2-qism: Flavonoidlarning mitoxondriopatiyalarga va ular bilan bog'liq patologiyalarga qarshi himoya ta'siri: bashoratli yondashuv va shaxsiy profilaktikaga e'tibor qaratish

Qo'shimcha ma'lumot uchun. aloqatina.xiang@wecistance.com

4. Flavonoidlarning mitoxondriopatiyalar bilan bog'liq patologiyalarga qarshi himoya ta'siri.

Flavonoidlarni muntazam iste'mol qilish sog'liq uchun foydali ta'sir ko'rsatadi, ular bir nechta mitoxondriopatiyalarga, jumladan saraton, ateroskleroz kabi yurak-qon tomir kasalliklari va AD kabi neyrodegenerativ kasalliklarga qarshi ishlatilishi mumkin.

4.1.Klinikgacha tadqiqot

Turli in vitro va in vivo tadqiqotlar flavonoidlarning mitoxondriya bilan bog'liq buzilishlar va / yoki kasalliklarda samaradorligini baholadi.

4.1.1.Saraton

Preklinik saraton tadqiqotlari kuchli salohiyatini ko'rsatdiflavonoidlarpro-kanserogen mitoxondrial disfunktsiyani modulyatsiya qilish, ayniqsa Warburg fenotipi va ichki apoptotik yo'l bilan bog'liq signal kaskadlarida. Apigenin (4',5,7-trihidroksiflavon) HCT116, HT29 va DLD1 yo'g'on ichak saraton hujayralarida o'simtaga xos PKM2 faolligini va ekspressiyasini inhibe qilib, hujayra glikolizini blokladi. Bundan tashqari, apigenin bilan davolash -katenin / c-Myc / PTBP1 signalizatsiya yo'lini blokirovka qilish orqali PKM2 / PKM1 nisbatini pasaytirdi [105]. Bundan tashqari,quercetinMCF-7 va MDA-MB-231 odamning ko'krak saratoni hujayralarida PKM2, glyukoza tashuvchisi 1 (GLUT1) va laktat dehidrogenaza A (LDHA) ni pastga tartibga solish orqali glikolizni bostiradi. Bundan tashqari, quercetin bilan davolash glikolizni inhibe qildi va sichqon MCF-7 ksenograftlarida p-Akt/Aktni inhibe qilish orqali autofagiyani keltirib chiqardi [106]. Bundan tashqari, shikonin bilan davolash Lyuis o'pka karsinomasi va B16 melanoma hujayralarida glyukoza so'rilishini, laktat ishlab chiqarishni va ATP ishlab chiqarishni PKM2 faolligini pasaytirish va natijada Warburg effektini bekor qilish orqali inhibe qildi [107]. Bundan tashqari, geksokinaza 2(HK2) fermenti glyukoza almashinuvining birinchi bosqichida glyukozani glyukoza{14}}fosfatga aylantiradi [108] va saraton hujayralarida Warburg effektini kuchaytiradi [109]. Biroq, ksantogumol HK2 va glikolizni pasaytirdi va keyinchalik HT29, SW480, LOVO, HCT116 va SW620 kolorektal saraton hujayralari liniyalarida ichki (mitoxondrial) apoptotik yo'lni faollashtirish uchun sitoxrom c chiqarilishini oshirdi [13]. Mitoxondriyal oqsil bo'lgan apoptozni qo'zg'atuvchi omil (AF), yadroga ko'chirilgandan so'ng kaspazadan mustaqil dasturlashtirilgan hujayra o'limida ishtirok etadi [110]. Ko'p biokimyoviy tahlillar yordamida in vitro tekshiruvida ksantogumol mitoxondriyal stressni qo'zg'atish orqali AIF yo'li apoptozini qo'zg'atish mexanizmi orqali kalamush glioma C6 hujayralarining proliferatsiyasini inhibe qilishi va o'limiga olib kelishi aniqlandi [111] ]. Ta'sirchan, piruvat dehidrogenaz kinaz 1 (PDK1) glikoliz va mitoxondriyal OXPHOSning darvozaboni; uning inhibisyonu o'simta hujayralarining Warburg fenotipini o'zgartirishi mumkin [112]. Lic-halcone A HCT116 kolorektal saraton, H1299 kichik hujayrali o'pka karsinomasi va H322 asosiy bronxioalveolyar karsinoma hujayralarida HIF1, GLUT1 va PDK1ni bostiradi. Bundan tashqari, likoxalkon A [113] bilan davolashdan so'ng mitoxondriyal nafas olishni to'g'ridan-to'g'ri