2-qism: Huperzin A va uning Altsgeymer kasalligida neyroprotektiv molekulyar signali

Aloqa:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Iltimos, 1-qismga bu yerni bosing

Iltimos, 3-qismga bu yerni bosing

Cistanche Altsgeymer kasalligi bilan yordam berishi mumkin

3. ADga qarshi HupA ning neyroprotektiv molekulyar signalizatsiyasi

TheneyroprotektivHupA davolashning ta'siri xolinergik signalizatsiyadan kelib chiqadi, bu neyrotrofik omil ifodasini, sinaptik faollikni, N-metil-D-aspartat (NMDA) retseptorlari (NMDAR) antagonizmini, ROS modulyatsiyasini va neyronlarning omon qolishini oshiradi [3,9].

Sinaptik pufakchalarning chiqarilishi Hupadan biridirneyroprotektivmexanizmlar. CNS sinapslarida sinaptik vesikulalar sikli davomida faol transport orqali sinaptik pufakchalar neyrotransmitterlar bilan to'ldiriladi va pufakchalar hovuzini hosil qiladi. To'ldirilgan pufakchalar faol zonaga joylashadi, bu erda ular boshlang'ich reaksiyaga kirishadi, bu esa ularni Ca2 plyus tetiklangan termoyadroviy teshiklarni ochish qobiliyatiga ega qiladi [47]. Ushbu bosqichda sinaptotagminlar Ca2 plyus sensorlar sifatida ishlaydi; Aslida, sinaptotagmin- 1 nokautida neyrotransmitterlarning sinxron va tez chiqarilishi yo‘q, bu ularning funksiyasi qanchalik mos ekanligini ko‘rsatadi [47]. HupA sinaptotagmin ifodasini targ'ib qiladi, sinaptik vesikula ekzositozini va neyrotransmitterning chiqarilishini yaxshilaydi [48] (1-jadvalga qarang).

Yuqorida aytib o'tilganidek, HupA AChE ni inhibe qiladi, shuning uchun HupA bilan davolashdan keyin atsetilxolin to'planadi. Asetilkolin signalizatsiyasi asosan 7nAChR va 4 2nAChR orqali ta'sir qilib, yallig'lanishga qarshi javob beradi [39]. Asetilkolin signalizatsiyasi mitogen bilan faollashtirilgan protein kinazlar/hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinazlar (MAPK/ERK) yo'li orqali nerv progenitori hujayralarining funksiyasini modulyatsiya qiladi, bu ham HupA ga javob sifatida faollashadi.neyroprotektivfunktsiyalari [49]. Xuddi shu narsa miyadan olingan neyrotrofik omil (BDNF)/tropomiyozin retseptorlari kinaz B (TrkB) signalizatsiyasi bilan sodir bo'ladi, bu esa o'z navbatida fosfatidilinositol 3-kinaz (PI3K)/Akt serin-treonin kinaz yo'lini faollashtiradi (1-jadvalga qarang). Rapamitsin (mTOR) signalizatsiya yo'lining BDNF / TrkB ga bog'liq bo'lgan PI3K / TrkB / sutemizuvchilar maqsadini faollashtirish apoptozni bostiradi va neyronlarning omon qolishiga yordam beradi [50]. Bazal oldingi miya xolinergik neyronlarida BDNF ning xolinergik ko'payishi uzoq muddatli potentsiallanish (LTP), sinaptik uzatish (pre-va postsinaptik joylarda harakat qilish orqali) va qo'zg'atuvchi neyrotransmitter glutamatning presinaptik chiqarilishini yaxshilaydi [51], Shunday qilib, xolinergik neyron yo'qolishining oldini oladi va kognitiv funktsiyalarni saqlaydi [52,53]. Nihoyat, HupA hipokampusdagi fosforlangan siklik adenozin monofosfatga javob beruvchi elementni bog'lovchi protein (CREB) darajasini oshiradi, bu CREB/BDNF yo'lida BDNF bilan o'zaro ta'sir qiladi, bu ko'plab gen-idrok-muhit o'zaro ta'sirida muhim [54]. Asosiylaridan birineyroprotektivHupA ning ta'siri turli xolinergik mexanizmlar orqali A to'planishi va neyrotoksiklikni yaxshilashdir [55]. Birinchidan, AChEI faolligi orqali HupA oldingi bo'limda (2-rasmga qarang) [19,56,57] tasvirlanganidek, AChE-A o'zaro ta'sirini buzadi, bu esa p{6}}vositalangan neyronlarning o'limini susaytiradi [37]. HupA xuddi shunday ta'sirni postsinaptik hujayra yopishish molekulasi neuroligin 1 (NL1) bilan amalga oshiradi [48]. NL1 xolinesterazalarga (ChEs) yuqori darajada o'xshash hujayradan tashqari domenga ega [58,59]. NL1 va A oligomerlari o'rtasidagi o'zaro ta'sir haqida xabar berilgan. NL1 ning tozalangan hujayradan tashqari ChEga o'xshash domeni to'g'ridan-to'g'ri A oligomerlari bilan bog'lanadi [60] va A oligomerlari qo'zg'atuvchi hipokampal sinapslarda NL1 bilan bog'lanadi [61]. AChE bilan bo'lgani kabi, HupA NL1 [46] ning ChEga o'xshash domeni bilan o'zaro ta'sir qiladi, A -NL1 o'zaro ta'sirini buzadi va oligomerizatsiyadan kelib chiqqan eksitotoksiklikni pasaytiradi (1-jadvalga qarang). A oligomerlari bilan o'zaro ta'sirni buzishdan tashqari, HupA ham A to'planishini engillashtiradi. HupA APP ishlab chiqarishga ta'sir qilmasa ham, uning bo'linishini modulyatsiya qiladi.

