(I qism) Oksidlanish stressining biomarkerlari va mexanizmlari — buyrak shikastlanishi va buyrak transplantatsiyasiga e'tibor qaratgan so'nggi 20 yillik tadqiqotlar
Mar 20, 2022
Annotatsiya:Oksidativ stress - bu organizmga turli mexanizmlarda va ko'p darajalarda salbiy ta'sir ko'rsatadigan pro-va antioksidantlar o'rtasidagi nomutanosiblik. Ko'pgina hujayra tuzilmalarida bir vaqtning o'zida sodir bo'ladigan oksidlovchi shikastlanishlar, apoptoz va nekroz kabi funktsiyalarning yomonlashishiga olib kelishi mumkin. Zarar ma'lum oksidlovchi stress biomarkerlaridan foydalangan holda maxsus metodologiya bilan aniqlanishi mumkin bo'lgan molekulyar "iz" ni qoldiradi. Oksidlanish stressi, yallig'lanish va funktsional buzilishlar o'rtasida yaqin munosabatlar mavjud bo'lib, natijada butun inson tanasiga ta'sir qiladigan turli kasalliklar mavjud. Joriy rivoyatni ko'rib chiqishda biz oksidlovchi stress mexanizmlari va ularning faol birikmalari o'rtasidagi aloqani mustahkamlaymiz,buyrak shikastlanishivabuyrak transplantatsiyasi.Reaktiv kislorod turlari (ROS), antioksidantlar, peroksidlanish mahsulotlari va nihoyat signalizatsiya yo'llarini tahlil qilish ko'plab istiqbolli ma'lumotlarni beradi, bu ko'plab darajadagi hujayra reaktsiyalarini, shu jumladan gen ekspressiyasini o'zgartirishi mumkin. Oksidlanish shikastlanishi, stress va ROS hali ham intensiv ravishda ekspluatatsiya qilinadigan tadqiqot ob'ektlari hisoblanadi. Biz oksidlovchi stressning biomarkerlari sifatida yuqorida aytib o'tilgan birikmalarni muhokama qilamiz va so'nggi 20 yillik tadqiqotlar davomida hujjatlashtirilgan ularning rolini taqdim etamiz. Qidiruvda quyidagi kalit so'zlar va MeSH atamalari ishlatilgan: oksidlovchi stress, buyrak, transplantatsiya, ishemiya-reperfuzion shikastlanish, IRI, biomarkerlar, peroksidlanish va davolash.
Kalit so‘zlar:oksidlovchi stress; biomarkerlar; antioksidantlar; lipid peroksidatsiyasi; oqsilning peroksidlanishi; DNKning peroksidlanishi; signalizatsiya yo'li; buyrak; buyrak transplantatsiyasi; ishemiya-reperfuziya shikastlanishi
CISTANCHE BUYRAK/BUYRAK KASALLIKLARINI SOZLADI
KirishOksidlanish stressi organizmga turli mexanizmlarda va ko'p darajalarda salbiy ta'sir ko'rsatadigan murakkab hodisadir. Bu prooksidantlar va antioksidant himoya tarmog'i o'rtasidagi nomutanosiblik sifatida aniqlanadi. Baholashda biz molekulyar va hujayra darajasida o'ziga xos biomarkerlarni o'lchashimiz, to'qimalarda xarakterli mikroskopik o'zgarishlarni kuzatishimiz va nihoyat, butun organizmga ta'sir qiluvchi organlarda ma'lum patologiyalarni tashxislashimiz mumkin. Ko'pgina kasalliklar va klinik sharoitlarning patogenezida oksidlovchi stress, yallig'lanish va funktsional buzilishlarning doimiy triadasi qayd etilgan. Oksidlanish stressi qarish, kanserogenez va metabolik sindromga, jumladan diabet va yurak-qon tomir kasalliklariga ta'sir qiladi [1,2]. davomidabuyrak transplantatsiyasi,Oksidlanish stressi salbiy ta'sir ko'rsatadigan hal qiluvchi mexanizmdirbuyraka'zolar saqlanishining ishemik bosqichida va reperfuziya paytida to'satdan oksidlanish greftni qo'shimcha shikastlanishga moyil qilganda allograft. Keng ma'noda ishemiya-reperfuzion shikastlanish (IRI) deb ta'riflangan bu hodisa hujayra energiyasining kamayishiga va mikrosirkulyatsiya, yallig'lanish va apoptoz bilan prooksidantlar foydasiga nomutanosiblikka olib keladi [3-5]. IRI ushbu sharhning asosi bo'ldi. Biroq, transplantatsiya kontekstiga qaramay, biz asoslar, mavjud bilimlar va zamonaviy yondashuvlarning kengroq tasvirini taqdim etishga harakat qildik. Transplantatsiya nuqtai nazaridan oksidlovchi stress IRIda asosiy mexanizm bo'lib, bu erda ham IRI, ham o'tkir rad etish (AR) greft disfunktsiyasi va yo'qolishining asosiy sabablari hisoblanadi [6,7]. Adekvat hujayra darajasidagi aralashuvlar va echimlar transplantatsiyadan keyingi natijalarni yaxshilashi va transplantatsiya kutish ro'yxatlarida o'sib borayotgan bemorlar sonini engishga yordam beradi. Umuman olganda, oksidlovchi stress mexanizmlari va ularning signalizatsiya yo'llari bo'yicha tadqiqotlar juda ko'p istiqbolli ma'lumotlarni beradi. Kelajakda tadqiqotchilar va klinisyenlar hujayra reaktsiyalarini ko'p darajalarda, shu jumladan gen ifodasini o'zgartirishi mumkin. Joriy rivoyatni ko'rib chiqishda biz oksidlovchi stress mexanizmlarini va ularning asosiy ishtirokchilari - reaktiv kislorod turlarini (ROS) yaqinlashtirishga harakat qilamiz, ular ham biomarkerlar bo'lib xizmat qiladi. Oksidlanish stressi va IRI o'rtasidagi bog'liqlik, yallig'lanish vabuyrak shikastlanishitaqdim etiladi. Bundan tashqari, biz antioksidantlarni, shuningdek, peroksidlanish mahsulotlarini va ularning biomarkerlar rolini taqdim etamiz. Va nihoyat, biz oksidlovchi stress, signalizatsiya yo'llari va potentsial terapevtik variantlar o'rtasidagi bog'liqlikni muhokama qilamiz. Qidiruvda quyidagi kalit so'zlar va MeSH atamalari ishlatilgan: oksidlovchi stress, buyrak, transplantatsiya, ishemiya-reperfuzion shikastlanish, IRI, biomarkerlar, peroksidlanish va davolash.
