2-qism: Homoarginin azot oksidi sintazasidan mustaqil diabetik nefropatiyani yaxshilaydi-3
May 07, 2022
Qo'shimcha ma'lumot uchun. aloqatina.xiang@wecistanche.com
3. NATIJALAR
3.1 Sichqonchaning xususiyatlari
Diabetik yovvoyi turdagi va NOS{0}} sichqonlari 24 haftadan so‘ng diabetga chalingan bo‘lmagan sichqonlarga qaraganda ancha kam tana vazniga ega bo‘lgan, bu diabetik NOS3-7 sichqonlarida homoarginin tomonidan sezilarli darajada oshgan. Qondagi glyukoza barcha diabetik yovvoyi turlari va NOS3-7sichqonlarida yuqori bo‘lgan. Buyrak/tana vazni nisbati diabetik NOS3-7 sichqonlarida sezilarli darajada yuqori bo‘lgan, homoarginin bilan davolash diabetik NOS3-sichqonlarida yurak/tana vazni nisbatini sezilarli darajada kamaytirgan. NOS{7}}sichqonlarida sistolik qon bosimi yovvoyi turga nisbatan sezilarli darajada oshdi va pasayish tendentsiyasini ko'rsatdi; diabetik NOS3-/ sichqonlarda homoarginin bilan davolash muhim bo'lmasa-da. (1-jadval).
3.2 Homoarginin diabetik NOSda albuminuriyani kamaytiradi3-/- rmice
Qandli diabet ham yovvoyi turdagi, ham NOS3-/ sichqonlarda albuminuriyani odatdagiga nisbatan sezilarli darajada oshirdi, bu ta'sir gomoarginin bilan davolash bilan sezilarli darajada kamayadi (1-rasm). Yovvoyi sichqonlarda kuzatilgan natijalar homoargininning DN dagi himoya ta'siri haqidagi oldingi tadqiqotimizga (Wetzel va boshq., 2019) mos kelganligi sababli, biz ushbu tadqiqotning qolgan qismida faqat NOS3-/ sichqonlarni tahlil qildik.
3.3 Homoarginin diabetik NOS3-7-sichqonlarda plazma BUN darajasini pasaytiradi
Keyinchalik biz NOS{0}}sichqonlarida homoargininning plazma BUN darajasiga ta'sirini baholadik. Qandli diabetga chalingan sichqonlarda plazmadagi BUN darajalari ko'paygan va homoarginin bilan davolash natijasida kamaygan (2-rasm).
Organik cistanche va cistanche foydalanish haqida bilish uchun bosing
3.4 NOS1 va NOS2 ifodalari diabetik NOS3-sichqonlarda o‘zgarmaydi
Keyinchalik, qandli diabet va/yoki homoarginin NOS{0}}sichqonlarining buyraklardagi boshqa NOS izoformlari ifodasini o‘zgartirganligini aniqladik. Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, diabet ham, homoarginin ham NOS3-7 sichqonlarida NOS1 yoki NOS2 gen ifodasiga ta'sir qilmagan (3-rasm).
3.5 Homoarginin diabetik NOS3-sichqonlarda glomerulyar patologiya va fibrozni kamaytiradi
PAS bilan bo'yalgan glomerulyar bo'limlar tahlili shuni ko'rsatdiki, diabetik NOS{1}}sichqonlar glomerulyar hajm, glomerulyar hujayralilik, glomerulyar bazal membrana (GBM) qalinligi va glomerulyar shikastlanish indeksi diabetga chalingan bo'lmagan NOS3 sichqonlari bilan solishtirganda; Homoarginin bilan davolash yordamida ta'sir sezilarli darajada kamayadi (2-jadval va 4a-rasm). Bundan tashqari, diabetik NOS3 sichqonlari qandli diabetdan 24 hafta o'tgach, Masson trixromida (4b,c-rasm) bo'yalgan qismlarida fibrozning (ImageJ yordamida) ko'payishini ko'rsatdi, bu esa homoarginin bilan davolash bilan kamayadi.