inhibe qilish natijasida hujayra ichidagi kislorod miqdori yuqori bo'lgan. Bundan tashqari, EGCG glyukoza, laktat, ATP, HIF{45}} va GLUT1 ning kamayishi bilan ko'rsatilgandek, 4T1 sichqonchaning ko'krak saratoni hujayralarida mitoxondriyal depolarizatsiyani va glikolizni bostirishni rag'batlantirdi. EGCG shuningdek, bir xil modelda HK, fosfofruktokinaz, LDH va PK kabi bir nechta glikolitik fermentlarni inhibe qildi [14]. Bundan tashqari, Albano B, benzofuran flavonoidi, mtROS ishlab chiqarish orqali apoptozni qo'zg'atish va A549, BZR, H1976 va H22 da Akt va hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz 1/2 (ERK1 / 2) fosforillanishini kuchaytirish orqali kuchli saratonga qarshi ta'sir ko'rsatdi. inson o'pka saratoni hujayra chiziqlari. Albano B ning saratonga qarshi potentsiali apoptozning induktsiyasi va mtROS ishlab chiqarish orqali G2 / M fazasi hujayra siklini to'xtatish bilan bog'liq edi [114]. Li/sionofus pauciflorus Maxim.dan olingan bioaktiv flavonoid bo'lgan lisionotin in vitro (HepG2 va SMMC-7721 hujayralar) va in vivo (HepG2 va SMMC-7721-ksenograft o'simtasi modeli) tajribalarida ko'rsatildi. kaspaz vositachiligida mitoxondrial apoptoz yo'lini keltirib chiqaradigan mexanizm orqali jigar saratoniga qarshi sezilarli xususiyatlarni qo'llash qobiliyati. Ushbu tadqiqot natijalari, shuningdek, lisionotin yadro omili eritroid 2-bog'liq 2 (Nrf2) signalizatsiya yo'lini tartibga solish orqali lisionotin vositachiligidagi mitoxondrial apoptozda ishtirok etishi aniqlangan oksidlovchi stressni nazorat qilishi mumkinligini ham aniqladi[115]. BAS{71}}, prenillangan flavonoid (Amazon oʻsimligining Brosimum acutifoliumdan ajratilgan) mitoxondrial transmembrananing potentsial yoʻqolishi va Akt yoʻlining buzilishi vositachiligida apoptozni ragʻbatlantirish orqali C6 glioma hujayralariga qarshi saratonga qarshi xususiyatlarni keltirib chiqarishi kuzatildi [116]. Bundan tashqari, biologik faol flavonol bo'lgan izokersitrin (25 mkM) bilan davolash insonning SK-Mel-2 melanoma hujayralariga qarshi saratonga qarshi ta'sir ko'rsatdi va mexanizm uning mitoxondriya vositachiligidagi apoptozga ta'siri bilan bog'liq ekanligi kuzatildi. Har xil mexanizmlar, jumladan, prokaspaza-8 va-9 va Bcl{81}} oqsillari darajasining pasayishi hamda parchalangan PARP va Bax ifodalarining kuchayishi haqida xabar berilgan. Kaspazaga bog'liq bo'lmagan mitoxondriyal vositachi apoptoz AIF va Endo G protein ifodalarining ko'payishi bilan bog'liqligi aniqlandi. Bundan tashqari, proliferatsiyaga qarshi faollik PI3K/Akt/mTOR signalizatsiya yo'lining pastga regulyatsiyasi bilan bog'liq ekanligi aniqlandi [117]. In vitro (A549 xujayralari) va silika tahlillari yordamida o'tkazilgan mexanik tadqiqotda flavonoid miritsetin (73ug / ml) hujayra siklini to'xtatish va ROSga bog'liq mitoxondriya tomonidan osonlashtirilgan apoptozni rag'batlantirish orqali o'pka saratoni hujayralariga qarshi saratonga qarshi xususiyatlarni keltirib chiqarish qobiliyatini ko'rsatdi [118] ]. Bundan tashqari, flavonoid silibinin, Silybum marianumning biologik faol moddasi, SCC-25 odamning og'iz skuamoz karsinoma hujayralariga qarshi sitotoksik ta'sir ko'rsatdi. In vitro tahlili mitoxondrial sitoxrom c ni sitozolga chiqarish orqali apoptozni qo'zg'atish orqali ta'sir mexanizmini ochib berdi, so'ngra kaspazalarni faollashtirish-3 va -9 [119].