APP ikkita mumkin bo'lgan yo'llardan biri bilan bo'linadi. Namiloidogen bo'lmagan sekretaza yo'lida APP disintegrin va metalloproteinaza domenini o'z ichiga olgan protein 10 (ADAM10) kabi -sekretaz bilan bo'linadi, bu APPning eruvchan ektodomenini (sAPP) va membrana bilan bog'langan hujayra ichidagi C-terminal fragmentini (C-terminali) hosil qiladi. ). Keyinchalik y-sekretazasi bilan qayta ishlash C83 ni ajratib, 3-kDa peptid (P3) va APP hujayra ichidagi domenini (AICD) hosil qiladi [62]. P3 va AICD ikkalasi ham neyrotrofik vaneyroprotektiv[26]. Boshqa tomondan, /y-sekretaz amiloidogen yo'lda ajralish BACE1 tomonidan amalga oshiriladi va u biroz qisqaroq eruvchan APP fragmentini (sAPP) va C99 fragmentini beradi. Y-sekretazasi tomonidan keyingi qayta ishlash C99 ni parchalaydi va AD patologiyasining o'ziga xos belgisi bo'lgan AICD va A peptidini chiqaradi [62].

HupA sAPPa va C83 fragmentlarining ifodasini oshiradi [26,32] va dozaga bog'liq holda ADAM10 ning konstitutsiyaviy ifodasini tiklaydi, shu bilan birga BACE1-APP assotsiatsiyasiga xalaqit beradigan BACE1 membrana translokatsiyasini pasaytiradi (3-rasmga qarang). ).

Jadval 1. Demans bilan bog'liq patologiyalarda HupA ning xolinergik mexanizmlarining molekulyar maqsadlari va davolashning ta'siri.

(AChE: asetilkolinesteraza; nAChRs: nikotinik atsetilxolin retseptorlari; Bcl-2: B-hujayrali limfoma-2; Bax: Bcl-2-protein 4 kabi; Gsk-3 : glikogen sintaza kinaz -3 : mTOR: sutemizuvchilarning rapamitsin nishoni; BDNF: miyadan olingan neyrotrofik omil; TrkB: tropomiyozin retseptorlari kinaz B).