3.6 Homoarginin diabetik NOS3-/- sichqonlarda buyrak fibrotik belgilarini kamaytiradi
Real vaqt rejimida PCR tahlili NOS{6}}/sichqonlarda qandli diabetdan keyin buyrak fibronektin (5a-rasm), TGF (5b-rasm), silliq mushak aktin (5c-rasm) va E-kaderin (5d-rasm) sezilarli darajada oshishini ko‘rsatadi. Homoarginin qo'shimchasi ushbu fibroz belgilarining o'sishini sezilarli darajada to'xtatdi.
3.7 Homoarginin diabetik NOS3-/sichqonlarda glomerulyar makrofag infiltratsiyasini kamaytiradi
Diabetik NOS3-/sichqonlarda qandli diabetdan keyin filtrlanadigan buyrak makrofaglari soni diabetga chalingan bo'lmagan sichqonlarga nisbatan sezilarli o'sgan (6-rasm). Homoarginin bilan davolash diabetdan 24 hafta o'tgach, makrofag infiltratsiyasini sezilarli darajada kamaytirdi.
3.8 Homoarginin yurak fibrozini kamaytiradi va sichqonlarda yurak faoliyatini yaxshilaydi diabetik NOS3-7-r
Diabetik NOS3-/ sichqonlarda qandli diabetdan 24 hafta o‘tgach, Masson trixromida (7a,b-rasm) bo‘yalgan bo‘limlarda fibrozning ko‘payishi (ImageJ yordamida) kuzatildi, bu esa gomoarginin bilan davolash natijasida kamaygan. Bundan tashqari, diabetga chalingan NOS3-7sichqonlarda qandli diabetning 22-haftasida qandli diabetga chalingan bo'lmaganlar bilan solishtirganda ejeksiyon fraktsiyasi (EF) va fraksiyonel qisqarish (FS) sezilarli darajada kamaydi (7c-e), bu ta'sir homoarginin yordamida sezilarli darajada tiklandi. davolash.
3.9 Homoarginin diabetik Ins2Akita sichqonlarida MCU kompleksi va uning regulyatorlarini tiklaydi
Oldingi nashrimizdan olingan buyrak namunalari (Wetzel va boshq., 2019) MCU kompleksi va uning regulyatorlari uchun tahlil qilingan. Diabetik sichqonlarda Ins2Ak sichqonlarida 18 haftalik diabetga chalingan bo'lmagan nazorat bilan solishtirganda, buyrak MCU va uning ijobiy regulyatori MCUR1 ifodasi sezilarli darajada oshdi, shuningdek, buyrak MCU manfiy regulyatori MICU1 ifodasi kamaygan (8-rasm). Homoarginin qo'shimchasi bilan davolangan diabetik sichqonlar MCU kompleksi va uning regulyatorlarini normal darajaga qaytardi.
3.10 Homoarginin diabetik NOSda MCU kompleks sichqonlari va uning regulyatorlarini tiklaydi3-7-
Diabetik NOS3-/sichqonlarda 24 haftalik qandli diabetdan so‘ng diabetga chalingan bo‘lmagan nazorat bilan solishtirganda, buyrak MCU darajasi sezilarli darajada oshgan (9a-rasm) va uning salbiy regulyatori MICUl ifodasi sezilarli darajada kamaygan (9b,c-rasm). , holbuki diabetik NOS{5}}sichqonlar homoarginin qo'shimchasi bilan davolash qilingan MCU kompleksi va uning salbiy regulyatorini normal darajaga qaytardi.
