Ⅱ qism: Naychali mitoxondrial AKT1 ishemiya reperfuziyasi shikastlanishi paytida faollashadi va surunkali buyrak kasalligiga moyil bo'lishida muhim rol o'ynaydi.
Apr 04, 2023
AKI va keyingi CKD dan himoyalangan AKT1 mitoxondrial buyrak tubulasini ko'paytirish
Buyrak epiteliya hujayralarida AKT1 ning inhibisyonu buyrak funktsiyasini va IRI dan keyin hayvonlarning omon qolishini kuchaytirganligi sababli, biz keyinchalik kengaytirilgan quvurli mitoxondrial AKT1 signalizatsiyasi buyrakni IRIdan himoya qila oladimi yoki yo'qligini tekshirdik. Shu maqsadda biz KMDAKT sichqonlari uchun ishlab chiqqan strategiyamiz bilan tam-induktsiyalangan mitoxondrial maqsadli konstitutsiyaviy faol AKT1 (mcaAKT) (KMCAKT sichqonlari) ning quvurli hujayraga xos ifodasi bilan ikki genli sichqoncha chizig'ini yaratdik. Western blot natijalari shuni ko'rsatdiki, TAM-KMCAKT sichqonlarining mitoxondriyalarida konstitutsiyaviy faol AKT1 ayniqsa buyrakda ifodalangan, nazorat sichqonlarida esa u yo'q va buyraklarga xos edi. Avvalgidek, mutant AKT1 tubulalardagi mitoxondriyalarga lokalizatsiya qilinganligini tekshirish uchun immunofluoresans bo'yash mutant AKT1 va mitoxondriyalarning birgalikda lokalizatsiyasini ko'rsatdi. Mutant AKT1 tubulalardan tashqarida aniqlanmadi. mcaAKT faolligini baholash uchun biz TAM va makkajo'xori moyi bilan ishlov berilgan sichqonlardan ajratilgan mitoxondriyalarda AKT1 ferment faolligini solishtirdik. Kutilganidek, TAM-KMCAKT sichqonlarida buyrak mitoxondriyal AKT1 faolligi sezilarli darajada oshdi.
Naychali mitoxondrial AKT1 ning kuchayishi TAM-KMCAKT va makkajo'xori yog'i-KMCAKT sichqonlarida bir tomonlama IRIdan foydalangan holda IRI natijalarini yaxshilashi mumkinmi yoki yo'qligini o'rganish uchun qarama-qarshi Nx induktsiyalangan AKI. makkajo'xori yog'ida sarum BUN ko'tarilganKMCAKTTAM-KMCAKT sichqonlari bilan solishtirganda IRIdan keyin 7 va 45-kunlardagi sichqonlar (p=0.03). IRIdan keyin 2, 7 va 45-kunlarda TAM-KMCAKT sichqonlarida Cr sezilarli darajada past edi. Ushbu natijalar buyrak kanalchalarida mitoxondriyal AKTning kuchayishi IRI tomonidan qo'zg'atilgan AKIni susaytirishini va buyrak funktsiyasining yomonlashishini va keyinchalik CKD rivojlanishini yaxshilaganligini ko'rsatadi. Ushbu sichqonlarning gistologiyasi makkajo'xori moyi yuborilgan sichqonlarda buyrak shikastlanishi og'irroq ekanligini ko'rsatdi. TAM KMCAKT buyraklari bilan solishtirganda, quvurli shikastlanishda Jablonski ko'rsatkichlari yuqori, quvurli cho'tka chegarasining yo'qolishi, quvurli lizis va ko'proq intra-naychali luminal qoldiqlar (p=0.038). Masson trikromli bo'yash IRIdan keyin TAM-KMCAKT sichqonlarida fibrotik maydonning (foiz) kamayganini ko'rsatdi (p<0,001). TAM-KMCAKT buyraklarida tubulyar shikastlanish kamroq va KIM{16}} ifodasi kamroq bo'lgan. TUNEL tahlili makkajo'xori yog'ida apoptotik hujayralar ko'payishini ko'rsatdiKMCAKTIRIdan keyin buyraklar. TAM-KMCAKT buyraklarida quvurli apoptoz 52 foizga va glomerulyar apoptoz 46 foizga kamaydi (p=0.0064 va p=0.0021). Kaspaza 3 va 9 ning faollashuvi mos ravishda tubulalarda mitoxondrial AKT1 ning faollashishi bilan inhibe qilingan. TAM-KMCAKT sichqonlarida makkajo'xori moyiga nisbatan PAS bo'yalishi bilan baholangan glomerulosklerozning og'irligi 38 foizga (p=0,001) kamaydi.KMCAKTsichqonlar IRIdan 45 kun o'tgach. Shunday qilib, buyrak tubulali mitoxondriyal AKT1 ning kuchayishi buyrakni IRI tomonidan qo'zg'atilgan quvurli apoptozdan himoya qiladi, kanalchalarda qoldiqlarning to'planishini oldini oladi va naycha shikastlanishidan keyin glomerulyar shikastlanishni susaytiradi.