Oksidlovchi stressOksidativ stress ko'pincha prooksidantlar va antioksidantlar o'rtasidagi nomutanosiblik sifatida aniqlanadi [8]. Bu reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarish ichki antioksidantlarni bosib ketganda paydo bo'ladi. Tirik hujayralar ROS ning doimiy oksidlovchi hujumi ostida bo'lib, "oksidlanish shikastlanishiga" olib keladi va murakkab antioksidant mudofaa tizimi odatda bu hujumni muvozanatda ushlab turadi [9]. Oksidlanish-qaytarilish (qaytarilish va oksidlanish) holatini tartibga solish hujayra hayotiyligi, faollashishi, ko'payishi va organlar faoliyati uchun juda muhimdir. Ushbu muvozanatning patologik o'zgarishi ROS kontsentratsiyasining o'sishiga olib keladi, natijada lipidlar, oqsillar va DNK kabi hujayra tarkibiy qismlarida salbiy o'zgarishlar bo'ladi [10]. Muvozanat fermentativ antioksidantlar tomonidan saqlanadi, ular biomarkerlar sifatidagi roli yoki fermentativ bo'lmagan antioksidantlar tomonidan muhokama qilinadi, ular umumiy antioksidant quvvatni (TAC) tashkil qiladi va hujayralarning oksidlovchi stressdan kelib chiqadigan zararga qarshi turish qobiliyatini ko'rsatadi. TAC glutation GSH/GSSG ning kamaytirilgan va oksidlangan shakllari tomonidan katta darajada qo'llab-quvvatlanadi. Biroq, muvozanat boshqa ko'plab kimyoviy moddalar tomonidan saqlanadi va u kimyoviy toksikantlar va fiziologik stimullarga to'g'ridan-to'g'ri javob berish orqali emas, balki diskret oksidlanish-qaytarilish yo'llari orqali boshqariladi. Shunday qilib, oksidlovchi stressni redoks signalizatsiyasi va nazoratining buzilishi sifatida ham aniqlash mumkin [8]. Kichkina buzilishlar gomeostatik moslashuvga olib keladi, sezilarli buzilishlar esa tuzatib bo'lmaydigan shikastlanishga va hujayra o'limiga olib kelishi mumkin [9]. Oksidlanish stressi hujayra ichidagi ko'plab signalizatsiyani faollashtiradi, bu esa apoptoz yoki hujayralar o'sishini keltirib chiqaradi, bu esa yurak, oshqozon osti bezi,buyraklar, va o'pka, yanada gipertoniya, diabet, surunkali sababbuyrak kasalligi, va o'pka kasalliklari [11]. Turli yoʻllar ishtirok etadi, shu jumladan apoptotik genlar: kaspaza-3, -8, -9, Bim, Bcl-2, Bak va Bax; va oksidlovchi stress genlari: CYGB (sitoglobin), GSTP1 (glutation S-transferaza pi 1), NCF1 (neytrofil sitozolik omil 1), GPX1 (glutation peroksidaza 1), SOD1 (superoksid dismutaza 1), SOD2, CCS (superoksid uchun) dismutaza) va NOS2 (azot oksidi sintaza 2) [12]. GSTP1 ifodasi va c-Jun N-terminal kinaz (JNK) faollashuvi orqali apoptotik signalizatsiya o'z-o'zidan hipertansif kalamushlarda oksidlovchi stress va gipertenziyani bog'lovchi mexanizmlar kabi ko'rinadi [13].
CISTANCHE BUYRAK/BUYRAK EKSIZLIGINI YAXSHILADI
Oksidlanish stressi turli xil noxush hodisalar, jumladan, ateroskleroz va surunkali kasalliklarda o'lim uchun xavf omili sifatida tan olingan.buyrak kasalligi(CKD) bemorlar. Kasallikning dastlabki bosqichlaridan boshlab, oksidlovchi stress yomonlashuviga hamroh bo'ladibuyrak funktsiyasi, bu gemodializ bilan yanada og'irlashadi [14-16]. Ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, gemodializga uchragan bemorlarda yurak-qon tomir asoratlari oksidlanish muvozanatining buzilishi bilan kuchayadi, bu terapiya uchun potentsial maqsad bo'lishi mumkin [17]. Keyinchalik, qabul qiluvchilar kirishadibuyrak transplantatsiyasioperatsiyadan oldingi va operatsiyadan keyingi omillar bilan yanada o'zgartirilgan gomeostazning buzilishi bilan protsedura (KTx). Oksidlanish stressi va oksidlovchi shikastlanish turli kasalliklarning rivojlanishida muhim omillar sifatida tan olingan: Altsgeymer kasalligi [18], ateroskleroz [19], erkaklarning bepushtligi [20], KOAH [21], glaukoma [22], surunkali yallig'lanish va amiloidoz [23] , Parkinson kasalligi [24], semizlik [25-28] va diabet [29], shuningdek, qarish [30]. Oksidlanish shikastlanishi kasallik patologiyasiga sezilarli hissa qo'shsa, uni kamaytiradigan harakatlar terapevtik jihatdan foydali bo'lishi kerak. Ulardan ba'zilari batafsil muhokama qilinadi. Oksidlanish stressi bevosita ROS sabab bo'ladi. Oddiy muvozanatda ular hujayrani gomeostazda uning yaqin atrof-muhit bilan ta'minlashga qaratilgan ko'plab hujayra ichidagi signal kaskadlarida ikkinchi xabarchi sifatida muhim rol o'ynaydi. Ular yuqori darajadagi biologik molekulalarga befarq zarar etkazadi, bu esa funktsiyani yo'qotish va hujayra o'limiga olib keladi. Tirik organizmlardagi biomolekulalar oksidlovchi stressga juda ta'sir qiladi. ROS normal hujayra metabolizmi tufayli molekulyar kisloroddan ishlab chiqariladi; ammo, bu jarayonni boshqa ko'plab omillar o'zgartiradi. Ulardan ba'zilari 1-rasmda keltirilgan.