Shakl 3. HupA APPni qayta ishlashni tartibga soladi. HupA dozaga bog'liq ravishda amiloid prekursor oqsilini (APP) -sekretaz bilan parchalash orqali amiloidogen bo'lmagan yo'lning faolligini oshiradi, bu eruvchan -APP bo'laklarini, P3 peptidini va C83 fragmentini hosil qiladi. Ular ham neyrotrofik, ham neyroprotektivdir va HupA bilan davolashdan keyin yuqori tartibga solinadi. HupA, shuningdek, A peptidini hosil qilish uchun parchalangan C99 fragmentiga qo'shimcha ravishda, amiloidogen yo'lda eruvchan -APP bo'laklarini ishlab chiqaradigan BACE1, /y-sekretaz darajasini pasaytiradi. Ushbu mahsulotlar hujayra o'limiga olib keladigan neyron membranasining shishishi va hujayra qisqarishi kabi apoptotik reaktsiyalarni qo'zg'atadi (APP: amiloid prekursor oqsili; BACE1: beta-sayt amiloid prekursor oqsilini parchalovchi ferment 1; sAPP: eruvchan amiloid kashshof oqsili; sAPP solub amil: prekursor protein-).

mAChR va protein kinaz C (PKC) / MAPK yo'llarining faollashuvi ushbu ta'sirning mexanizmi sifatida taklif qilingan [15,23,46], shuningdek, ADAM10 transkripsiyasini tartibga soluvchi ERK1 / 2 fosforillanishining HupA vositachiligida ortishi. APPni qayta ishlashning xolinergik modulyatsiyasining yana bir mexanizmi Wnt signalizatsiyasini faollashtirishdir. Wnt signalizatsiyasi presinaptik yig'ilishda, umurtqali periferik nerv-mushak sinapslarida postsinaptik farqlanishda, ildiz hujayralarining differentsiatsiyasida va markaziy asab tizimining rivojlanishi va ta'minlanishida hal qiluvchi rol o'ynaydi [63-65]. So'nggi ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, u qon tomirlarining barqarorligini, BBB yaxlitligini va yallig'lanishni ham tartibga soladi [66]. Kanonik Wnt yo'lida yoki Wnt/-katenin yo'lida Wnt ligandlari hujayra yuzasidagi Frizzled (FZD) va past zichlikdagi lipoproteinlar bilan bog'liq oqsillar (LRP) oilalari retseptorlari bilan bog'lanadi va bir nechta sitoplazmatik relay komponentlarini, shu jumladan GSK{{ 13}} va adenomatoz polipoz tayoqchasi (APC), nihoyat -kateninga signal beradi. -katenin yadroga kiradi va Wnt maqsadli genlarning transkripsiyasini faollashtirish uchun limfoid kuchaytiruvchi bog'lovchi omil 1 (LEF1) bilan kompleks hosil qiladi. -kateninga bog'liq bo'lmagan Wnt signalizatsiya yo'llari kanonik bo'lmagan yo'llar deb ataladi, ular Wnt/Jun N-terminal kinaz (JNK) yo'li sifatida ham tanilgan planar hujayra polaritesi (PCP) yo'lini va Wnt/Ca2 yo'lini o'z ichiga oladi. plyus yo'l [63] (4-rasmga qarang).

Shakl 4. HupA Wnt signaliga ta'sir qiladi. HupA ham kanonik, ham kanonik bo'lmagan Wnt signalizatsiyasiga ta'sir qiladi. Kanonik signalizatsiyaga kelsak, HupA GSK-3 faoliyatini pasaytirib, Wnt/-katenin yo'lini modulyatsiya qiladi. HupA GSK-3 / fosforillanish darajasini oshiradi, bu esa -kateninni barqarorlashtiradi va sinaptik plastisiya va neyronlarning omon qolish bilan bog'liq bo'lgan maqsadli genlarining ekspressiyasini kuchaytiradi, shu bilan birga tau giperfosforilatsiyasi va A neyrotoksikligini oldini oladi. HupA, shuningdek, PKC/MAPK signalizatsiyasi orqali kanonik bo'lmagan yo'l bilan o'zaro ta'sir qiladi. PKC faollashuvi, shuningdek, GSK-3 faolligini inhibe qiladi va -sekretazaning ifodalanishini tartibga solishda, A to'planishi va neyron apoptozning oldini olishda rol o'ynaydi (Wnt: qanotsiz bog'liq integratsiya joyi; GSK3: glikogen sintaza kinaz 3; PKC: protein kinaz C; MAPK: mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz).