Kaplan-Mayerning omon qolish tahlili yuqorida qayd etilgan buyrak gistologik va funktsional o'zgarishlari omon qolishga olib kelishi mumkinligini baholash uchun ishlatilgan. Haqiqatan ham, IRIdan keyin TAMKMCAKT sichqonlarining omon qolish darajasi makkajo'xori moyi KMCAKT sichqonlariga qaraganda ancha yuqori edi (76,9 foizga nisbatan 2 0.8 foiz, p<0.001). Bu shuni ko'rsatadikiNatijalarni yaxshilash uchun yangi terapevtik yondashuvlarni ishlab chiqish uchun quvurli mitoxondrial AKT1 signalizatsiyasini manipulyatsiya qilish mumkin.
Olish uchun shu yerni bosingCistanche ekstrakti mahsulotlari
Mitoxondriyal AKT1 modulyatsiyalangan mitoxondriya nafasi va buyrak kanalchalarida ATP ishlab chiqarish
Mitoxondriyal AKT1 ning buyrak tubulali epiteliya hujayralarida bevosita rolini o'rganish uchun biz KMDAKT sichqonlaridan birlamchi buyrak tubulali epiteliya (RTE) hujayralarini ajratib oldik. Aquaporin 1 proksimal epitelial hujayra markeriga (aquaporin1) antikor bilan hujayra preparatlarini tahlil qilish shuni ko'rsatdiki, RTE hujayralarining 97 foizi ushbu markerni ifodalaydi (mikroskop ostida hujayralarni to'g'ridan-to'g'ri hisoblash orqali). 4-OH TAM yoki vektor bilan davolashdan 72 soat o'tgach, RTE hujayralari avval mitotik izlovchi qizil rangga bo'yalgan, so'ngra anti-his-tag antikori (yashil) bilan immuno-bo'yalgan. Vektor bilan ishlov berilgan hujayralarda mdnAKT ifodasining kutilgan yo'qligi bilan mos keladigan His-Tag signali yo'q edi. Aksincha, His-Tag 4-OH TAM bilan ishlov berilgan hujayralarda aniqlangan va Mitotracker Red bilan birgalikda lokalizatsiya qilingan.