Shakl 1. Oksidlanish stressi va buyrak shikastlanishi. DT—tirozin, NY—3-nitrotirozin, DiBrY—dibromotirozin, ACR—akrolein, CRA—krotonaldegid, HHE—4-gidroksi-trans-2-geksenal, 4- HNE—{ {6}}gidroksinonenal, 7-KC—7-ketoxesterin, HEL—geksanoil-lizin qo‘shimchasi, 8OHdG—8- gidroksi-20 -deoksiguanozin
ROSni ikki guruhga bo'lish mumkin: erkin radikallar va radikal bo'lmaganlar. Erkin radikallar bir yoki bir nechta juftlashtirilmagan elektronlarni (•) o'z ichiga olgan molekulalardir, bu ularga yuqori reaktivlikni beradi. O'zlarining juftlanmagan elektronlarini baham ko'radigan ROS radikal bo'lmagan shakllardir. Ular muhim kimyoviy farqlarga ega, ammo biomolekulalar darajasida zararlanish uchun o'xshash mexanizmlarga ega [31]. Birinchi guruhdagi fiziologik ahamiyatga ega bo'lgan asosiy ROS bu superoksid anioni (O2 plyus e → O2 •−), gidroksil radikali (H2O2 plyus e → OH– plyus OH•) va gidroperoksil radikali (O2•− plyus H2O→H2O•). ); ikkinchi guruhdan — vodorod peroksid (H2O• plus e plus H → H2O2) [10]. Barcha kislorod radikallari ROS, ammo barcha ROSlar kislorod radikallari emas. Ular odatda qisqa yarim umrga ega bo'lgan zarralar bo'lishiga qaramay, ular uzoq vaqt davomida muhim ikki tomonlama rolga ega kimyoviy moddalar sifatida tan olingan. Ular biomolekulalar bilan reaksiyaga kirishib, hujayra zarariga olib keladi, lekin ular uyali signalizatsiya agenti sifatida ham ishlaydi [32]. Molekulyar kislorod (ROS) va azot (RNS) dan olingan reaktiv turlar (RS) chuqur o'rganilgan; ammo, xlor (RCS), brom (RBS) va oltingugurtdan olingan turlar kabi yangi radikal turlar ham aniqlangan [33]
Asosiy ROS 1-jadvalda keltirilgan. Ta'riflovchi xususiyatlar PubMed ma'lumotlar bazasida tadqiqotga qiziqish bildiruvchi gistogrammalar orqali kengaytirilgan. "Umumiy" qiziqish quyidagi qidiruv formulasi bilan aniqlandi: {"ROS"[Sarlavha]}. Transplantatsiya sohasidagi ilmiy qiziqish tibbiy mavzu sarlavhalari sifatida qidiruv formulasi bilan aniqlandi: {("ROS") VA (transplantatsiya [MeSH asosiy mavzusi])}. Superoksid anioni, alkoksil va peroksil, azot oksidi va peroksinitrit kabi ROS uchun eng yuqori qiziqish o'tganini kuzatishimiz mumkin; ammo, gidroksil radikali, vodorod peroksid, singlet kislorod, ozon, gipoxlorid kislota va azot dioksidi haqida hali ham keng nashr etilgan maqolalar mavjud. Transplantatsiyada superoksid anioniga, vodorod peroksidga va azot oksidiga sezilarli qiziqish bor edi; ammo, biz reaktiv kislorod turlarining roli haqida gapirganda sezilarli darajada kamaydi. Ko'proq ROS ma'lum; ammo ular tadqiqotda kamroq ifodalangan
Erkin radikallar guruhida quyidagilar qayd etilishi kerak: karbonat (CO3•−), karbonat angidrid (CO2•−), atom xlor (Cl•). Radikal bo'lmaganlar guruhida: peroksinitrousasid (ONOOH), nitril (nitroniy) xlorid (NO2Cl), xloraminlar, xlor gazi (Cl2), azot kislotasi (HNO2), nitrozil kation (NO plyus), nitroksil anion (NO-), dinitrogen trioksid (N2O3), dinitrogen tetraoksid (N2O4), nitril xlorid (NO2Cl), nitroniy (nitril) kation (NO2 plus), alkil peroksinitritlar (ROONO).
Buyrak transplantatsiyasida oksidlovchi stress
Ishemiya-reperfuziya shikastlanishida oksidlovchi stressIshemiya/reperfuziya shikastlanishi (IRI) har bir transplantatsiya jarayonida keng tarqalgan salbiy tashvish tufayli ahamiyat kasb etdi. Zararli ta'sirlar ham reperfuziya, ham ishemiyaga taalluqlidir va ular qo'shimcha hisoblanadi. Umuman olganda, IRI ikkala bosqichda ham aniq bo'ladigan funktsional va tarkibiy o'zgarishlarni tavsiflaydi. IRIni tushuntirish uchun turli xil molekulyar mexanizmlar taklif qilingan, ammo oksidlovchi stress va ROS hosil bo'lishiga patogenezning asosiy omillari sifatida katta e'tibor qaratilmoqda [34]. Ishemiyaning birinchi ultra-strukturaviy ko'rinishi shish bo'lib, u makroskopik ravishda rangparlik va turgor va organ vaznining ortishi bilan ifodalanadi. Molekulyar darajada bu to'qimalarning gipoksiyasiga va natijada hujayra ATP ning kamayishiga bog'liq. Ishemik shikastlanish sitokin ishlab chiqarish va gipoksik parenximal va endotelial hujayralar tomonidan adezyon molekulalarining ko'payishi natijasida tizimli yallig'lanishga olib keladi [35]. O2 ning gipoksik to'qimalarga to'satdan qayta kiritilishi ishemik bosqichda mavjud bo'lmagan qo'shimcha noyob turdagi shikastlanishga olib keladi. IRIda ROS birinchi marta ta'kidlanganidan beri qirq yil o'tdi. Dalil edi
uchta yo'nalishga asoslanadi: (1) ROS tozalash vositalari IRI dan himoya qiladi, (2) sun'iy ROS hosil bo'lishi IRI javobiga o'xshaydi va (3) post-ishemik to'qimalar ROS ishlab chiqarish va ularning mahsulotlarining kuchayishi bilan tavsiflanadi. Dastlabki tadqiqotlar SOD in vivo va ex vivo IRI modellarida, keyingi CAT, GPx va H2O2 ning faol metabolit sifatidagi roli, nihoyat signal beruvchi ikkinchi xabarchi sifatida o'tkazildi [36]. ROS generatsiyasi va IRI o'rtasidagi bog'liqlik biomarkerlar sifatida peroksidlanish mahsulotlari asosida aniqlandi. Keyinchalik muhokama qilingan biomarkerlarning aksariyati o'rganildi, eng "mashhur" MDA, 4-HNE, protein karbonillari, 3-nitrotirozin va 8OHdG.