Wnt signalizatsiyasining inhibisyonu kognitiv nuqsonlarni keltirib chiqaradi, tau fosforillanishini oshiradi, hipokampusdagi A 1-42 peptid kontsentratsiyasini va A 42/A 40 nisbatini oshiradi va miya omurilik suyuqligidagi A 1-42 kontsentratsiyasini pasaytiradi, bu tozalashning etishmasligini ko'rsatadi. BBB bo'ylab [18]. Shunday qilib, HupA tomonidan Wnt signalizatsiyasining faollashishi A yukini va kognitiv kamchiliklarni yaxshilaydi [23,25,32].

Wnt signalizatsiyasi, shuningdek, APPning amiloidogen bo'lmagan qayta ishlanishini modulyatsiya qiladi, chunki -katenin translokatsiyasi orqali Wnt maqsadli genlarining transkripsiyaviy faollashuvi BACE1 transkripsiyasini bostirish orqali APPni qayta ishlashni ADAM10 tomon yo'naltiradi va shu bilan yuqorida aytib o'tilganidek, Wnt signali va A to'planishini bog'laydi [67]. GSK-3 Wnt ning sitoplazmatik relay komponentlaridan biri bo'lib, uning faollashuvining kuchayishi kanonik Wnt signalizatsiyasini inhibe qiluvchi -kateninning fosforillanishining kuchayishiga olib keladi [63] va haddan tashqari tau oqsili fosforillanishi va A avlodi kabi AD belgilari. Bundan tashqari, A ning PI3K/Akt signalizatsiyasini susaytirishi, GSK faollashishiga olib kelishi ko'rsatilgan-3 . Bu tau hiperfosforilatsiyasini, neyrofibrilyar chigal hosil bo'lishini, sinaptotoksiklikni, sinaptik yo'qotishni va oxir-oqibat neyronlarning o'limini keltirib chiqaradigan teskari aloqa zanjirini yaratadi [64]. Biroq, avval aytib o'tilganidek, HupA PKC signalini oshiradi va PKC GSK{10}} faolligini inhibe qilib, tau fosforillanishi va A hosil bo'lishini oldini oladi (4-rasmga qarang) [32]. Wnt va PKC signalizatsiyasini faollashtirish orqali HupA bilan davolash APPning amiloidogen bo'lmagan qayta ishlanishini qutqaradi, bu bu yo'llar HupA uchun markaziy bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi.neyroprotektivA yukiga qarshi ta'sirlar [32] (1-jadvalga qarang). Bundan tashqari, ushbu mexanizmlar orqali HupA presinaptik tuzilmani va sinaptik plastisitni himoya qiladi [26,32,61,68] (1-jadvalga qarang).