Mitoxondrial AKT1 signalizatsiyasi RTE hujayra bioenergetikasini qanday tartibga solishini tahlil qilish uchun mitoxondriyal funktsiyani baholash uchun hipokampal hujayradan tashqari analizatordan foydalandik. OCR oksidlovchi nafas olishning o'lchangan qiymatini ko'rsatadi. 4-OH TAM bilan davolash qilingan KMDAKT RTE hujayralarining umumiy bazal nafasi nazoratdan sezilarli darajada yuqori edi (p<0.001). 4-OH TAM bilan yetishtirilgan KMDAKT RTE hujayralarining muqobil nafas olish profili ham nazoratdan yuqori edi (p={0}}.00076). 4-OH TAM bilan ekilgan KMDAKT RTE hujayralarining ATPga bog'liq nafas olish profili nazoratdan sezilarli darajada yuqori edi (p<0.001). 4-OH TAM bilan ishlov berilgan KMDAKT RTE hujayralarida proton oqishining yuqori boʻlishi nafas olishning birikmaganligini koʻrsatdi (p<0.001). 4-OH TAM induktsiyasidan so'ng KMDAKTdan olingan RTE hujayralarida ATP ishlab chiqarilishining kamayishi. Tam-induktsiyalangan hujayrali lipid peroksidatsiyasi sezilarli darajada yuqori bo'lib, ROSning ko'tarilishini ko'rsatadi. Oksidlanishli fosforlanishdagi o'zgarishlar bu hujayralardagi mitoxondriya tarkibidagi o'zgarishlar tufayli yuzaga kelmadi. Biroq, TAM-KMDAKT buyraklarida biz mitoxondrial bo'linish belgisi bo'lgan Drp1 ning yuqori darajalarini kuzatdik, bu mitoxondrial dinamikaning tartibga solinishidan dalolat beradi. Ushbu natijalar mitoxondriyal AKT1 signalizatsiyasining inhibisyonu nafas olish yo'llari bilan bog'lanmagan mitoxondrial disfunktsiyaga olib keladi, bu esa ATP ishlab chiqarishni kamaytirish bilan birga IRI ostida KMDAKT buyraklarida apoptozni kuchaytiradi.
Shuningdek, biz mitoxondrial AKT1 ning faollashuvi KMCAKT dan ajratilgan RTE hujayralarida oksidlovchi fosforlanishni qanday tartibga solishini tekshirdik. Natijalar mitoxondriyal AKT1 ning KMDAKT RTE hujayralariga nisbatan teskari ta'sirini ko'rsatdi. 4OH-TAM bilan ekilgan hujayralarda bazal nafas olish, muqobil nafas olish, ATPga bog'liq nafas olish, proton oqishi va glikolitik potentsial pastroq bo'lgan. Ushbu topilmalar shuni ko'rsatadiki, mitoxondriyal AKT1 faollashuvi oksidlovchi fosforillanish samaradorligini oshiradi va nafas olishning ajralishini kamaytiradi. drp1 tahlili TAM-KMCAKT buyraklarida past drp1 bo'yalganligini ko'rsatdi, bu esa TAM-KMDAKT buyraklarida yuqori drp1 ni va mitoxondrial AKT1 ning mitoxondrial dinamikani tartibga solishda ishtirok etishini tasdiqladi.
Cistanche kukuni
Munozara
Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatadiki, IRI proksimal quvurli epiteliya hujayralarining mitoxondriyalarida AKT1 ning o'tkir faollashishi va translokatsiyasini keltirib chiqaradi. IRI ga javoban proksimal tubulada mitoxondriyal AKT1 faollashishi ishemiya-reperfuziya paytida o'zini o'zi himoya qilish mexanizmini ifodalaydi. Buning sababi shundaki, quvurli mitoxondrial AKT1 ning inhibisyonu AKIni kuchaytiradi va IRIdan keyin KKDning keyingi rivojlanishiga yordam beradi. Aksincha, kuchaytirilgan quvurli mitoxondriyal AKT1 signalizatsiyasi buyrakni IRI dan himoya qildi va KKD rivojlanishini susaytirdi. Ushbu ma'lumotlar buyrak ishemiyasi-reperfuziyadan keyin buyrak etishmovchiligi evolyutsiyasida quvurli mitoxondrial AKT1 signalizatsiya yo'li uchun yangi rolni aniqlaydi.