4 MUHOKAZA
Diabetik nefropatiya diabetning muhim va hal qilinmagan asoratlari bo'lib qolmoqda. Bizning oldingi nashrimiz gomoarginin qo'shimchasi foydali ekanligini ko'rsatdibuyrakdiabetik sichqon modellarida himoya qilish (Wetzel va boshq., 2019). Biroq, homoargininning ushbu ta'sirga vositachilik qilish mexanizmi aniq emas edi. Hozirgi tadqiqot shuni ko'rsatadiki, homoarginin qo'shimchasi vositachilik qiladibuyrakNOS3 ga bog'liq bo'lmagan DNda to'qimalarni himoya qilish, natijada homoargininning DNda buyrak va yurak himoyasini keltirib chiqaradigan mexanizm(lar) haqidagi tushunchamizni o'zgartiradi. DNdagi homoargininning himoya ta'siri mitoxondriyal funktsiyani yaxshilash orqali amalga oshirilishi mumkin.
NO ning biologik mavjudligining pasayishi va oksidlovchi stressning kuchayishi bilan tavsiflangan endotelial disfunktsiya qandli diabet (Creager va boshq., 2003) va DN (Goligorsky va boshq., 2001) uchun o'ziga xos xususiyatdir. DNda NOS3 ifodasi va harakatining roli bahsli; shuning uchun NOS3 ning pastligi yoki etishmasligi DNni kuchaytirishi ko'rsatilgan bo'lsa ham (Vang va boshq., 2011; Zhao va boshq., 2006), yaqinda nashr etilgan (Natarajan va boshq., 2019) Ins2Aki sichqonlarida NOS3 ning haddan tashqari ifodalanishi DNni kuchaytirishi mumkinligini ko'rsatdi. Buyrakda NO ishlab chiqarish/ta'siri kuchayishi bilan emas, balki NOS3 ning ajralishi va oksidlovchi stressning kuchayishi orqali. Homoarginin L-argininni ko'paytirish orqali NOS uchun substrat bo'lishi mumkinligi sababli (Hecker va boshq., 1991; Moali va boshq., 1998), u o'z ta'sirini NO ta'siri/ishlab chiqarish orqali ham vositachilik qilishi mumkin. Biroq, bizning oldingi nashrimiz shuni ko'rsatdiki, argininni og'iz orqali qo'shish, plazma va buyraklardagi arginin darajasini muvaffaqiyatli oshirganiga qaramay, diabetik sichqon modellarida buyrak shikastlanishining hech qanday belgilarini hayratlanarli darajada oldini olmadi yoki kamaytirmadi (Siz va boshq., 2014). Homoarginin darajasi va NO ishlab chiqarish o'rtasidagi bevosita o'zaro ta'sir bahsli. Homoarginin arginindan NO sintezini (a) arginin va homoargininning kationik aminokislota tashuvchilari (CAT) tomonidan hujayralarni qabul qilish uchun raqobati orqali kamaytirishi mumkin (Chafai va boshqalar, 2017; Hagos va boshq., 2006); (b) trans-stimulyatsiya orqali CAT, bu o'z navbatida argininning hujayrali chiqishini oshirishi mumkin; va (c) NOS uchun homoarginin va arginin raqobati orqali (Pilz va boshq., 2015), garchi homoarginin bu ferment uchun kamroq samarali substrat bo'lsa ham (Moali va boshq., 1998; Zwan va boshq., 2013). Garchi homoarginin argininning mavjudligini va shu tariqa NO sintezini arginazani inhibe qilish orqali oshirishi mumkin bo'lsa-da, bu homoargininning arginazaga zaif yaqinligi tufayli dargumon (Marz va boshq., 2010). Shunga qaramay, homoarginin NOS uchun substrat bo'lib xizmat qilish orqali NO sinteziga hissa qo'shishi mumkin, chunki homoarginin, arginin bilan solishtirganda NOSga nisbatan zaifroq bo'lsa ham, NO va homotsitrulinga metabollanishi mumkin (Drechsler va boshq., 2011).