cistanche pharma maxsusfor Altsgeymer kasalligi

HupA, shuningdek, xolinergik bo'lmagan mexanizmlar orqali harakat qiladi, mitoxondrial struktura va funktsiyani, shuningdek, Fe2 plus gomeostazni yo'naltiradi. AD patologiyasida mitoxondriyal buzilishlar, jumladan morfologiyadagi o'zgarishlar, buzilgan trikarboksilik kislota (TCA) tsikli, sitoxrom C (CytoC) oksidaza faolligining pasayishi va oksidlovchi stress [69] tasvirlangan. A mitoxondriyada to'planib, mitoxondriya oqsili A - bog'lovchi alkogol dehidrogenaza (ABAD) bilan o'zaro ta'sirlanib, neyrotoksiklik va apoptozga olib keladigan buzilishlarni keltirib chiqarishi mumkin. Kognitiv yo'qotish bilan bog'liq neyrodegenerativ yo'llarni faollashtirish uchun to'planish va mitoxondrial disfunktsiya sinergiya qiladi [52,53]. Mitoxondriyalar membranalararo va intrakoastal bo'shliqlardan CytoC kabi oqsillarni chiqarish orqali apoptozni boshlaydi, so'ngra kaspazalar va apoptozni qo'zg'atuvchi omil (AIF) (kaspazadan mustaqil apoptoz yo'li) faollashadi. Tashqi membrananing o'tkazuvchanligi mitoxondriyal metabolik etishmovchilikka olib keladi, keyinchalik mitoxondriyal shish va neyronlarning o'limiga olib keladi [69]. O'z navbatida, APP haddan tashqari ekspressiyasi mitoxondriyal matritsadagi NIPSNAP1 oqsilining lokalizatsiyasini to'g'ridan-to'g'ri o'zaro ta'sir qilish orqali buzish, tarmoqlangan zanjirli keto kislotalar kompleksining dihidrolipoil transatsilaza va dihidrolipoil transatsetilaz komponentlarini bog'lanishini o'zgartirish orqali mitoxondriyal funktsiyaga ta'sir qilishi mumkin. 37] (5-rasmga qarang). HupA sitoplazmatik translokatsiyasini va kaspaza parchalanishini [69] inhibe qiladi, apoptotik induktsiya signallarini susaytiradi (2-jadvalga qarang) va NIPaldrimit proteinining NIPaldrimit lokalizatsiyasini teskari qilib, APP tomonidan qo'zg'atilgan mitoxondrial disfunktsiyani oldini oladi. [37]. HupA, shuningdek, glutation peroksidaza (GSH-Px), superoksid dismutaza (SOD) va katalaza (CAT) yuqori tartibga soladi, shu bilan oksidlovchi stressni oldini oladi [70]. HupA vositachiligidagi neyroproteksiya, ehtimol, buzilmagan qo'sh membranani tiklashni o'z ichiga oladi, bu membrana potentsialini va ATP ishlab chiqarishni tiklaydi, ya'ni saqlanib qolgan energiya gomeostazini anglatadi [35,52] (2-jadvalga qarang). Proteomik tahlil shuni tasdiqlaydiki, HupA oksidlovchi fosforillanishda ishtirok etuvchi oqsillarning ifodasini oshiradi [37].

Shakl 5. HupA A ta'siridan keyin mitoxondriyal yaxlitlikni qutqaradi. A mitoxondriyal qo'sh membranani kesib o'tadi va matritsada to'planadi. Mitoxondriyal buzilishlarga morfologiyadagi o'zgarishlar, buzilgan TCA sikli va CytoC oksidaz faolligining pasayishi kiradi. Hujayra o'limi kaspazalarni va AIF (kaspazadan mustaqil apoptoz yo'li) faollashtiradigan intermembranalar va Intrakoastal bo'shliqlardan oqsillarni chiqarish orqali boshlanadi. Tashqi membrananing o'tkazuvchanligi mitoxondriyal metabolik etishmovchilikka olib keladi, keyinchalik mitoxondriyal shish, ROS to'planishi va neyronlarning o'limi. HupA bilan davolash matritsada A to'planishini va mitoxondriyal oqsillar bilan o'zaro ta'sirini oldini oladi. HupA CytoC ning chiqarilishini va keyingi apoptozni oldini oladi. Shuningdek, u membrananing umumiy barqarorligini saqlaydi, shu bilan mitoxondrial fermentativ faollikni, membrana potentsialini va ATP shakllanishini himoya qiladi. HupA, shuningdek, mitoxondriyal nafas olishni yaxshilaydigan oksidlovchi fosforillanishda ishtirok etadigan oqsillarni boyitadi (ABAD: amiloid beta-bog'lovchi spirt dehidrogenaza; CAT: katalaza; GSH-PX: glutatyon peroksidaza; SOD: superoksid dismutaza; ROS: reaktiv kislorodli dismutaza; IMS: bo'shliqlar oraliqlari; Ibram. : sitoxrom C; Cas-3: kaspaza-3; AIF: apoptozni qo'zg'atuvchi omil).

Jadval 2. HupA ning demans bilan bog'liq bo'lmagan xolinergik mexanizmlarining molekulyar maqsadlari va davolashning ta'siri.