Buyrak tubulasida mitoxondriyaning roli AKI
Buyrak mitoxondriyalarining katta qismi proksimal tubulalarda joylashgan. Mitoxondriyalar ozuqaviy moddalarni ATP ishlab chiqaradigan asosiy organellalar bo'lib xizmat qiladi. Mitoxondriyal AKT1 hujayra oksidlovchi fosforillanishini, ROS ishlab chiqarishni va hujayra omon qolishini tartibga soladi. Ushbu tadqiqotda ko'rsatilgandek, buzilgan mitoxondriyal AKT1 signalizatsiyasi bog'lanmagan nafasni keltirib chiqaradi va ATP ishlab chiqarishni kamaytiradi. Buyrak tubulyar apoptozi turli AKI modellarida tez-tez uchraydigan topilma bo'lsa-da, mitoxondriyadan yuqoridagi signalizatsiya yo'llari to'liq tushunilmagan bo'lib qolmoqda Buyrak IRI apoptotik genlarning induksiyasiga va kaspazalar va endonukleazalarning faollashishiga olib keladi, bu esa apoptotik hujayralar shikastlanishi va buyrak naychalarining induksiyasiga yordam beradi. O'lim AKI rivojlanishining asosiy omili hisoblanadi. Bundan tashqari, quvurlarni ta'mirlash va qayta tiklash AKIni tiklashda asosiy voqealar deb hisoblanadi. Subletal shikastlanish qaytarilishi mumkin bo'lsa-da, quvurli hujayralar o'limi in vitro va in vivo modellarida quvur funktsiyasining muqarrar ravishda yo'qolishiga olib keladi, AKIda apoptotik yo'llarning faollashishi, shu jumladan Bcl{2}} oqsillari oilasi va mitoxondriyal apoptotik mexanizmlar tavsiflangan. . Mitoxondrial transmembran elektrokimyoviy gradientlarining yo'qligi apoptozni qo'zg'atuvchi asosiy nazorat nuqtasi hisoblanadi, deb ishoniladi mitoxondriyal AKT1 tomonidan tartibga solinadigan mitoxondrial protonning oqishi va energiya talab qiluvchi organda ATP sintezining pasayishi bilan birgalikda signalizatsiyaning umumiy muvozanatiga hissa qo'shishi mumkin. .
Standartlashtirilgan Cistanche
Buyrak tubulalari va glomerulus o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik
Anatomik nuqtai nazardan, quvurli oraliq shikastlanish glomerulyar-naychali birikmaning torayishi va natijada quvurli glomeruliyalarning shakllanishiga olib kelishi mumkin, ya'ni tubulalar bilan aniq aloqasi bo'lmagan glomerulyar tubulali epiteliy hujayralarining disfunktsiyasi, qo'shni kanalchalarning interstitsial matritsa tomonidan siqilishi va to'sqinlik qilishi mumkin. , va mural epiteliya hujayralarining fibroblastga o'xshash hujayralarga o'zgarishi quvurli glomeruli shakllanishining potentsial mexanizmlari hisoblanadi. RTE ning to'liq bo'lmagan ta'mirlanishi proksimal RTEda, ayniqsa S1 mintaqasida sodir bo'lishi mumkin, bu buyrak shikastlanishida ishemik shikastlanishga sezgir bo'lib, quvurli atrofiya va interstitsial fibrozga olib keladi.
Naychali shikastlanish quvurli-glomerulyar aloqa orqali glomerulyar filtratsiya funktsiyasiga ta'sir qilishi mumkin. Naychali teskari aloqa - bu tubulalar va glomerulus o'rtasidagi fiziologik o'zaro bog'lanish mexanizmi. AKIdan keyingi hodisalar ketma-ketligi va glomerulyar filtratsiya tezligi va quvurli o'zgarishlar o'rtasidagi bog'liqlik haqida juda kam narsa ma'lum. Klinik tadkikotda buyrak arteriyasining og'ir stenozi bo'lgan bemorlarda quvurli glomeruliyalarning keng shakllanishi surunkali ishemiya buyrak kanalchalarining strukturaviy shikastlanishiga va parchalanishiga olib kelishi mumkinligini ko'rsatdi. Boshqa tomondan, buyrak naychalari disfunktsiyasi quvurli hujayralar qutblanishining yo'qolishiga, bo'shliq birikmalarining yo'qolishiga, quvurli hujayralar o'limiga, keyingi quvur obstruktsiyasiga va retrograd glomerulyar shikastlanishga olib kelishi mumkinligi haqida ko'plab dalillar mavjud.