Yuqorida muhokama qilingan preklinik tadqiqotlarda ko'rsatilgandek, flavonoidlar mitoxondrial nafas olish nuqsonlari bilan bog'liq signalizatsiya molekulalarini nishonga olish orqali Warburg ta'sirini bekor qilish potentsialiga ega. Bundan tashqari, flavonoidlarning Warburgga qarshi ta'sirini ko'paytirish mumkinantioksidant, yallig'lanishga qarshi, ROS tozalash, immunomodulyator, anti-angiogen [82] va boshqa saratonga qarshi tadbirlar, masalan, hujayra siklini to'xtatish, apoptoz induksiyasi, autofagiya va saraton hujayralarining ko'payishi va invazivligini bostirishda ishtirok etish [83].

Qo'shimcha mahsulotlarni o'rganish uchun shu yerni bosing

4.1.2. Yurak-qon tomir kasalliklari

Flavonoidlar CVD bilan bog'liq mitoxondriyal disfunktsiyalar bilan bog'liq murakkab yo'llarga kuchli ta'sir qiladi. Yadro omili-kB (NF-kB), transkripsiya omili immunitet, yallig'lanish va hujayraning omon qolishi kabi ko'plab hujayra jarayonlarini tartibga soladi. Bundan tashqari, NF-kB signalizatsiyasi biogenez, metabolizm va apoptoz kabi mitoxondrial jarayonlar uchun ham zarurdir [120]. Bundan tashqari, NF-kB redoksga sezgir transkripsiya omilidir, chunki ROS uning faoliyatini tartibga solishi mumkin. Polifenollarga, ayniqsa antosiyaninlarga boy Aronia melanocarpa ekstrakti inson aorta endotelial hujayralarida (HAEC) ROS ishlab chiqarish orqali NF-kB ni faollashtirdi, bu esa potentsial kardioproteksiyaga olib keladi [121]. Bundan tashqari, peroksisoma proliferatsiyasi bilan faollashtirilgan retseptorlari (PPAR) oilasi mitoxondriyal funktsiyani, aylanishni va energiya almashinuvini tartibga soladi. Shuning uchun, PPAR faolligi buzilgan mitoxondriyal funktsiyani tiklash uchun terapevtik maqsad bo'lishi mumkin [122]. Antosiyaninlar, fenolik kislota, flavonollar va iridoidlarga boy kornelian gilos (Cornus mas L.) mevalari qon zardobidagi triglitseridlar darajasini pasaytirdi va jigarda PPARa oqsili ekspressiyasini oshirdi, bu giperkolesterolemik rabbit modelida dietadan kelib chiqqan gipertrigliseridemiya va aterosklerozga himoya ta'sirini ko'rsatadi. Bundan tashqari, jigarda PPAR ning ko'payishi uning yog 'kislotalari katabolizmining kuchayishi natijasida olingan hipolipidemik ta'sirini ko'rsatdi, bu keyinchalik triglitseridlar darajasining pasayishiga olib keldi [123].