DNda homoargininning himoya ta'siri mexanizmini o'rganish uchun biz homoarginin qo'shilishining buyrak disfunktsiyasiga, glomerulyar gistopatologik o'zgarishlarga va NOS3-/-da makrofaglarning to'planishiga ta'sirini va ularning yovvoyi tipdagi diabetik sichqoncha modelini o'rgandik. Homoarginin qo'shimchasi diabetik yovvoyi turdagi va NOS3-7sichqonlarida diabetik albuminuriyani sezilarli darajada yaxshilagan, bu bizning oldingi topilmamizni tasdiqlagan (Wetzel va boshq., 2019) va diabetik NOSda buyrak fibroz belgilarining kamayishi va glomerulyar patologiyalar bilan bog'liq edi{{ 5}}sichqonlar.
Birgalikda olingan natijalar homoargininning DNda himoya ta'sirining bevosita rolini ko'rsatadi va homoarginin NOS3 dan mustaqil ravishda buyrak to'qimasini himoya qilish vositachiligini qo'llab-quvvatlaydi. DN bilan og'rigan bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklari va o'lim darajasi ortadi. Yurakda homoargininning past darajalari chap qorincha qalinlashishi, past EF va yuqori NTproBNP bilan bog'liq (Bahls va boshq., 2018). Aksincha, homoarginin qo'shimchasi miyokard infarktidan keyingi yurak etishmovchiligining murin modelida yurak funktsiyasini saqlaydi (Atzler va boshq., 2017). Joriy tadqiqotda biz yurak faoliyatini yaxshilash va yurak fibrozini kamaytirish uchun homoargininning himoya ta'siri buyraklarga ta'siriga o'xshash tarzda NOS3 ifodasidan mustaqil ekanligini ko'rsatamiz. Ammo biz qon bosimini pasaytirish tendentsiyasini hisobga olgan holda DNda homoargininning gemodinamik ta'sirini istisno qila olmaymiz; ahamiyatli bo'lmasada.
Homoargininning himoya ta'siri mexanizmi MCU kompleksi va uning regulyatorlari tomonidan tartibga solinadigan mitoxondrial funktsiyaning modulyatsiyasi bilan bog'liq ko'rinadi. Mitoxondriyal disfunktsiya buyrak shikastlanishida hal qiluvchi rol o'ynaydi (Brooks va boshqalar, 2009; Coughlan & Sharma, 2016; Hallan & Sharma, 2016; Long va boshqalar.. 2016; Sharma, 2015; Sun va boshqalar. 2008; Vang va boshqalar. ., 2012; You va boshqalar, 2016; Yu va boshq. 2006; Chjan va boshq., 2013). Buyrakdagi endotelial hujayralar ayniqsa mitoxondriyal disfunktsiyaga (Hong va boshq., 2012) sezgir va oksidlovchi stressga hissa qo'shadi, doimiy energiya tükenmesi, energiyaga bog'liq ta'mirlash mexanizmlarining buzilishi va buyrak shikastlanishida hujayra o'limi (Funk va boshq., 2010; Funk & Schnellmann, 2012). MCU mitoxondriyalarda Ca ni tez so'rilishida ishtirok etadigan multimerik kompleks bo'lib, ko'rsatilgan. yurak patologiyasida tartibga solinmagan bo'lishi kerak (Liao va boshq., 2015; Luongo va boshq., 2015; Nemaniet boshq, 2018; Tomar va boshq, 2019; Woods va boshqalar, 2019). MCU kompleksi vositachiligida mitoxondriyal Ca2 plus qabul qilish signal uzatish, bioenergetika va hujayra o'limida muhim rol o'ynaydi va uning tartibga solinishi bir qator inson kasalliklari bilan bog'liq. Podositlar apoptozi MCU disregulyatsiyasi bilan bog'langan bo'lsa-da (Xu va boshq., 2018; Yuan va boshq., 2017), MCU kompleksining roli va uning DNdagi homoarginin qo'shimchasi bilan o'zaro ta'siri noma'lum. Bizning diabetik sichqonlardagi mavjud ma'lumotlarimiz shuni ko'rsatdiki, homoargininni qo'llash MCU ifodasini sezilarli darajada kamaytirdi, MCU-salbiy regulyatorni (MICU1) oshirdi va DNda MCU-musbat regulyatorni (MCUR1) kamaytirdi va bu ta'sir NOS3 ifodasidan mustaqil. Shuning uchun biz mitoxondrial Ca 'signalizatsiyasi va DNda salbiy klinik natijalar o'rtasida bog'liqlik borligini taxmin qilamiz. DN davrida oksidlovchi metabolizmni tiklash uchun mitoxondriyal funktsiyani normallashtirish kerak. Homoargininning mitoxondriyal funktsiyaga bevosita ta'sirini tasdiqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab qilinadi.
