsiyalash, yozish va tahrirlashga katta hissa qo'shgan. SY va GC jadval va raqamlarga hissa qo'shdilar. RP maqolani nazorat qildi, kontseptsiya qildi va tahrir qildi. Barcha mualliflar maqolaga o'z hissalarini qo'shdilar va taqdim etilgan versiyani tasdiqladilar.

Manfaatlar to'qnashuvi

Mualliflarning ta'kidlashicha, tadqiqot manfaatlar to'qnashuvi sifatida talqin qilinishi mumkin bo'lgan tijorat yoki moliyaviy munosabatlar mavjud bo'lmaganda o'tkazilgan.

Nashriyotning eslatmasi

Ushbu maqolada ko'rsatilgan barcha da'volar faqat mualliflarga tegishli bo'lib, ular bilan bog'liq tashkilotlar yoki nashriyot, muharrirlar va sharhlovchilarniki bo'lishi shart emas. Ushbu maqolada baholanishi mumkin bo'lgan har qanday mahsulot yoki uning ishlab chiqaruvchisi tomonidan taqdim etilishi mumkin bo'lgan da'vo nashriyot tomonidan kafolatlanmaydi yoki tasdiqlanmaydi.

For more information:1950477648nn@gmail.com