Qizig'i shundaki, mitoxondriyal disfunktsiya miokard ishemiyasi - reperfuzion kardiyomiyosit apoptoziga yordam beradi. Yu va boshqalar. yaqinda naringenin mitoxondriyal oksidlovchi stress zararini, sitoxrom c chiqarilishini va oksidlovchi markerlarni kamaytirish orqali miyokard ishemiyasi-reperfuziya shikastlanishini engillashtirishi mumkinligini xabar qildi. Bundan tashqari, mitoxondrial biogenez yadroviy nafas olish omili 1 (NRF1), TFAM va OXPHOS I, ⅡII va IV subunit komplekslari in vitro (H9c2 kardiyomiyoblastlari) va in vivo (kalamushlar) modellari [15] ortishi bilan ta'minlandi.

Bundan tashqari, mitoxondriyal disfunktsiya fruktoza bilan qo'zg'atilgan yurak gipertrofiyasining patogenezida hal qiluvchi rol o'ynaydi. Bioflavonoid naringin mtROS ishlab chiqarishni inhibe qildi va shu bilan fruktoza ta'siridan va yuqori fruktoza sabab bo'lgan yurak gipertrofiyasidan keyin H9c2 kalamush miyoblastlarida mitoxondriyal disfunktsiyani engillashtirdi. Darhaqiqat, kardiomiotsitlar gipertrofiyasining naringin tomonidan bostirilishi AMP bilan faollashtirilgan protein kinaz (AMPK) - rapamisin (mTOR) signalizatsiya o'qining mexanik maqsadini pastga regulyatsiya qilish orqali amalga oshirildi [124]. Bundan tashqari, mitoxondrial dinamikada ishtirok etadigan oqsillar, jumladan mitofusin 2 (Mfn2), mitoxondrial dinaminga o'xshash GTPaz (OPA1), dinamin bilan bog'liq protein 1 (Drp1) va bo'linish 1 (Fis-1), stress ostida mitoxondriyal gomeostazni tartibga soladi. shartlar [125]. Miyokardiyal ishemik sichqonlarni 7,{18}}dihidroksiflavon (7,8-DHF) bilan davolash, mitoxondriyal bo'linishni bostirish orqali yurak disfunktsiyasi va kardiyomiyosit anormalliklari, Fis protein darajasining pasayishi bilan ko'rsatilgan-1 . Bundan tashqari, 7,8-DHF mitoxondriyal membrana potentsialini yaxshiladi va vodorod peroksid (H2O2) bilan ishlov berilgan H9c2 kalamush miyoblastlaridagi mitoxondriyal superoksid darajasini pasaytirdi.78-DHF shuningdek, OPA1 proteolitik proteolitikini inhibe qilish orqali mitoxondriyal parchalanishini oldini oladi. H9c2 hujayralarida [126]. Xuddi shunday, 7,{36}}DHF yurak funktsiyasini yaxshilagan va yurak shikastlanishini inhibe qilgan, Kunming sichqonlari va H9c2 hujayralarida OPAl oqsilining ko'payishi, Akt faollashuvi, OXPHOS va mitoxondriyal membrana potentsial disregulyatsiyasi doksorubitsin tomonidan qo'zg'atilgan kardiotoksiklikda [127].