Bizning topilmalarimiz mitoxondriyalarning IRI keltirib chiqaradigan buyrak shikastlanishidan himoyalanishda qanday ishtirok etishi haqida yangi tushunchalar beradi. IRI paytida mitoxondriyal AKT1 ning inhibisyonu kaspazalarning faollashishiga va quvurli hujayralar o'limiga olib keladi, bu retrograd glomerulyar apoptoz, glomeruloskleroz va buyrak fibrozini qo'zg'atishi mumkin. Mitoxondriyal AKT1 faollashuvi AKI dan CKD ga o'tishda muhim rol o'ynashi mumkin, chunki IRI paytida mitoxondriyal AKT1 ning inhibisyonu dastlabki IRIdan 45 kundan keyin BUN / Cr ga sezilarli ta'sir qiladi.
AKI dan CKD ga o'tish
AKI dan CKD ga o'tishning aniq mexanizmi aniq emas. Gistologik jihatdan ham AKI, ham CKD buyrak tubulalarining shikastlanishi bilan bog'liq Ko'p yillar davomida ma'lum bo'ldiki, buyrak kanalchalarining interstitsial patologiyasi CKDning ko'p turlariga xosdir. Buyrak kanalchalarida hujayra ichidagi signalizatsiyaning buzilishi AKI ning CKD ga boshlanishi va rivojlanishida rol o'ynaydi deb taxmin qilinadi.
CKDda transformatsion o'sish omili (TGF) - signalizatsiya yo'li faollashadi va profibrotik hujayradan tashqari matritsa oqsillarini ishlab chiqarishni qo'zg'atish orqali glomeruloskleroz va tubulointerstitial fibrozni rag'batlantiradi, ammo AKIda TGF signalizatsiyasining roli eksperimental modellarda mos kelmaydi. TGF ifodasining ortishi. Gipoksiya AKIda gen transkripsiyasini tartibga solish uchun gipoksiya qo'zg'atuvchi omilni (HIF) faollashtiradi va turli eksperimental tizimlarda HIFning umumiy ifodasi renoprotektiv ta'sir ko'rsatadi, ammo boshqa tadqiqotlar HIF-1 ning renoprotektiv rolini tasdiqlay olmadi.
Cistanche qo'shimchalari
Hozirgi dalillar mitoxondriyalar AKI dan CKD ga o'tishda asosiy regulyatorlar bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Pro-apoptotik BAK va BAX ning ablatsiyasi ishemik va sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan AKIni yaxshilaydi. Mitoxondriyal parchalanishni inhibe qilish diabetik sichqonlarda ishemik va nefrotoksik AKI modelida mitoxondriyal apoptozning yuqori faollashuvi bilan bog'liq bo'lgan ishemik AKIning zo'ravonligini susaytirishi ko'rsatilgan; mitoxondriyal apoptozning yuqori faollashuvi bilan bog'liq CKD bilan bog'liq mitoxondrial funktsiyani inhibe qilish va biogenez buyrak hujayralari va to'qimalariga sezgirlikni oshiradi. AKIni tiklash. CKDda buyrak mitoxondrial disfunktsiyasi KKHning boshlanishi va rivojlanishi davrida ham sodir bo'ladi. CKDda yuqori glyukoza va albuminning ortiqcha yuklanishi buyrak hujayralarida apoptotik mitoxondriyal signalizatsiyani keltirib chiqaradi. Qandli diabet bilan qo'zg'atilgan eksperimental CKDda mitoxondrial parchalanish mitoxondriyal sintez va parchalanishdagi patologik o'zgarishlar natijasidir.