IRIdan keyin oksidlovchi stress boshqa fermentativ bo'lmagan manbalar bilan ham bog'liq edi: gemoglobin va miyoglobin. Biroq, bu fermentativ yoki ferment bilan bog'liq jarayonlar, jumladan, ksantin oksidaza, NADPH oksidaza, mitoxondriya, NOS, sitoxrom P450, lipoksigenaza / siklooksigenaza va monoamin oksidaza kabi eng ko'p hujjatlashtirilgan. Nihoyat, oksidlovchi stress IRI bilan hujayra signalizatsiyasi va ba'zi metabolik yo'llar va genlarning faollashishi bilan bog'langan. Reoksigenatsiya neytrofillarni, CD4 va T-limfotsitlarni, trombotsitlarni harakatga keltiradi. Faollashtirilgan hujayralar ROS, TNF- va yallig'lanish mediatorlarini ishlab chiqaradi [37]. Qayta oksigenatsiya parenximal, endotelial va limfotsitar hujayralardagi ROS miqdorini oshiradi. Shikastlangan mitoxondriyalar kislorodning to'liq kamayishi bilan tavsiflanadi, natijada superoksid anionlari hosil bo'ladi. NO darajasining pasayishi vazokonstriksiyaga olib keladi, bu esa adezyon molekulalarining ko'payishi bilan birga keladi [4]. Oksidlanish stressining sabablari va ta'siribuyrak, 1-rasmda keltirilgan, umumiy, shu jumladan surunkalibuyrak kasalligi,KTx da IRI,buyrakuzoq muddatli natijada greft, boshqa patologiyalar, shuningdek normal faoliyatda sog'lom buyraklar. Farqlar transplantatsiya jarayonining muayyan bosqichi yoki klinik holat bilan bog'liq qo'shimcha patomexanizmlardan kelib chiqadi. Buyrak ishemiyasi-reperfuzion (I/R) shikastlanishi o'tkir buyrak shikastlanishining (AKI) asosiy sababi bo'lib, u KTxda odatda transplantatsiya funktsiyasining kechikishi (DGF) sifatida namoyon bo'ladi [38]. KTx ning kech natijasiga ta'sir qiluvchi dastlabki omillar donorda va hatto bemorni donor deb hisoblashdan ancha oldin sodir bo'ladi. Ma'lumki, kengaytirilgan mezonlarga ega bo'lgan organlar ishemiya-reperfuzion shikastlanishga (IRI) ko'proq moyil bo'ladi. Ko'pgina omillar va ularning oqibatlari oksidlovchi stress va surunkali yallig'lanish bilan bog'liq bo'lishi mumkin, bunda transplantatsiyadan keyingi asosiy determinant - kechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasi (DGF), shuningdek, autoimmunologik rad etish (AR) bilan bog'liq asoratlar [6,35,39] .
CISTANCHE BUYRAK/BUYRAK INFEKTSIONINI YAXSHILADI
Oksidlovchi stress va yallig'lanishOksidlanish stressi turli xil transkripsiya omillarini faollashtirishi mumkin, bu yallig'lanish yo'llarida ishtirok etadigan ba'zi genlarning differentsial ifodalanishiga olib keladi. Oksidlanish stressining asosiy maqsadlari oqsillar, lipidlar va DNK/RNK bo'lib, ular bundan keyin ham muhokama qilinadi. Oksidlanishning shikastlanishi molekulalarda ma'lum o'zgarishlarga olib keladi, bu turli xil metabolik va signal reaktsiyalarining murakkab reaktsiyasini keltirib chiqaradi. Yallig'lanish patogenlarga qarshi tabiiy himoya mexanizmi bo'lib, u ko'plab patologiyalar bilan bog'liq: infektsiyalar, radiatsiya, toksinlar va kasalliklar. Oksidlanish stressi va tizimli yallig'lanish bir-biriga ta'sir qiluvchi birgalikda mavjud bo'lgan hodisalar ekanligi haqida ko'plab dalillar mavjud. Glutationning (GSH) kamayishi oksidlovchi stressning kuchayishi bilan ijobiy bog'liq bo'lib, immunitetning redoks regulyatsiyasida ishtirok etadi [40]. Yallig'lanish qo'zg'atuvchilari hamma joyda joylashgan redoks-faol hujayra ichidagi fermentning (PRDX2) chiqarilishiga olib keladi, bu esa yallig'lanishga qarshi TNF- ishlab chiqarish uchun makrofaglarni faollashtiruvchi redoksga bog'liq yallig'lanish vositachisi sifatida ishlaydi [32]. Surunkali yallig'lanish lipid peroksidlanish mahsulotlarini, nitrit darajasini va malondialdegidni (MDA) oshiradi [41]. Oksidlanish stressi, shuningdek, yallig'lanishga qarshi interleykin-6 (IL-6), qon tomir hujayralarining yopishish molekulasi-1 (VCAM-1), hujayralararo adezyon molekulasi-1 darajasini oshirishi haqida xabar berilgan. {13}} (ICAM-1) va yadro omili-kappa B (NF-kB) [42]. Yallig'lanish reaktsiyasining faollashuvi, shuningdek, hujayra yopishish retseptorlarining faollashishiga olib keladi. Neytrofillar endotelial devor orqali to'qima parenximasiga o'tib, TNF, interleykinlar (IL) va NOS kabi sitotoksik vositachilarni chiqaradi, bu to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita yuqori reaktiv ROS ishlab chiqarishga olib keladi: O2 •−, H2O2 va ONOO- [43]. Aylanma ROS va yallig'lanishga qarshi sitokinlar darajasining oshishi uzoq organlarda oksidlovchi stress va yallig'lanishni keltirib chiqaradi [4]