Ko'p hollarda diabetik kardiyomiyopatiya yurak etishmovchiligini keltirib chiqaradi. Dihidromiritsetin streptozototsin bilan qo'zg'atilgan diabetik sichqonlarda mitoxondriyal funktsiyani oshirdi, bu ATP tarkibi, sitrat sintaza faolligi va kompleks I, II, I, IV va V faolligining oshishi bilan ko'rsatilgan [128]. Bundan tashqari, quercetin mitoxondriyalarni sichqonlarda izoproterenol tomonidan qo'zg'atilgan yurak gipertrofiyasidan keyin hujayrali redoks muvozanatini tiklash orqali himoya qildi. Quercetin yurak gipertrofiyasini sulfhidril guruhining mavjudligi va mitoxondrial superoksid dismutaz faolligini oshirish va xuddi shu modeldagi mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning o'tish teshiklarining ochilishini kamaytirish orqali susaytirdi [129]. Ta'sirchan tarzda, lipopolisakkaridlar bilan qo'zg'atilgan miokard shikastlanishi bo'lgan sichqonlarga luteolinning intraperitoneal in'ektsiyasi septik yurak to'qimalarida AMPK fosforilatsiyasini kamaytirish va mitoxondriyal membrana potentsialini barqarorlashtirish orqali mitoxondriyal shikastlanish va oksidlovchi stressni yumshatdi. Xulosa qilib aytganda, luteolin apoptozni inhibe qilish va AMPK signalizatsiyasini modulyatsiya qilish orqali autofagiyani kuchaytirish orqali sichqonlarda mitoxondriyal buzilishlar bilan bog'liq bo'lgan lipopolisakkaridlar bilan bog'liq miokard shikastlanishini susaytiradi [16]. Bundan tashqari, prenillangan flavonol glikozid bo'lgan icariin H9C2 kardiyomiyositlarini ROSni tozalash va ERK yo'lining fosforillanishini rag'batlantirish orqali oksidlovchi stressdan himoya qildi. Icarian shuningdek, Ca2 plyus gomeostazni va mitoxondriyal membrananing potentsial barqarorligini saqlab qoldi [130]. Bundan tashqari, antosiyanin pigmenti bo'lgan siyanidin, lipopolisakkaridlar keltirib chiqaradigan miokard shikastlanishi bo'lgan sichqonlarda mitoxondriyal funktsiyani yaxshiladi, bu bilan bog'liq bo'lgan Opal omili va antioksidant gen tioredoksin-1 (Trx1)[131] orqali oksidlovchi shikastlanishni kamaytiradi. Tilianin, tabiiy flavonoid glikozid, miyokard ishemiyasi/reperfuziya shikastlanishiga (MIRI) qarshi kardioprotektiv ta'siri bilan mashhur. Keng qamrovli klinikadan oldingi tadqiqotda ushbu birikmaning ta'sir qilish mexanizmi Ca2 plyus / kalmodulinga bog'liq protein kinaz II ga to'sqinlik qilish orqali aniqlangan. (CaMKII) vositachiligida mitoxondriyal apoptoz va c-Jun N-terminal kinaz (JNK) / NF-kBinflammation [132]. Bundan tashqari, tabiiy flavonoid bo'lgan fisetinning kardioprotektiv ta'siri qo'shma tajribada (in vitro, in vivo va silico) har tomonlama o'rganilgan. Natijalar shuni ko'rsatdiki, fisetin bilan davolash mitoxondriyal oksidlovchi stressni va mitoxondriyal disfunktsiyani bostirishi va glikogen sintaza kinaz 3 (GSK3) faolligini bostirishi mumkin, bu erda qo'zg'atilgan ta'sirlar mumkin bo'lgan ta'sir mexanizmlari sifatida xabar qilingan [133]. Hayvonlarning boshqa bir tadqiqotida fisetin (20 mg / kg) qo'llanilishi ishemiya/reperfuzion shikastlanishga uchragan kalamush yuraklarining zardobida/perfuzatida miyokard infarkti hajmini, apoptozni, laktat dehidrogenazani va kreatin kinazni susaytirdi. Natijalar fosfoinositid 3-kinaz (PI3K) faollashuvi kalamush yuraklarida ishemiya/reperfuzion shikastlanishga qarshi fisetin bilan bog'liq kardioproteksiyada vositachilik qilish uchun zarur degan xulosaga keldi [134]. Bundan tashqari, Drpl ning serin 616 da fosforlanishi Drpl ferment faolligining oshishi bilan bog'liq bo'lib, natijada hujayra o'limiga yordam beradi. Ma'lumki, yurak to'xtatilgandan keyin miyokard shikastlanishi (CA) jiddiy miokard disfunktsiyasiga olib keladi va