Cytotec: sitoxrom C; Cas-3: kaspaz-3; AIF: apoptozni qo'zg'atuvchi omil; CAT: katalaza; GSH-PX: glutation peroksidaza; SOD: superoksid dismutaza; TFR1: transferrin retseptorlari 1; ROS: reaktiv kislorod turlari; APP: Amiloid prekursor oqsili; IRP: temirni tartibga soluvchi protein).

Fe2 plyus gomeostaziga kelsak, AD sichqonlari modellarida WT sichqonlari bilan solishtirganda korteks va gippokampda Fe2 plyus darajasi yuqori ekanligi xabar qilingan. Shunga ko'ra, APPswe/PS1dE9 sichqonlarida transferrin retseptorlari oqsili 1 (TFR1)ning ifodasi yuqori darajada tartibga solinadi, bu Fe2 plus qabul qilishning ko'payishini tushuntiradi [34]. Fe2 plyus vositachiligida neyrodegeneratsiya -sekretaz faolligining regulyatsiyasi, amilaaoidogen bo'lmagan yo'lni inhibe qilish, APP promouterida aniqlangan funktsional temirga javob beruvchi element (IRE) tufayli APP ifodasining bir vaqtning o'zida oshishi bilan yuzaga kelishi mumkin. Nima uchun APP darajalari Fe2 plus davolashdan keyin ko'tariladi va chelator bilan davolashdan keyin kamayadi. Muqobil tushuntirish, APPning translyatsion ifodasi APP mRNK va temirni tartibga soluvchi protein-1 (IRP-1) o'rtasidagi klassik repressor o'zaro ta'sirini chiqarish orqali yo'naltirilishi mumkin [34]. HupA to'g'ridan-to'g'ri Fe2 plus chelator rolini o'ynashi mumkin, bu APP tarjimasini qo'zg'atish uchun IRP-1 imkoniyatlarini kamaytiradi [34]. HupA, shuningdek, in vivo sichqonlarda TFR1 ifodasini pasaytiradi, bu esa neyronlarda transferrin bilan bog'langan temir (TBI) so'rilishini kamaytiradi [34] (6-rasmga qarang) (2-jadvalga qarang).

herba epimedium sagittatum

Nihoyat, shuni ta'kidlash kerakki, HupA nAChRlarni faollashtirish orqali proinflamatuar sitokinlar ifodasini kamaytiradi. Yallig'lanishga qarshi xolinergik yo'lni faollashtirib, markaziy asab tizimidagi yallig'lanish refleksining efferent yoyi bostirilgan yallig'lanishli sitokin ekspressiyasiga va tizimli yallig'lanish reaktsiyalariga olib keladi. 7nAChR faollashuvi makrofaglar, mikrogliya va astrositlar faollashuvini pasaytiradi, bu yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarishni inhibe qiladi, yallig'lanishga qarshi sitokin ekspressiyasi esa o'zgarmaydi [10,46,71]. HupA ning xolinergik yallig'lanishga qarshi ta'siri IL -1, IL-6 va TNF sekretsiyasi va NF-kB signalini pasaytiradi, neyroinflamatuar javobni susaytiradi [72].

Shakl 6. HupA Fe2 plus gomeostazni tartibga soladi. HupA neyronlar ichida Fe2 plus to'planishini oldini oladi. U chelator vazifasini bajarishi mumkin, shu bilan birga TFR1 ifodasini pasaytiradi va Fe2 plyus hujayra ichiga kirishini oldini oladi. Neyron ichidagi Fe2 plyus konsentratsiyasini kamaytirish orqali HupA APP tarjimasini kamaytiradi. Fe2 plus IRP ni bog'lab, uni APP mRNK dan chiqaradi, keyinchalik tarjima qilinishi mumkin. HupA borligida Fe2 plyus konsentratsiyasi pasayadi va kamroq IRP chiqariladi, ma'nosiz APP tarjima qilinadi. HupA bu barcha mexanizmlar orqali ROSni bilvosita kamaytiradi (TFR1: transferrin retseptorlari 1; Tf: transferrin; TBI: transferrin bilan bog'langan temir; ROS: reaktiv kislorod turlari; APP: amiloid prekursor oqsili; IRP: temirni tartibga soluvchi protein).

xotira uchun echinacoside