Oksidlovchi stress va buyrak shikastlanishiBiologik to'qimalarda ROS mavjudligi ularning barcha biokimyoviy komponentlariga: lipidlar, oqsillar, uglevodlar va nuklein kislotalarga zararli oksidlanish ta'siriga olib keladi. Shunday qilib, u buyrak etishmovchiligining patofiziologiyasida ham rol o'ynaydi va surunkali kasalliklarning vositachisi hisoblanadi.buyrak kasalligirivojlanishi [44]. Buyrakdagi oksidlovchi stress va ROS hosil bo'lishi nefronning har bir bo'limining ekskretor funktsiyasini buzadi. Bu suv-elektrolitlar va kislota-ishqor muvozanatini buzadi va buyraklarni tartibga solish mexanizmlariga ta'sir qiladi: quvurli glomerulyar aloqa, ta'minlovchi arterioladagi miogen refleks va renin-angiotensin-aldosteron tizimi [45]. Oksidlanish stressi podotsitlarning shikastlanishi (shish, apoptoz va nekroz), glomerulyar filtratsiya tezligining pasayishi, proteinuriya [46] va tubulointerstitial fibroz [47] bilan bevosita bog'liq. Noqulay metabolik o'zgarishlar buyrak gemodinamikasidagi o'zgarishlar bilan sinergik bog'liqdir [48]. Podotsitlar oksidlovchi shikastlanishga nisbatan zaifdir. Jarohatning natijasi proteinuriya [49] bo'lib, u mezangial va tubulyar toksiklikni keltirib chiqaradigan muhim omilga aylanadi va mahalliy va tizimli yallig'lanish yo'llarida ishtirok etadi [50]. Yallig'lanish va TGF- podotsitlarning endotelin signalizatsiyasida ishtirok etadi, bu mitoxondriyal funktsiyani bostiradi va glomerulyar endoteliyda oksidlovchi stressni keltirib chiqaradi [51]. Buyrakning dastlabki shikastlanishidan so'ng, tuzatish mexanizmlari, o'sish omillari, sitokinlar va o'ziga xos molekulyar yo'llar tubulointerstitial fibrozga, yallig'lanish hujayralari bilan interstitsial matritsaning cho'kishiga, quvurli hujayralarning yo'qolishiga, fibroblastlarning to'planishiga va peritubulyar mikrovaskulyarlarning kamayishiga olib keladi [52]. Buyrakning shikastlanishi NOX sintezi [53], Nrf2/Keap1 tizimi [54] va autofagiya signalizatsiyasidagi nomutanosiblik [55] tartibga solinishi bilan kuchayadi. Oksoksidlovchi stress, shuningdek, endotelial disfunktsiya bilan bog'liq va CKD rivojlanishida muhim rol o'ynaydi [56]. Muhim omil azot oksidi (NO) bo'lib, u bir qancha biologik jarayonlarda, jumladan silliq mushak hujayralarida vazodilatatsiya, yallig'lanish va immunitet reaktsiyalarida ishtirok etadi [57]. Oksidlanish stressida buyrak shikastlanishida mikrovaskulyar disfunktsiya nitrat oksidi sintaza (NOS), buyrak afferent arteriol avtoregulyatsiyasining buzilishi [58], superoksid radikali (O2 •−) miqdorini oshiradigan perfuzion bosimning oshishi [59] orqali amalga oshiriladi. IRI to'g'ridan-to'g'ri quvurli hujayralarning o'limini keltirib chiqarish orqali buyrak kanalchalarining strukturaviy va funktsional shikastlanishiga olib keladi, bu esa keyinchalik shikastlangan javoblarni keltirib chiqarishi mumkin [60]. Buyrak tubulyar epiteliy hujayralarining anormal apoptozi va endoplazmatik retikulum stressi (ERS) o'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) paydo bo'lishi va rivojlanishiga ta'sir qilishi mumkin [61].
Oksidlanish stressining biomarkerlariReaktiv kislorod turlari oksidlovchi stressni baholashda o'lchash qiyin bo'lgan birikmalar bo'lib, birinchi navbatda juda qisqa yarim umrga ega, shuning uchun ular biomarker rolini deyarli o'ynamaydi. Biroq, agar ROS ma'lum bir biologik molekula bilan birlashsa, u noyob kimyoviy "barmoq izi" qoldiradi. Shu tarzda olingan biomarkerlar oksidlovchi zararni yoki antioksidantlarning, shu jumladan terapevtik vositalarning ta'sirini baholash uchun ishlatilishi mumkin. Biomarkerning asosiy mezoni kasallikning keyingi rivojlanishini bashorat qilishdagi rolidir. Bundan tashqari, biomarkerning muhim texnik mezonlari - u in vivo jonli ravishda davom etayotgan oksidlanish shikastlanishining asosiy qismini aniqlashi, izchil laboratoriya tahlillarini ta'minlashi, natijalar bir xil sharoitlarda o'zgarmasligi, saqlash vaqtida barqaror bo'lishi, kimyoviy jihatdan mustahkam o'lchash texnologiyasidan foydalanishi kerak. , va xun bilan aralashmaslik kerak [31]. Ideal biomarker yo'q, ammo ko'pchilik etarli aniqlikni ta'minlaydi. ROS, yuqori reaktiv moddalar sifatida, in vivo muhit bilan o'zaro ta'sir qiladi, turli endogen mexanizmlarni o'z ichiga oladi va rag'batlantiradi, shuningdek, ko'plab molekulalar bilan reaksiyaga kirishadi, bu esa maxsus baholashlarda qiziqish nuqtasiga aylanadi. ROS, reaksiyalar va muhim antioksidantlar 2-rasmda keltirilgan. Yadro signalizatsiya mexanizmlari 5-bo'limda keltirilgan.