CKD patogenezida buyrak tubulali interstitsial gistopatologiyaning aniqlanishi buyrak shikastlanishining Glomerulus markaziy paradigmasini AKIda proksimal tubulaning patofiziologik roliga va uning CKD patogeneziga yangi e'tibor qaratadi. Bizning topilmalarimiz shuni ko'rsatadiki, mitoxondrial AKT1 buyrak kanalchalarining strukturaviy va funktsional yaxlitligini saqlab, bilvosita Glomeruloskleroz rivojlanishini oldini oladi. Ushbu tadqiqotda keltirilgan ma'lumotlar AKI dagi proksimal buyrak tubulyar mitoxondriyalarning roli va AKT1 ni mitoxondriyaga faollashtirish va ko'chirish orqali uning keyinchalik CKD ga o'tishi haqidagi bilimlardagi muhim bo'shliqni to'ldirishga yordam beradi. Kelajakda o'tkaziladigan tadqiqotlar mitoxondrial AKT1 ning inson buyragi shikastlanishidagi rolini tasdiqlashi va buyrak etishmovchiligi natijalarini yaxshilash uchun ishlatilishi mumkin bo'lgan mitoxondrial AKT1 signalizatsiya yo'lidagi potentsial maqsadlarni o'rganishi kerak.
ADABIYOTLAR
1. Su CC, Yang JY, Leu HB va boshqalar. Yurak mushaklari hujayralarida mitoxondriyal Akt tomonidan boshqariladigan mitoxondriyal apoptoz signalizatsiyasi. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012;302(3):H716–23.
2. Ratliff BB, Rabadi MM, Vasko R va boshqalar. Chegarasiz xabarchilar: AKIda tizimli yallig'lanish reaktsiyasining vositachilari. J Am Soc Nephrol. 2013;24(4):529–36.
3. Basnakian AG, Ueda N, Kaushal GP va boshqalar. Sichqoncha buyrak korteksida DNaz I-ga o'xshash endonukleaza ishemiya/reperfuziya shikastlanishi paytida faollashadi. J Am Soc Nephrol. 2002;13(4):1000–7.
4. Bonventre QK, Yang L. Ishemik o'tkir buyrak shikastlanishining hujayrali patofiziologiyasi. J Clin Invest. 2011;121(11):4210–21.
5. Kinsey GR, Sharma R, Okusa MD. AKIdagi tartibga soluvchi T hujayralari. J Am Soc Nephrol. 2013;24(11):1720–6.
6. Sharfuddin AA, Molitoris BA. Ishemik o'tkir buyrak shikastlanishining patofiziologiyasi. Nat Rev Nefrol. 2011;7(4):189–200.
7. Zarjou A, Agarval A. Sepsis va o'tkir buyrak shikastlanishi. J Am Soc Nephrol. 2011;22(6):999–1006.
8. Saikumar P, Dong Z, Patel Y va boshqalar. Reoksigenatsiya shikastlanishida gipoksiyadan kelib chiqqan Bax translokatsiyasi va sitoxrom c chiqarilishining roli. Onkogen. 1998;17(26):3401–15.
9. Wei Q, Dong G, Chen JK va boshqalar. Bax va Bak global va proksimal tubulaga xos nokautli sichqoncha modellarida ishemik o'tkir buyrak shikastlanishida muhim rol o'ynaydi. Buyrak Int. 2013;84(1):138–48.
10. Wolfs TG, De Vries B, Walter S va boshqalar. Apoptotik hujayra o'limi inson buyraklarida normotermik ishemiya paytida boshlanadi. Men J Transplantatsiya qilaman. 2005;5(1):68–75.
11. Vang J, Vey Q, Vang CY va boshqalar. Minosiklin Bcl-2 ni ko'taradi va mitoxondriyadagi hujayralar o'limidan himoya qiladi. J Biol Chem. 2004;279(19):19948–54.
12. Martinou JC, Green DR. Mitoxondriyal to'siqni buzish. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001;2(1):63– 7.
13. Green DR, Ferguson T, Zitvogel L va boshqalar. Immunogen va tolerogen hujayralar o'limi. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):353–63.
14. Kroemer G, Galluzzi L, Brenner C. Hujayra o'limida mitoxondriyal membrananing o'tkazuvchanligi. Physiol Rev. 2007;87(1):99–163.