o'lim, shu jumladan mitoxondriyal disfunktsiya. Shu munosabat bilan, tabiiy flavonoid molekulasi baykalin mitoxondriyal disfunktsiyani tartibga solish orqali CA-induktsiyali shikastlanishga qarshi kardioproteksiyasi uchun in vivo jonli ravishda o'rganildi. Erkak Sprague-Dawley kalamushlari baykalin (100 mg/kg, kuniga 1 marta 4 hafta davomida intragastral yuboriladi) bilan davolashdi va natijalar bu birikma mitoxondriyal disfunktsiyani sezilarli darajada kamaytirganini va serin fosforillanishini inhibe qilish orqali CA dan keyin kardioprotektiv ta'sir ko'rsatishini isbotladi. 616 va Drp1 ning translokatsiyasi va mitoxondriyalarning haddan tashqari bo'linishi. Xulosa qilib aytish mumkinki, Drp{6}}mitoxondriyal bo'linish vositachiligini inhibe qilish CA tomonidan qo'zg'atilgan miokard shikastlanishining oldini olishda baikalinning mumkin bo'lgan mexanizmi bo'lishi mumkin [135].

Bir nechta preklinik (in vitro va in vivo) tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, flavonoidlar turli molekulalar va signalizatsiya yo'llarini nishonga olgan holda CVD bilan bog'liq mitoxondriopatiyalarni qaytarishi mumkin.

4.1.3. Neyrodegenerativ kasalliklar

Alyuminiy, neyrotoksikant bo'lib, AD [136] kabi turli neyrodegenerativ kasalliklarda kuzatilgan oksidlovchi zararni keltirib chiqaradi. Biroq, naringin kalamushlarda alyuminiyning neyrotoksik ta'sirini kamaytirdi. Naringinning yuqori dozasini (80 mg / kg) qo'llash kognitiv faoliyatni sezilarli darajada yaxshilaydi, mitoxondriyal oksidlanish shikastlanishini kamaytiradi va ba'zi mitoxondrial fermentlarni, shu jumladan NADH dehidrogenaza, suksinat dehidrogenaza va sitoxrom oksidazalarni nazorat qilish alyuminiy bilan ishlov berilgan kalamushlarga nisbatan [137] pastga tushiradi. . APP va A mitoxondriyalarda birgalikda lokalizatsiya qilinadi; A nafas olish zanjirini inhibe qiladi va mitoxondriyal funktsiyaning o'zgarishi APPdagi o'zgarishlarga va amiloidogen hosilalarni ishlab chiqarishdagi o'zgarishlarga olib kelishi mumkin [138]. Shunga qaramay, quercetin sichqonchaning uch transgenik AD modelida (3xTg-AD)[139], A va BACE vositachiligida APPning parchalanishini kamaytirdi. Kversetin bilan davolash ROS darajasini pasaytirdi va H2O2-induktsiyali neyronal toksiklik va A-induktsiyali neyrodegeneratsiyadan ta'sirlangan hipokampal neyronlarda normal mitoxondriyal morfologiyani tikladi, bu quercetin neyronal mitoxondriyal disfunktsiyani oldini olishi mumkinligini ko'rsatadi [140].