Endogen antioksidantlarATP hujayralari ishlab chiqarilishi tabiiy ravishda oksidlanish, qaytarilish va ROS hosil bo'lishi bilan bog'liq. Tashqi omillarga mikrob infektsiyalari, ksenobiotiklar, parhez toksinlari, radiatsiya, atrof-muhitning ifloslanishi va boshqalar kiradi. Tirik organizmlar erkin radikallarning zararli ta'siriga qarshi maxsus himoya tizimlarini ishlab chiqdilar. Eng muhim mexanizmlar hujayra ichidagi; ammo, ular hujayradan tashqari va parhez ekzogen antioksidantlar bilan harakat qiladi. Endogen antioksidantlar ikki guruhga bo'linadi: oqsil (fermentativ faollik bilan) va oqsil bo'lmagan. Proteinlar birinchi himoya chizig'i bo'lib, uchta eng muhimi: CAT, SOD va GPx. Umumiy qiziqish uchun PubMed qidiruv formulasi: {("biomarker"[Sarlavha/Abstrakt]) VA (oksidlanish stressi)} tomonidan aniqlandi. Transplantatsiya sohasidagi ilmiy qiziqish tibbiy mavzu sarlavhalari sifatida qidiruv formulasi bo'yicha aniqlandi: {("biomarker" [Sarlavha / Abstrakt]) VA (transplantatsiya)} (2-jadval).
Katalaz (CAT), kislorod ta'siriga uchragan deyarli barcha tirik organizmlarda topilgan tetramerik porfirin o'z ichiga olgan ferment, asosan peroksizomalarda joylashgan. H2O2 ning suvga va molekulyar kislorodga aylanishi ikki bosqichda amalga oshiriladi: (1) CAT-Fe (III) plyus H2O2 → H2O plyus O=Fe(IV)-CAT(• plyus ) va (2) O{ {11}}Fe(IV)-CAT(• plyus ) plyus H2O2 → CAT-Fe(III) plyus 2H2O plyus O2. CAT ning eng yuqori faolligi jigar va eritrotsitlarda ko'rinadi [62]. Shuningdek, u turli metabolitlar va toksinlar, shu jumladan formaldegid, chumoli kislotasi, fenollar, atsetaldegid va spirtlarni vodorod periks bilan oksidlanishini katalizlashi mumkin. Oksidlanish stressi bilan birgalikda CAT so'nggi yigirma yil davomida olib borilgan tadqiqotlarda keng tarqalgan. Bir necha o'n yillar davomida CAT darajasi umuman antioksidantlar sifatida ko'plab patologiyalar bilan bog'liqligi aniqlandi. So'nggi o'n yillikda transplantatsiya sohasida CATga sezilarli qiziqish bor edi, boshqa biomarkerlar kabi yuqori cho'qqilarga ega (2-jadval). Superoksid dismutaza (SOD) - bu yuqori reaktiv superoksid radikallariga qarshi antioksidant himoyaning hal qiluvchi qismi bo'lib, ularni H2O2 va O2 ga bo'lish (dismutatsiya) bo'lgan fermentlar guruhi. Turlarga va hujayra ichidagi lokalizatsiyaga bog'liq bo'lgan to'rtta izoenzim mavjud. Ushbu metalloproteinlar mis va sink, marganets, temir yoki nikelni bog'laydi. Ular glutation peroksidaza va katalaza bilan birgalikda ishlaydi va ularning faolligi oksidlovchi stressga yuqori darajada javob beradi. Superoksid (O2 •−) kislorod almashinuvining qoʻshimcha mahsuloti sifatida hosil boʻladi. SOD bu radikalning oddiy molekulyar kislorod (O2) va H2O2 ga dismutatsiyasini (yoki bo'linishini) katalizlaydi. Bir qator reaktsiyalar metall kationlarini o'z ichiga oladi, ularning oksidlanish darajasi plyus 3 gacha o'zgarib, superoksiddagi elektronni uzatish va juftlashtirish. Odamlarda uchta shakl mavjud: SOD1 sitoplazmada, SOD2 mitoxondriyada va SOD3 hujayradan tashqarida joylashgan. Superoksid anion radikali (O2•) o'z-o'zidan bahslashayotganiga qaramay, SODlar yuqorida qayd etilgan reaktsiyani sezilarli darajada tezlashtiradi va hujayrani zaharlanishdan himoya qilib, superoksidning zararli reaktsiyalarini yengib chiqadi.
Glutation peroksidaza (GPx) - peroksidaza faolligi bo'lgan fermentlar oilasining umumiy nomi. U ikki shaklda mavjud: selenga bog'liq va selenga bog'liq emas va H2O2 yoki organik periksni (ROOH) suv yoki spirtga kamaytirishni katalizlaydi [63]. Jarayon GSH ishtirokida sodir bo'ladi, bu reaktsiya davomida GSSG (oksidlangan glutation) ga aylanadi. Hujayra membranalarida joylashgan ko'p to'yinmagan yog'li kislotalarni oksidlovchi stressdan himoya qilish juda muhimdir. Shunday qilib, GPx hujayra ichidagi ko'p komponentli antioksidant mudofaa tizimining bir qismi sifatida ishlaydi [64]. U asosan buyrak va jigarda ifodalanadi [62]; ammo, u boshqa organlardagi patologiyalar bilan bog'liqligi bilan mashhur. GPx yuqori darajadagi ROS ta'sirida faollashtirilgan birinchi fermentdir. Odatda, u spektrofotometrik yoki to'g'ridan-to'g'ri tahlil qilish orqali peroksidaza reaktsiyasini glutatyon reduktaza bilan bog'lash orqali NADPH ning NADP ga konversiyasini o'lchash orqali o'lchanadi. Umumiy va transplantatsiya tadqiqotiga qiziqish CAT yoki SODga qaraganda kamroq ifodalangan; ammo shunga o'xshash cho'qqilarni ifodalaydi (2-jadval). Glutation S-transferazalari (GSTs) metabolik izozimlar oilasi bo'lib, ular glutationning (GSH) qisqargan shaklini detoksifikatsiya qilish uchun ksenobiotik substratlarga konjugatsiyasini katalizlash qobiliyati bilan mashhur. Uchta shakl mavjud: sitozolik, mitoxondrial va mikrosomal. GSH ning sulfgidril guruhi orqali turli substratlarning elektrofil markazlariga konjugasiyasi GSTlar tomonidan katalizlanadi va bunday birikmalar suvda ko'proq eriydi. Bundan tashqari, nukleofil GSH elektrofil uglerod, oltingugurt yoki polar bo'lmagan ksenobiotik substratlarning azot atomlari bilan reaksiyaga kirishib, hujayra oqsillari, lipidlar va nuklein kislotalarning toksik, reaktiv moddalar bilan o'zaro ta'sirini oldini oladi.
