QismⅠ: Naychali mitoxondrial AKT1 ishemiya reperfuziyasi shikastlanishi paytida faollashadi va surunkali buyrak kasalligiga moyil bo'lishida muhim rol o'ynaydi.
Apr 03, 2023
Abstrakt
Buyrak naychalari disfunktsiyasi o'tkir buyrak shikastlanishiga va surunkali buyrak kasalligiga aylanishiga olib kelishi mumkin. Naychali mitoxondriyalar buyrak etishmovchiligining patofiziologiyasi bilan bog'liq bo'lsa-da, mexanizm aniq emas. Bu erda biz ishemiya-reperfuziya shikastlanishi buyrak kanalchalarida mitoxondrial protein kinaz B (shuningdek, AKT1 deb ham ataladi) ning o'tkir translokatsiyasini va faollashuvini keltirib chiqarishini ko'rsatamiz. Biz mitoxondriyal AKT1 signalizatsiyasi o'tkir buyrak shikastlanishi va undan keyingi surunkali buyrak kasalligining rivojlanishiga to'sqinlik qilishi mumkinligini taxmin qildik. Ushbu bashoratni sinab ko'rish uchun biz Cre-Lox strategiyasidan mitoxondriyaga yo'naltirilgan dominant-salbiy AKT1 yoki konstitutsiyaviy faol AKT1 ekspressiyasini keltirib chiqaradigan ikkita yangi buyrak tubulasiga xos transgenik sichqoncha shtammlarini yaratish uchun foydalandik. mitoxondriyaga yo'naltirilgan dominant AKT{10}}salbiy sichqonlarda mitoxondriyal AKT1 inhibisyonu azotemiyani kuchaytirdi, naycha shikastlanishi, buyrak fibrozi, glomeruloskleroz va ishemiya-reperfuzion shikastlanishdan keyin omon qolish salbiy. Aksincha, mitoxondriyaga yo'naltirilgan konstitutsiyaviy faol AKT1 sichqonlarida, buyrak shikastlanishining kuchayishi, buyrak funktsiyasining himoyalanganligi va ishemiya-reperfuzion shikastlanishdan so'ng omon qolish sezilarli darajada yaxshilangan (mos ravishda 76,9 foizga nisbatan 20,8 foiz). Mitoxondriyal AKT1 inhibe qilinganida, buyrak kanalchalarida bog'lanmagan mitoxondriyal nafas olish va oksidlovchi stressning ko'payishi aniqlandi, bu buyrak etishmovchiligining patofiziologiyasida mitoxondriyal disfunktsiyaning rolini qo'llab-quvvatladi. Shunday qilib, bizning tadqiqotimiz shuni ko'rsatadiki, quvurli mitoxondrial AKT1 signalizatsiya yo'li buyrak shikastlanishini yaxshiroq oldini olish va davolash uchun yangi strategiyalarni ishlab chiqish uchun yangi maqsad bo'lishi mumkin.
Tarjima bayonoti
O'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) va keyinchalik surunkali buyrak kasalligi (KBD) rivojlanishi asosiy sog'liq muammolaridir. Biz transgenik sichqoncha modelini ishlab chiqdik va AKI va CKD da proksimal buyrak tubulyar mitoxondriyalarining AKT faollashuvining rolini aniqladik. Buyrakni himoya qilishning ushbu qutqaruv mexanizmi AKI va CKD ning oldini olish va davolash uchun yangi strategiyalarni ishlab chiqish uchun yangi maqsad bo'lishi mumkin. Kelgusi tadqiqotlar mitoxondriyal AKT signalizatsiya yo'lining inson buyragi shikastlanishida ishtirok etishini tasdiqlashi va mitoxondriyal AKT1 yo'lining dori maqsadlarini o'rganishi kerak.
Kalit so'zlar
Mitoxondrial Akt1; Ishemiya rad etish shikastlanishi; O'tkir buyrak shikastlanishi; Surunkali buyrak kasalligi;Cistanche ekstrakti.