15. Lan R, Geng H, Singha P va boshqalar. Ishemik AKIdan keyin proksimal tubula atrofiyasi paytida mitoxondriyal patologiya va glikolitik siljish. J Am Soc Nephrol. 2016;27(11):3356–67.
16. Yang L, Besschetnova TY, Brooks CR va boshqalar. G2/M da epiteliya hujayralari siklini to'xtatish jarohatdan keyin buyrak fibroziga vositachilik qiladi. Nat Med. 2010;16(5):535–43, 143 dan keyingi 1p.
17. Singx P, Okusa MD. O'tkir buyrak shikastlanishi patogenezida tubuloglomerulyar teskari aloqaning roli. Nefrolga hissa qo'shing. 2011;174:12–21.
18. Morrell ED, Kellum JA, Hallows KR va boshqalar. Septik o'tkir buyrak shikastlanishi paytida epiteliyani tashish. Nefrol dial transplantatsiyasi. 2014;29(7):1312–9.
19. Weichert W, Paliege A, Provoost AP va boshqalar. Yukstaglomerulyar NOS1 va COX-2 ning regulyatsiyasi to'ng'iz qalpoqli gipertenziv kalamushlarda glomerulosklerozdan oldin sodir bo'ladi. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280(4):F706–14.
20. Markussen N Buyrak arteriyasi stenozida atubulyar glomeruli. Lab Invest. 1991;65(5):558–65.
21. Chevalier RL. Proksimal tubula buyrak kasalligining shikastlanishi va rivojlanishining asosiy maqsadi hisoblanadi: glomerulotubulyar birikmaning roli. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;311(1):F145–61.
22. Forbes MS, Thornhill BA, Chevalier RL. Bir tomonlama ureteral obstruktsiyali sichqonlarda proksimal quvurli shikastlanish va quvurli glomeruliyalarning tez shakllanishi: eski modelga yangi qarash. Am J Physiol Renal Physiol. 2011;301(1):F110–7.
23. Galarreta CI, Grantham JJ, Forbes MS va boshqalar. Naychali obstruktsiya polikistik buyrak kasalligida proksimal naychali shikastlanishga va quvurli glomeruliyaga olib keladi. Men J Pathol. 2014;184(7):1957–66.
24. Grgic I, Campanholle G, Bijol V va boshqalar. Maqsadli proksimal tubula shikastlanishi interstitsial fibroz va glomerulosklerozni qo'zg'atadi. Buyrak Int. 2012;82(2):172–183.
25. Takaori K, Nakamura J, Yamamoto S va boshqalar. Proksimal tubula shikastlanishining og'irligi va chastotasi buyrak prognozini aniqlaydi. J Am Soc Nephrol. 2016;27(8):2393–2406.
26. Linkermann A, Chen G, Dong G va boshqalar. AKIda tartibga solinadigan hujayra o'limi. J Am Soc Nephrol. 2014;25(12):2689–701.
27. Nath KA. Tubulointerstitial o'zgarishlar buyrak shikastlanishining rivojlanishida asosiy omil sifatida. Am J Buyrak Dis. 1992;20(1):1–17.
28. Loeffler I, Wolf G. Transforming o'sish omili-beta va buyrak kasalliklarining rivojlanishi. Nefrol dial transplantatsiyasi. 2014;29 Suppl 1(i37–i45).
29. Gewin L, Vadivelu S, Neelisetty S va boshqalar. TGF-beta retseptorini yo'q qilish o'tkir proksimal tubula shikastlanishini susaytiradi. J Am Soc Nephrol. 2012;23(12):2001–11.
30. Eckardt KU, Rosenberger C, Jurgensen JS va boshqalar. Buyrak kasalliklari patogenezida gipoksiyaning roli. Qon tozalash. 2003;21(3):253–7.
31. Schley G, Klanke B, Schödel J va boshqalar. Buyrak naycha hujayralarida HIF{1}}alfa ning 2-oksoglutarat analoglari yordamida selektiv barqarorlashuvi. Men J Pathol. 2012;181(5):1595–606.