Xulosa qilib aytganda, bizning tadqiqotimiz birinchi marta DNda homoarginin qo'shimchasidan foydalangan holda buyrak va yurak to'qimalarini himoya qilish mexanizmi NOS3 dan mustaqil ekanligini va bu mitoxondriyal disfunktsiyani yaxshilash orqali vositachilik qilishini birinchi marta ko'rsatadi. Bizning tadqiqotimiz natijalari oxir-oqibat DNni davolashda homoargininni kuchaytirish uchun mo'ljallangan yangi terapevtik aralashuvlarga olib kelishi mumkin.
ning afzalliklariCistanche
1. Cistanche - buyrakni tonlash uchun juda yaxshi an'anaviy xitoy tabobati. U nafaqat buyrakning yinini, balki buyrakning yangini ham tonlashi mumkin va uning farmakologik ta'siri nisbatan yumshoq. Keyin bu erkaklar uchun yaxshi yangilik.
2. Cistanche alkaloidlarga boy,echinacoside, va kristalli neytral moddalar, shuningdek, buyrak, yang va qonni samarali ravishda jonlantirishi mumkin bo'lgan ba'zi iz elementlari va vitaminlar. Yang etishmovchiligi belgilariga yaxshi ta'sir qiladi va u vazn yo'qotish fenomenini samarali ravishda oldini oladi.
3. Cistanche faqat erkakni davolay olmaydiiktidarsizlik, tungi emissiya va erta eyakulyatsiya, shuningdek, ayollarning tartibsiz hayz ko'rishi, amenoreya va boshqa ginekologik kasalliklarni davolashi mumkin.
Yana kim sistanche yemaydi
1. Buyrak yin tanqisligi bo'lganlar. Cistanche buyrak-yangni isitish va oziqlantirishda ta'siri tufayli, buyrak yin etishmovchiligi bo'lgan odamlar yin etishmovchiligi belgilarini kuchaytiradi, masalan, besh xafa issiqlik, bezovta uyqu va yotish, ko'proq orzular, qizil til va kamroq qoplama, shuning uchun odamlar buyrak yin etishmovchiligi bilan cistanche yemaslik kerak.
2. Taloq yetishmovchiligi tufayli diareya bilan og'rigan odamlar. Cistanche quruqlikni namlash va ichaklarni tekislash ta'siriga ega. Dalak etishmovchiligi va diareya bilan og'rigan odamlar diareya va bo'sh axlat alomatlarini kuchaytirishi mumkin. Shuning uchun taloq yetishmovchiligi va diareya bilan og'rigan odamlar cistanche yemasliklari kerak.
3. Voyaga etmaganlar. Cistanche - kuchli tonik. Voyaga etmaganlar hali ham jismoniy va aqliy rivojlanish bosqichida. Cistanche yeyish ularning o'sishi va rivojlanishiga yordam bermaydi. Shuning uchun, agar zarurat bo'lmasa, balog'atga etmaganlarga cistanche yemaslik tavsiya etiladi.
Shuning uchun, agar siz buyraklaringizni jonlantirishingiz kerak bo'lsa, Cistanche yaxshi qo'shimcha hisoblanadi va agar sizda boshqa holatlar mavjud bo'lsa, uni shifokor maslahati bilan qo'llang.