Bundan tashqari, quercetin yuqori tartibga solinadigan protein kinaz D1 (PKD1), Akt, cAMP javob elementini bog'lovchi protein (CREB) va CREB maqsadli geni BDNF - bularning barchasi neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq mitoxondrial disfunktsiya bilan bog'liq [141,142] - - murin MN9D dopaminergik hujayralar. Bundan tashqari, quercetin mitoxondriyal bioenergetik quvvatni oshirdi va MN9D hujayralarini 6-gidroksidopamin (6-OHDA) keltirib chiqaradigan neyrotoksiklikdan himoya qildi [143]. Qizig'i shundaki, asetilkolinesteraza faolligi mitoxondriyal buzilishlarni keltirib chiqaradi; ammo, xolinesteraza ingibitorlari hipokampusdagi AMP bilan faollashtirilgan PK orqali mitoxondrial biogenezni oshiradi [144]. Mitoxondriyal y-sekretazasi mitoxondriya bilan bog'liq bo'lgan APP metabolizmida ishtirok etadi [145]. Shu munosabat bilan, AD hayvonlari modellari bo'yicha 17 ta preklinik tadqiqotlarning meta-tahlili shuni ko'rsatdiki, EGCG atsetilxolinesteraza faolligini kamaytirish, -, - va y-sekretaz faolligini oshirish, A 42 darajasini va tau fosforillanishini kamaytirish va anti-fosforlanishni modulyatsiya qilish orqali neyroprotektiv ta'sir ko'rsatadi. oksidlovchi, yallig'lanishga qarshi va anti-apoptotik jarayonlar [146]. Bundan tashqari, flavonoid izokersitrin mitoxondriyal membrananing potentsial yo'qotilishini susaytirishi, tashqi mitoxondriyal membrana kuchlanishiga bog'liq anion kanalini (VDAC) pastga tartibga solish va streptozototsin tomonidan qo'zg'atilgan AD modelida mtROS to'planishining oldini olish orqali mitoxondrial funktsiyani kuchaytirdi -2 neyroblastoma hujayralari [18]. Yana ikkita flavonoid, mangiferin va morin AD modelida nafas olish qobiliyatining pasayishi, mitoxondriyal membrananing depolarizatsiyasi va kortikal neyronlarda sitoxrom c ajralishi kabi A tomonidan qo'zg'atilgan mitoxondriyal buzilishlarni engillashtirdi [147].

Quercetin mitoxondrial kompleks I faolligini oshirdi (NADH oksidlanishining ortishi bilan namoyon bo'ladi), PD ning rotenon bilan qo'zg'atilgan kalamush modelida mtROS ishlab chiqarishni cheklaydi [17]. Yaqinda quercetinning neyroprotektiv ta'siri 6-OHDA bilan davolash qilingan PC12 kalamush feokromositoma hujayralarida va PDning 6-gidroksidopamin (6-OHDA) bilan zararlangan kalamush modelida o'rganildi. In vitro tahlil natijalari shuni ko'rsatdiki, quercetin (20 uM) bilan davolash mitoxondrial sifat nazoratini kuchaytirdi, oksidlovchi stressni pasaytirdi, mitofagiya belgilari (Parkin va PINK1) darajasini oshirdi va OHDAda -sin proteini ifodasini pasaytirdi6- - ishlov berilgan PC12 hujayralari. Bundan tashqari, in vivo test natijalari shuni ko'rsatdiki, PD kalamushlarini quercetin (kuniga 10 mg / kg va 30 mg / kg / kun) bilan ikki hafta davomida og'iz orqali gavaj orqali davolash progressiv PDga o'xshash motor xatti-harakatlarini keltirib chiqardi, neyronlarni engillashtiradi. o'limga olib keladi va mitoxondriyal shikastlanish va -sin to'planishini kamaytiradi. Barcha eksperimental natijalar, quercetinning neyroprotektiv ta'siri PINK1 va Parkinning [148] nokdaunatsiyasi bilan mag'lub bo'lganligini taxmin qildi. Bundan tashqari, PC12 kalamush buyrak usti bezlari hujayralarida tabiiy ravishda hosil bo'lgan gidroksi flavonoid miritsitrin mitoxondriyal oksidlanishni inhibe qilish orqali 6-OHDA tomonidan qo'zg'atilgan mitoxondriyal shikastlanishni yaxshilagan, bu kalamush miyasi mitoxondriyasida ROS ishlab chiqarish va lipid peroksidatsiyasining kamayishi bilan ko'rsatilgan [149]. Miritsitrin, shuningdek, SN4741 substantia nigra dopaminergik hujayralardagi DJ-1 faolligini 1-metil-4-fenilpiridiniy tomonidan qo'zg'atilgan mitoxondriyal disfunktsiya [150] bilan oshirish orqali mitoxondriyal disfunktsiyani yumshatdi. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, gesperidin, sitrus flavanol, PD ning SK-N-SH neyroblastoma uyali modelida rotenon keltirib chiqaradigan apoptozga qarshi mitoxondrial funktsiyani saqlab, antioksidant va antiapoptotik xususiyatlarni ko'rsatdi [151].