Olish uchun shu yerni bosingCistanche buyraklar uchun foydalidir
Kirish
O'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) va keyinchalik surunkali buyrak kasalligi (KBD) rivojlanishi asosiy sog'liq muammolaridir. Hozirgi vaqtda ushbu kasallik holatlari uchun maxsus tibbiy muolajalar cheklangan, qisman buyrak shikastlanishining molekulyar mexanizmlarini tushunmaslik tufayli. Buyrak organizmdagi energiyani eng ko'p talab qiluvchi organlardan biri bo'lib, faol transportni osonlashtirish, to'g'ri elektrokimyoviy gradientlarni saqlash va suyuqlik gomeostazini tartibga solish uchun zarur bo'lgan mitoxondriyalar oksidlovchi fosforillanish orqali hujayra ATP ishlab chiqarishning asosiy manbai hisoblanadi. ATP ishlab chiqarishdagi buzilishlar va mitoxondriyal disfunktsiya reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishni ko'payishiga olib kelishi mumkin, bu esa o'z navbatida buyrak hujayralari funktsiyasini buzadi va hujayra o'limiga olib keladi. Buyrak kasalligi va o'tkir va surunkali buyrak shikastlanishining hayvon modellari bo'lgan bemorlarda mitoxondriyal shikastlanish va disfunktsiya haqida xabar berilgan bo'lsa-da, buyrak shikastlanishida mitoxondriyalarning patofiziologik roli haqidagi bilimlar to'liqligicha qolmoqda.
Kengaytirilgan mitoxondriyal funktsiya ishemiya-reperfuziya shikastlanishining (IRI) oldini olishi mumkin. IRI ning ishemik bosqichida kislorodning kamayishi mitoxondrial nafas olish zanjirida elektron o'tkazilishini inhibe qiladi va ATP ishlab chiqarishni kamaytiradi. Natriy ionlarining keyingi oqimi va protonlarning chiqishi normal pH ni tiklashga yordam beradi va hujayra ichidagi hajmni tiklash orqali hujayraning omon qolishiga yordam beradi. mitoxondriyal transmembran elektrokimyoviy gradientlari va apoptotik yo'llarning faollashishi Bu hujayra ichidagi o'zgarishlar dastlabki ishemik shikastlanishdan keyin omon qolgan hujayralar uchun zararli bo'lishi mumkin.
AKI kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda tez-tez uchraydi va yangi KBH boshlanishini tezlashtirishi, mavjud bo'lgan KKDni kuchaytirishi va buyrak o'limiga olib kelishi mumkin. Hayvonlar bo'yicha so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, buyrak tubulyar disfunktsiyasi odamlarda AKI dan CKD ga o'tishni aks ettiruvchi OKI ning CKD ga rivojlanishida muhim rol o'ynaydi. Buyrak shikastlanishini tartibga soluvchi signalizatsiya yo'llarini tushunish bizga buyrak shikastlanishini yumshatish va AKI ning CKD ga rivojlanishining oldini olish uchun yangi terapevtik maqsadlarni aniqlash imkonini beradi.