CISTANCHE BUYRAK/BUYRAK FONKSIYASINI YAXSHILADI
Glutation reduktaza (GR) glutation disulfidining (GSSG) sulfhidril shakli glutation (GSH) ga qaytarilishini katalizlaydi. Shunday qilib, hujayraning to'g'ri ishlashini va GSSG / GSH nisbatini saqlab, oksidlovchi stressni oldini oladi, shu bilan birga hujayra uchun GSHning yuqori darajasini saqlab turish juda muhimdir. Uning biomarker sifatidagi faolligi 340 nm da absorbans bilan NADPH iste'moli bilan kuzatilishi mumkin. Yana ikkita "yangi" protein fermenti antioksidantlari mavjud: gem oksigenaza 1 (HO-1) va NADPH-xinon oksidoreduktaza-1 (NQO1). Birinchisi gemning biliverdin/bilirubin, temir ioni va uglerod oksidi (CO) ga parchalanishini katalizlaydi. HO-1 HSP32 sifatida aniqlangan issiqlik zarbasi oqsili (HSP) oilasining a'zosi bo'lib, taloq, jigar va buyraklarda eng yuqori konsentratsiyaga ega va hujayra darajasida asosan endoplazmatik retikulumda joylashgan. HO{8}} biliverdin va uglerod oksidining foydali terapevtik jihatlari tufayli uning tartibga soluvchi signalizatsiya, immunomodulyator va kriyoprotektiv rollari bo'yicha keng qamrovli tadqiqot mavzusidir [65]. HO{10}} antioksidant xususiyatlari va insonning bir qancha kasalliklari, jumladan, ateroskleroz, Altsgeymer va organ transplantatsiyasini rad etishdagi roli tufayli qiziqish uyg'otdi. U qon tomirlarini qayta qurish va aterogenezdan himoya qilishi mumkin [66]. Gemdan yaratilgan bilirubin radikallarni tozalash xususiyatiga ega. HO{13}} turli xil yallig'lanishga qarshi, antioksidant va apoptotik yo'llarni tartibga soladi. U NADPH oksidazasining Nox2 subbirligining yetilishi uchun gem mavjudligini cheklaydi, funktsional fermentning yig'ilishini oldini oladi va hujayrali ROS hosil bo'lishini kamaytiradi [67]. H2O-1 tomonidan ishlab chiqarilgan CO proliferativ, yallig'lanishga qarshi va tomirlarni kengaytiruvchi xususiyatlarga ega. Yallig'lanishga qarshi va antiapoptotik ta'sirlar mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz (MAPK) yo'li orqali paydo bo'ladi [68]. Temirning potentsial sitotoksik ta'siri hujayra ichidagi ferritinning bir vaqtning o'zida kuchayishi bilan cheklanadi [69]. Umumiy tadqiqotga boʻlgan qiziqishning choʻqqisi oʻrtacha 2010-yilga toʻgʻri keladi. Biroq soʻnggi 20 yil ichida transplantatsiya sohasida HO{25}}ga sezilarli, nisbatan doimiy qiziqish kuzatildi (2-jadval).
NQO1 kinonlarni gidroxinonlarga kamaytirishni amalga oshiradi. Bu ikki elektronli reaktsiya bo'lib, radikal turlarning hosil bo'lishiga olib kelmaydi, masalan, NADPH: sitoxrom c oksidoreduktaza tomonidan amalga oshiriladigan bir elektronli pasayish kabi. Odatda substratlar ubiquinon, benzoquinon, juglone va durokinondir. Xinonoid birikmalar oksidlanish-qaytarilish mexanizmlari va arillovchi nukleofillar orqali reaktiv kislorod turlarini hosil qiladi. NQO1 NADPH ishtirokidagi detoksifikatsiya reaktsiyasida biologik tizimlardan xinonni olib tashlaydi, bu esa semikinonlar va ROS hosil bo'lmasdan substratning to'liq oksidlanishini ta'minlaydi. NQO1 ubiquinone va vitamin E xinon metabolizmida rol o'ynaydi. U hujayra membranalarini kamaytirilgan holatda peroksidlovchi shikastlanishdan himoya qiladi. NQO1 induksiyasi Keap1/Nrf2/ARE signalizatsiya yo'li orqali amalga oshiriladi, bu esa sitoprotektiv genlarning ifodalanishiga yordam beradi. NQO1 bilvosita p53 va p73 o'simtani bostiruvchi oqsillarni boshqaradi [70]. NQO1 ning turli mexanizmlari va keng ta'siri so'nggi paytlarda ko'plab tadqiqotlarga qiziqish uyg'otdi, maksimal cho'qqi 2020 yilda bo'ldi. Biroq transplantatsiya bo'yicha tadqiqotlarga qiziqish kamroq ifodalangan.