32. Xiggins DF, Kimura K, Bernhardt V va boshqalar. Gipoksiya epiteliyadan mezenximaga o'tishni HIF-1 stimulyatsiyasi orqali in vivo jonli ravishda fibrogenezga yordam beradi. J Clin Invest. 2007;117(12):3810–20.
33. Jiang M, Pabla N, Murphy R va boshqalar. Nutlin-3 Bax/Bak faollashuvini bostirish orqali sisplatin bilan davolash vaqtida buyrak hujayralarini himoya qiladi. J Biol Chem. 2007;282(4):2636–45.
34. Brooks C, Wei Q, Cho SG va boshqalar. Hujayra madaniyati va kemiruvchilar modellarida o'tkir buyrak shikastlanishida mitoxondrial dinamikani tartibga solish. J Clin sarmoya kiritadi. 2009;119(5):1275–85.
35. Brooks C, Cho SG, Wang CY va boshqalar. Parchalangan mitoxondriyalar apoptoz paytida Bax qo'shilishi va faollashishiga sezgir bo'ladi. Am J Physiol Hujayra Fiziol. 2011;300(3):C447–55.
36. Smit JA, Stallons LJ, Collier JB va boshqalar. Endotoksin ta'siridan kelib chiqqan o'tkir buyrak shikastlanishida mitoxondrial biogenezning tollga o'xshash retseptorlari 4-bog'liq bo'lgan mitojen bilan faollashtirilgan protein kinaz / hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz signalizatsiyasi orqali bostirilishi. J Pharmacol Exp Ther. 2015;352(2):346–57.
37. Garrett SM, Whitaker RM, Beeson CC va boshqalar. Gidroksitriptamin 1F retseptorining 5-agonizmi mitoxondrial biogenezga va oʻtkir buyrak shikastlanishidan tiklanishiga yordam beradi. J Pharmacol Exp Ther. 2014;350(2):257–64.
38. Whitaker RM, Wills LP, Stallons LJ, Schnellmann RG. cGMP-selektiv fosfodiesteraza inhibitörleri mitoxondriyal biogenezni rag'batlantiradi va o'tkir buyrak shikastlanishidan tiklanishiga yordam beradi. J Pharmacol Exp Ther. 2013;347(3):626–34.
39. Granata S, Zaza G, Simone S va boshqalar. Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda mitoxondriyal disregulyatsiya va oksidlovchi stress. BMC genomikasi. 2009;10:388.
40. Li X, Pabla N, Vey Q va boshqalar. PKC-delta proteinuriya bilan bog'liq bo'lgan buyrak naycha hujayralari apoptozini rag'batlantiradi. J Am Soc Nephrol. 2010;21(7):1115–24.
41. Vang V, Vang Y, Long J va boshqalar. Giperglikemiya bilan qo'zg'atilgan mitoxondriyal bo'linish podotsitlar va endotelial hujayralardagi ROCK1 faollashuvi orqali amalga oshiriladi. Hujayra Metab. 2012;15(2):186–200.
42. Lim BJ, Yang J, Zhong J va boshqalar. Tubulointerstitial fibroz buyrakni keyingi glomerulyar shikastlanishga sezgirlashtirishi mumkin. Buyrak Int. 2017;92(6):1395–403.
43. Jablonski P, Howden BO, Rae DA va boshqalar. Issiq ishemiyadan buyrakni tiklashni baholash uchun eksperimental model. Transplantatsiya. 1983;35:198–204.
Hugo YH Lin1,2,3,4, Yoqimli Chen1, Yu-Xan Chen1% 2c Albert P. Ta1,2, Syao-Chen Li1,5, Grant R. MakGregor6% 2c Nosratola D. Vaziri1,2, Ping H. Vang1,2,7
7. Qandli diabet, endokrinologiya va metabolizm bo'limi, Hope shahri milliy tibbiyot markazi, Duarte, Kaliforniya