Buyrak shikastlanishi paytida sitoplazmatik signalizatsiya yo'llari va mitoxondrial funktsiya o'rtasidagi bog'liqlik ko'p jihatdan noma'lum. Mitoxondriyal funktsiya sitoplazmatik signalizatsiya, boshqa organellalar va yadro yo'llari bilan chambarchas bog'liqdir. Laboratoriyamiz oksidlovchi fosforillanish komplekslarini tartibga solish, oksidlanish va fosforlanish samaradorligini oshirish orqali kardiyomiyositlarni IRI shikastlanishidan himoya qilishning asosiy bosqichi sifatida AKT1 ning mitoxondriyalarga faollashishi va ko'chirilishini aniqladi. ROSni kamaytirish. Biroq, IRI faollashtirilgan AKT1 ning sitoplazmadan buyrak kanalchalaridagi mitoxondriyalarga ko'chirilishini qo'zg'atishi mumkinmi yoki yo'qmi noma'lum. Agar mitoxondrial AKT1 buyrak kanalchalarida buyrak shikastlanishiga javoban faollashishi mumkin bo'lsa, mitoxondrial AKT1 ning o'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) va surunkali buyrak kasalligi (CKD) rivojlanishidagi patofiziologik rolini baholash muhim bo'ladi. Bu erda biz in vivo jonli ravishda mitoxondrial AKT1 signalizatsiyasini modulyatsiya qiluvchi va AKI va keyingi CKD rivojlanishiga qarshi IRI paytida buyrak tubulali mitoxondriyal AKT1 faollashuvining himoya rolini ko'rsatadigan ikkita induksiyalangan buyrak tubulasiga xos transgenik sichqoncha modellaridan foydalandik.
Cistanche qo'shimchalari
Natijalar
IRI orqali buyrak kanalchalarida mitoxondrial AKT1 faollashuvi
Biz birinchi navbatda IRI buyrak mitoxondriyalarida AKT1 ni faollashtiradimi yoki yo'qligini tekshirdik. Shu maqsadda biz chap buyrak arteriyasini 30 daqiqa davomida bog'lab, keyin kontralateral nefrektomiya (Nx) orqali buyrak IRI modelini yaratdik. Ishemik fazani tugatish uchun chap buyrak arteriyasining bog'lanishi teskari o'zgartirildi, reperfuziya o'tkazildi va ko'rsatilgan vaqt oralig'ida chap buyrak yig'ib olindi.
Buyrak tubulalari bilan boyitilgan buyrak korteksi ajratilgan va mitoxondriyalar subfraktsiyalash orqali tayyorlangan. Reperfüzyondan so'ng, mitoxondriyal pAKT1 va AKT1 ko'pligi ko'paydi, bu faollashtirilgan AKT1 ning mitoxondriyaga ko'chirilishini ko'rsatadi (1A-rasm). Bu miokardda soxta operatsiya qilingan yoki rezektsiya qilingan buyrak nazorati bilan solishtirganda kuzatganimizga o'xshaydi, bu erda mitoxondriyal AKT1 reperfuziyadan keyin 30-60 minutdan keyin sezilarli darajada ko'tarildi (1A va B-rasm) (n= 11-15). Mitoxondriyal pAKT1 ham ortdi. Ushbu natijalar AKT1 ning IRI bilan bog'liq faollashuvi va buyrak mitoxondriyalariga ko'chirilishini ko'rsatadi. iHC bo'yalishi IRIdan keyin buyrak kanalchalarida AKT1 ning fosforlanishini tasdiqladi (1C-rasm). PAKT1 uchun fon bo'yalishi soxta nazorat ostida bo'lgan buyrak kanalchalarida minimal edi, pAKT1 esa IRIdan keyin buyrak kanalchalarida keskin ko'tarildi (1C va 1D-rasmlar). PAKT1 tubulalardan tashqari buyrakning hech bir qismida kuzatilmadi. tubulalarda pAKT1 ning hujayra osti lokalizatsiyasini tasdiqlash uchun pAKT1 mitoxondriyal markerlar bilan birgalikda bo'yalgan. pAKT1 va mitoxondriyaning sezilarli birgalikda lokalizatsiyasi IRIda buyrak quvurli hujayralarida kuzatildi (1E-rasm). Birgalikda bu natijalar IRI translokatsiyasi va AKT1 ning mitoxondriyaga faollashishini ko'rsatadi.
Shakl 1. Buyrak mitoxondriyalarida AKT1 ning ishemiya reperfuziyasi bilan bog'liq o'tkir translokatsiyasi va faollashuvi.