Protein bo'lmagan antioksidantlar bo'yicha guruhda eng muhimi glutation (GSH). Bu turli xil ROS, ksenobiotiklar va og'ir metallar sabab bo'lgan muhim hujayra tarkibiy qismlariga zarar etkazilishining oldini oladi. Bu tripeptid va hayvonlar hujayralarida eng ko'p uchraydigan tioldir. Hayvon hujayralarida birlamchi redoks juftligi qaytarilgan (GSH) va oksidlangan (GSSG) holatlardir. GSSG-GSH nisbatining oshishi hujayralardagi oksidlanish stressining ko'rsatkichidir. GSH GSSG dan GR tomonidan qayta tiklanadi. Glutation ionotrop retseptorlarni bog'laydi va faollashtiradi, bu esa uni neyrotransmitterga aylantiradi [71]. Antioksidant sifatida glutationni to'g'ridan-to'g'ri qo'shish muvaffaqiyatli bo'lmadi; ammo, GSH hosil qilish uchun sistein va glitsin kabi xom ozuqaviy materiallar qo'shilgan. Glutation, TACning asosiy komponenti sifatida, muntazam ravishda ko'rib chiqiladigan tibbiy jurnallarda paydo bo'ladi. Nashrlar soni so'nggi o'n yillikda barqaror edi va boshqa biomarkerlardan sezilarli darajada oshib ketdi. Transplantatsiya bo'yicha tadqiqotga bo'lgan qiziqish SOD bilan taqqoslanadigan umumiy bilan mutanosib edi (2-jadval). Koenzim Q (CoQ10, ubiquinone, 1,{8}}benzoquinon) NQO1 tavsifida eslatib o'tilgan. Q xinon kimyoviy guruhiga, 10 esa uning dumidagi izoprenil kimyoviy bo'linmalarining sonini bildiradi. U vitaminlarga o'xshaydi va yog'da eriydi. Aerob hujayrali nafas olishda va elektron tashish zanjirining tarkibiy qismi sifatida ATP hosil bo'lishida ishtirok etadi. U asosan energiyaga eng yuqori talabga ega bo'lgan organlarda qoladi: yurak, jigar va buyraklar. U barcha membranalarda mavjud bo'lgan endogen sintezlangan lipidda eriydigan antioksidant hisoblanadi. Temir-oltingugurt klasterlari orqali elektron tashish paytida u bir vaqtning o'zida faqat bitta elektronni qabul qilishi mumkin, bu erkin radikallarni tozalash uchun juda muhimdir. Biosintezi uchun kamida 12 gen kerak. CoQ10 qon plazmasida o'lchanishi mumkin; ammo, aniqroq o'lchovlar ekilgan teri fibroblastlari, mushak biopsiyalari va qon mononuklear hujayralarida amalga oshirilishi mumkin [72].
Alfa-lipoik kislota (ALA) aerob metabolizm uchun sintez qilingan organosulfur birikmasidir. Lipoik kislota oqsillar bilan bog'lanadi va kamida beshta ferment tizimlari, jumladan limon kislotasi siklining oraliq moddalari, tarvaqaylab ketgan zanjirli aminokislotalarning katabolik yo'li va glitsinning parchalanish tizimi uchun kofaktor sifatida ishlaydi. ALA to'g'ridan-to'g'ri antioksidantdir; ammo, shuningdek, antioksidant mudofaani ishga tushirishi, hujayra glyukozasining so'rilishini kuchaytirishi va turli hujayra signalizatsiya molekulalari va transkripsiya omillarining faolligini modulyatsiya qilishi mumkin. antioksidant faollik (1) to'g'ridan-to'g'ri ROS va NOSni tozalashni o'z ichiga oladi; (2) boshqa antioksidantlarning yangilanishi, ALA esa CoQ10, vitamin C va GSH ning oksidlangan shakllarini kuchli kamaytiruvchi vositadir; (3) metall xelyatsiyasi va mis va temir vositachiligida oksidlovchi shikastlanishni inhibe qilish; (4) -GCL va boshqa antioksidant fermentlar ifodasini ko'paytirish orqali E2-yadro omili 2 (Nrf2) bilan bog'liq bo'lgan omilni faollashtirish orqali antioksidant signalizatsiya yo'llarini faollashtirish [73]; va (5) nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaza (NOX) ni inhibe qilish orqali insulin-fosfatidilinositid-3kinaz (PI3K)-protein kinaz B (PKB/Akt) signalizatsiya yo'lini tartibga solish [74]. ALA diabetik periferik neyropatiyani davolash uchun tomir ichiga yuborish vositasi sifatida ishlatilgan [75]; ammo, bunday qo'shimcha Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarga foyda keltirmadi [76]. Bilirubin (BR) keksa yoki g'ayritabiiy qizil qon hujayralaridan kelib chiqadigan gem parchalanishining katabolik yo'lida sodir bo'ladi. Gemdan biliverdin ishlab chiqarish birinchi bosqich bo'lib, undan so'ng biliverdin reduktaza fermenti (BVR) biliverdindan bilirubin ishlab chiqaradi. Bilirubin ochiq zanjirli tetrapiroldan iborat bo'lib, porfirinning gemdagi oksidlanish parchalanishi natijasida hosil bo'ladi. Glyukuron kislotasi bilan konjugatsiyadan keyin chiqariladi. BR erkin radikallarni tozalash qobiliyatiga ega. Bilirubin antioksidant bo'lganida, u biliverdinga oksidlanadi, u BVR tomonidan darhol bilirubinga kamayadi. Ushbu tsikl GSH va GSSG ga o'xshash ishlaydi [77]. Hujayra bilirubinning yo'qligi oksidlovchi stressga olib keladi [78]. BR buyrak, jigar, yurak va ichakni ishemiya-reperfuziya shikastlanishidan himoya qilishi haqida xabar berilgan [79,80]. Organlarni qabul qilishni rag'batlantirish uchun immunitet tizimini susaytiradigan bir nechta immunomodulyatsion ta'sirga ega [81]. Oksidlovchi sifatida BR ga doimiy ravishda o'sib borayotgan tadqiqot qiziqishi 2018-2019 yillarda eng yuqori cho'qqiga chiqdi. Transplantatsiyada oksidlovchi sifatida BRga katta qiziqish so'nggi o'n yilni egallaydi.
Ferritin universal hujayra ichidagi globulyar oqsil kompleksi bo'lib, temirni boshqariladigan tarzda saqlaydi va chiqaradi. Bu barcha tirik organizmlardagi asosiy hujayra ichidagi temir saqlovchi oqsil bo'lib, temirni eruvchan va toksik bo'lmagan shaklda saqlaydi. Erkin temir hujayralar uchun zaharli hisoblanadi, chunki u Fenton reaktsiyasi orqali reaktiv kislorod turlaridan erkin radikallar hosil bo'lishida katalizator bo'lib, juda zararli gidroksil radikalini ishlab chiqaradi [82]. Turli to'qimalar bo'linmalarida temirni bog'lash hujayraning omon qolishi uchun juda muhimdir. Barqaror holat sharoitida qon zardobidagi ferritin darajasi tanadagi temirning umumiy zahiralari bilan bog'liq. Ferritin kontsentratsiyasi infektsiya, saraton va oksidlovchi stress mavjudligida keskin oshadi [83]. Infektsiyali organizmning temir zahiralari infektsiyani qo'zg'atuvchidan mahrum bo'lib, uning metabolizmiga to'sqinlik qiladi [84]. Bizning tadqiqotimiz bilirubin bilan bog'liq tadqiqotga o'xshaydi.