Mitoxondriyadagi dominant salbiy AKT ning induksiyalangan buyrak tubulasiga xos ifodasi bilan transgenik sichqonlarni yaratish
IRI paytida buyrak tubulyar mitoxondrial AKT1 faollashuvi buyrakni AKI va undan keyingi CKD rivojlanishidan himoya qiladi degan gipotezani sinab ko'rish uchun biz dominant-salbiy AKT1 ning tubulyar o'ziga xos mitoxondriyal maqsadli yo'naltirilganligini tamoksifen (TAM) tomonidan induktsiya qilish imkonini beruvchi transgenik sichqoncha modelini yaratdik. Dominant salbiy AKT1 (mdnAKT) va mitoxondriyal maqsadli ketma-ketliklar N terminaliga qo'shildi. AKT1 transgenlarining tamoksifenning shartli ifodalanishi pCALNL yordamida amalga oshirildi (Materiallar va usullarga qarang). Genom ichidagi transgen massivlarining tasodifiy integratsiyasi bilan bog'liq chalkash ta'sirlarni istisno qilish uchun transgenning bitta nusxasi xromosomadagi Gt (ROSA) 26 yoki lokusda maqsadli transgenlar bilan ES hujayralarida homolog rekombinatsiya orqali kiritildi. Ikki genli sichqonlar (KMDAKT) mdnAKT sichqonlarining tam-induktsiyasini gemizigot KSP-CreERT2 sichqonlari bilan kesishish yo'li bilan olingan, bu erda tam qo'zg'atgan Cre faolligi buyrak naychali hujayraga xos kalmodulin 16 promotorlari tomonidan boshqarilgan. tam in'ektsiya tufayli Cre faolligi, ajratilgan mitoxondriyalar va immunoblotting uchun SDS-PAGE ajratilgan mitoxondriyal oqsillar. Natijalar shuni ko'rsatdiki, TAM mutant AKT1 ifodasini muvaffaqiyatli induktsiya qilgan. Mutant oqsil KMDAKT sichqonlarida, KSPCreERT2 sichqonlarida va yovvoyi turdagi sichqonlarda (makkajo'xori moyi in'ektsiyasi) aniqlanmadi.
Buyrakning o'ziga xos ifodasini tekshirish uchun TAM in'ektsiyasidan so'ng mitoxondriyal oqsillar turli to'qimalardan ajratildi. uning-belgilangan mutant AKT1 faqat buyrakda ifodalangan. Buyrak bo'limlari immunofluoresans ko'rish uchun anti-his-tag antikorlar va mitoxondrial Mitotracker bilan bo'yalgan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, barcha mutantlar AKT1 His-tag antikori bilan bo'yalgan va mitoxondriyaga lokalizatsiya qilingan. Glomerullarda AKT1 mutatsiyalari aniqlanmagan. Mitoxondriyal AKT1 ning fermentativ faolligi rekombinant GSK3 yordamida tahlil qilingan va tam bilan ishlov berilgan KMDAKT kanalchalarining mitoxondriyalarida katta salbiy rolni tasdiqlash uchun. Buyrak tubula mitoxondriyal AKT1 IRI tomonidan faollashtirilganligi sababli, biz IRI dan so'ng tam-davolangan sichqonlar va makkajo'xori moyi bilan ishlov berilgan sichqonlardan ajratilgan mitoxondriyalarda AKT1 ning fermentativ faolligini solishtirdik. Natijalar TAM bilan davolash qilingan KMDAKT sichqonlarida buyrak mitoxondrial AKT1 faolligi sezilarli darajada inhibe qilinganligini ko'rsatdi. Shuning uchun, bu transgen sichqoncha liniyasi quvurli mitoxondriyalarda AKT1 rolini o'rganish uchun yaxshi modeldir.
Cistanche foydalari
Buyrak tubula mitoxondrial AKT ni inhibe qilish in vivo jonli IRIni kuchaytirdi
IRI bir tomonlama buyrak ishemiyasida qo'zg'atilgan. Oxirgi tajribalar seriyasida fosforlangan AKT1 buyrak proksimal kanalchalarining mitoxondriyalarida deyarli aniqlanmadi. Makkajo'xori moyi kiritilgan va tam in'ektsiya qilingan KMDAKT sichqonlarida buyrak gistologiyasi, qon karbamid azoti (BUN) va sarum kreatinin (Cr) bo'yicha sezilarli farqlar kuzatilmadi, bu mitoxondrial AKT1 signalining boshlang'ich bosqichida buyrak tuzilishi va funktsiyasida muhim rol o'ynamasligini ko'rsatadi. IRI kiritilishidan oldin. Mitoxondriyal AKT1 ning IRI paytida himoya rolini o'ynashini tekshirish uchun bir tomonlama IRI makkajo'xori moyi sichqonlarida yoki TAM-KMDAKT sichqonlarida AKI ni qo'zg'atish uchun ishlatilgan. IRI induksiyasidan so'ng darhol olingan BUN yoki Cr darajalarida hech qanday farq yo'q edi, ammo TAM-KMDAKT sichqonlarida BUN va Cr darajalari 45 kundan keyin sezilarli darajada oshdi. Ushbu natijalar IRI paytida buyrak kanalchalarida mitoxondrial AKT1 ning bloklangan faollashuvi buyrak disfunktsiyasining kech rivojlanishini kuchaytirganligini ko'rsatadi. H&E bilan bo'yalgan buyrak bo'limlarining gistologik tahlili TAM-KMDAKT sichqonlarida buyrak shikastlanishi kuchayganligini ko'rsatdi. Yablonskiyning buyrak naychalari shikastlanishi balli yuqori bo'lib, naychali cho'tka chegarasining yo'qolishi, quvurli liziz va quvurli lümendagi ko'proq qoldiqlar (p=0.018). TAM yoki Cre rekombinaz ta'sirini istisno qilish uchun biz TAM-in'ektsiya qilingan KSP/CreERT2 sichqonlarini ham tahlil qildik va IRIdan keyingi 7-kuni makkajo'xori moyi KMdakt va TAM-KSP/CreERT2 sichqonlarida Jablonski ballari o'xshash edi (3D-rasm) (p{{ 19}}.7613). Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, bizning topilmalarimiz TAM yoki Cre rekombinaz ta'siri bilan chalkashmagan. IRIdan so'ng TAM-KMDAKT sichqonlarida Masson trikromli bo'yash yuqori tolali maydonni (foiz) ko'rsatdi (p<0,001), intra-luminal quyma va qoldiqlar bilan tartibsiz quvurli tuzilmalar bilan birga. col1a ifodasi oshdi, bu Masson trixrom bo'yashiga mos keladi. tGF ifodasi oshirilmadi, bu mitoxondriyal AKT1 yallig'lanish reaktsiyasini tartibga solmaganligini ko'rsatadi. IRI dan so'ng, TAM-KMDAKT guruhida quvurli shikastlanish belgisi - KIM -1 ifodasi ortdi, bu TAM-KMDAKT guruhida buyrak shikastlanishining kuchayganligini tasdiqladi (p=0.002).
Buyrak hujayralari apoptozini baholash uchun TUNEL binoni ishlatilgan. Nazorat guruhiga nisbatan TAM-KMDAKT sichqonlarining tubulalarida (p{0}}.0054) va glomerullarda (p<0,001) apoptotik hujayralar soni sezilarli darajada oshdi. IRI paytida quvurli mitoxondriyal AKT1 ni inhibe qilish quvurli hujayralar o'limini va glomerulyar shikastlanishni kuchaytiradi. Shunga mos ravishda, TAM-KMDAKT buyrak quvurli epitelial hujayralarida kaspaza 9 (promotor) va kaspaza 3 (ijrochi) ning faollashuvi sezilarli darajada oshdi. Surunkali glomerulyar o'zgarishlarni yanada chuqurroq o'rganish uchun glomeruloskleroz miqdorini aniqlash uchun buyrak bo'limlarida davriy kislota-Schiff (PAS) bo'yash tahlili o'tkazildi. IRIdan keyingi 7 kun ichida glomerulosklerozda farq ko'rinmasa ham (p=0.2634), IRIdan keyingi 45 kun ichida TAM-KMDAKT sichqonlarida ko'proq glomeruloskleroz aniqlandi (p<0,001). Ushbu topilma shuni ko'rsatadiki, buyrak tubulali mitoxondriyal AKT signalizatsiya yo'li CKD rivojlanishida glomerulyar chandiq shakllanishini tartibga solishi mumkin. Kaplan-Meier omon qolish tahlili quvurli mitoxondriyal AKT ning inhibisyonining IRI natijasiga ta'sirini ko'rsatdi. TAM-KMDAKT sichqonlarida IRI dan keyin omon qolish nazorat bilan solishtirganda kamaydi (p=0.0013).
TAM-KMDAKT sichqonlarining omon qolish darajasi IRIdan keyin 7 kun ichida nazoratchilarnikidan sezilarli darajada past edi, ammo TAM- va makkajo'xori moyi-KMDAKT sichqonlarining BUN/Cr darajalari bu davrda o'xshash edi. TAM bilan davolash qilingan sichqonlarda qayd etilgan BUN/Cr o‘zgarishlari o‘lik sichqonlardan olingan BUN/Cr ma’lumotlari mavjud emasligi sababli kam baholangan bo‘lishi mumkin. Bundan tashqari, TAM-KMDAKT sichqonlarida o'lim darajasi yuqori bo'lishi faqat BUN/Cr o'zgarishi emas, balki distal organlar disfunktsiyasi (o'pka, yurak, miya) tufayli yuzaga kelishi mumkin.
Naychali mitoxondrial AKT1 ning roli ayol KMDAKT sichqonlarida ham baholandi. IRIdan 45 kundan keyin TAM-KMDAKT urg'ochi sichqonlarida sarum BUN/Cr va buyrak gistologiyasi nisbatan yuqori bo'lgan. Hech qanday sezilarli jinsiy ta'sir kuzatilmadi.
O'simlik tsistanche
ADABIYOTLAR
1. Yang JY, Deng V, Chen Y va boshqalar. Mitoxondriyal Akt1 ning buzilgan translokatsiyasi va faollashuvi diabetik miyokardda mitoxondriyal oksidlovchi fosforlanishni V kompleks faolligini yumshatdi. J Mol hujayrali kardiol. 2013;59:167–175.
2. Vang Z, Ying Z, Bosy-Vestfal A va boshqalar. Katta yoshdagi asosiy organlar va to'qimalarning o'ziga xos metabolizm tezligi: dam olishda energiya sarfini mexanik model bilan baholash. Am J Clin Nutr. 2010;92(6):1369–77.
3. Li SY, Susztak K. Buyrak kasalligida peroksizoma proliferatori bilan faollashtirilgan gamma koaktivatori 1alfa (PGC{3}}alfa) ning roli. Semin Nefrol. 2018;38(2):121–6.
4. Portilla D, Dai G, McClure T va boshqalar. Sisplatin bilan bog'liq o'tkir buyrak etishmovchiligida PPARalpha va uning koaktivatori PGC-1 o'zgarishi. Buyrak Int. 2002;62(4):1208–18.
5. Forbes JM. Buyrak faoliyatida mitoxondriya-quvvat o'yinchilari? Trends Endocrinol Metab. 2016;27(7):441–4425.
6. Szeto HH, Liu S, Soong Y va boshqalar. Ishemik sharoitda mitoxondrial bioenergetikani yaxshilash buyrakdagi issiq ishemiyaga chidamliligini oshiradi. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;308(1):F11– F21.6.
7. Kalogeris T, Baines CP, Krenz M va boshqalar. Ishemiya/reperfuziya shikastlanishining hujayra biologiyasi. Int Rev Cell Mol Biol. 2012;298:229–317.
8. Gracia-Sancho J, Casillas-Ramirez A, Peralta C. Jigarni ishemiya / reperfuzion shikastlanishdan himoya qilishda molekulyar yo'llar: 2015 yilgi yangilanish. Clin Sci (Lond). 2015;129(4):345–62.
9. EJ, Jayasinghe K, Glassford N va boshqalarga qarang. O'tkir buyrak shikastlanishidan keyin salbiy oqibatlarning uzoq muddatli xavfi: ta'sir qilishning konsensus ta'riflaridan foydalangan holda kohort tadqiqotlarini tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. Buyrak Int. 2019;95(1):160–72.
10. Szeto HH, Liu S, Soong Y va boshqalar. O'tkir ishemiyadan keyin mitoxondriyani himoya qilish IL-1beta va IL-18 ning uzoq muddat ko'tarilishining oldini oladi va CKDni hibsga oladi. J Am Soc Nephrol. 2017;28(5):1437–49.
11. Tran MT, Zsengeller ZK, Berg AH va boshqalar. PGC1alpha oksidlovchi metabolizmni buyrakni himoya qilish bilan bog'laydigan NAD biosintezini qo'zg'atadi. Tabiat. 2016;531(7595):528–32.
12. Tait SW, Green DR. Mitoxondriya va hujayra signalizatsiyasi. J Cell Sci. 2012; 125 (Pt 4): 807–815.
13. Deng V, Leu HB, Chen Y va boshqalar. Protein kinaz B (PKB/AKT1) mitoxondriyal oqsillar bilan signal komplekslarini hosil qildi va ishemiya-reperfuziya shikastlanishi paytida madaniyatli kardiyomiyositlarda glikolitik energiya disfunktsiyasini oldini oldi. Endokrinologiya. 2014;155(5):1618–28.
14. Kanegae Y, Li G, Sato Y va boshqalar. Saytga xos Cre rekombinazini ifodalovchi rekombinant adenovirus yordamida sutemizuvchilar hujayralarida samarali gen faollashuvi. Nuklein kislotalari Res. 1995;23(19):3816–21.
15. Matsuda T, Cepko CL. In vivo elektroporatsiya orqali kiritilgan transgenlarning boshqariladigan ifodasi. Proc Natl Acad Sci US A. 2007 1 16;104(3):1027–32.
16. Li SA, Cozzi M, Bush EL va boshqalar. O'tkir buyrak shikastlanishida uzoqdan organ disfunktsiyasi: ko'rib chiqish. Am J Buyrak Dis. 2018;72(6):846–856.
Hugo YH Lin1,2,3,4, Yoqimli Chen1, Yu-Xan Chen1, Albert P. Ta1,2, Syao-Chen Li1,5, Grant R. MakGregor6% 2c Nosratola D. Vaziri1,2, Ping H. Vang1,2,7
1. UC Irvine diabet markazi va tibbiyot bo'limi, Kaliforniya universiteti, Irvine, Kaliforniya
2. Fiziologiya va biofizika kafedrasi, Kaliforniya universiteti, Irvine, Kaliforniya
3. Kaohsiung tibbiyot universitetining tibbiyot bo'limi, Kaohsiung, Tayvan
4. Kaohsiung shahar Ta-Tung kasalxonasi, ichki kasalliklar bo'limi, Tayvan
5. Plastik jarrohlik bo'limi, Kaohsiung tibbiyot universiteti, Kaohsiung, Tayvan
6. Rivojlanish va hujayra biologiyasi kafedrasi, Kaliforniya universiteti, Irvine, Kaliforniya
7. Qandli diabet, endokrinologiya va metabolizm bo'limi, Hope shahri milliy tibbiyot markazi, Duarte, Kaliforniya