Kislorod-glyukoza etishmovchiligi (OGD) protokoli yordamida italyanlarning miya ishemiyasiga qarshi neyroprotektiv ta'sirining mexanizmi batafsil ko'rib chiqildi, bu erda Italiani CaMKII-ga bog'liq mitoxondriya vositachiligidagi apoptoz va MAPK/Nlamma-inaktivatsiyani engillashtirish orqali mitoxondriyal funktsiya va yallig'lanishga ta'sir qilishi aniqlandi. keyingi hujayrali OGD shikastlanishi [152]. An'anaviy xitoy tibbiyotida gidroksisafflor sariq A (HSYA; flavonoidlar oilasiga mansub C-glyukosilkinokalkon) ishemiya/reperfuziya shikastlanishiga qarshi himoya vositasi sifatida keng qo'llanilgan. Ushbu birikma ROS darajasini pasaytirishi va hujayra apoptozini bostirishi ham qayd etilgan. Mexanik tadqiqotda HSYA fenilalanin darajasini pasaytirishi va mitoxondriyal bo'linish oqsili Drp1 ning ko'tarilishi orqali mitoxondrial funktsiyani rag'batlantirishi aniqlandi, bu esa miya ishemiyasi / reperfuzion shikastlanishga qarshi neyroprotektiv ta'sirga olib keladi [153]. Erkak Sprague Dawley kalamushlari yordamida yaqinda o'tkazilgan in vivo tadqiqot HSYA vositachiligidagi mitoxondriyal o'tkazuvchanlik o'tish g'ovaklarining (mPTP) miya ishemiyasi / reperfuziya shikastlanishi va uning mexanizmiga himoya ta'sirini baholash uchun mo'ljallangan. Olingan natijalar shuni ko'rsatdiki, HSYA bilan davolash miya mikrovaskulyar endotelial hujayralari (BMEC) hayotiyligini sezilarli darajada oshirdi, ROS ishlab chiqarishni, mPTP ochilishini va sitoxrom c translokatsiyasini pasaytirdi. HSYA, shuningdek, MEKni kuchaytirishi va BMEClarda ERK ifodasining fosforillanishini kuchaytirishi, mitoxondriyal vositachilik qiluvchi apoptozga to'sqinlik qilishi va siklofilin D (CypD) ni bostirishi aniqlandi. Qizig'i shundaki, HSYA hayvonlar modellarida infarkt hajmini kamaytirishi aniqlangan [154]. Nobiletin, polimetoksillangan flavonoid, odatda Citrus jinsida aniqlanadi. Ko'pgina biokimyoviy tadqiqotlarda nobiletin kalamushlarning sof mitoxondriyalari va kortikal neyronlarida kompleks va ⅢI ni to'xtatib, ETC tizimining pastga regulyatsiyasi vositasida mitoxondrial disfunktsiyani tartibga solishi aniqlandi. Mikromolyar diapazonlarda turli konsentratsiyalarda bo'lgan ushbu molekula mitoxondriyal ROS ishlab chiqarishni sezilarli darajada kamaytirishi, apoptotik signalizatsiyani qayta tiklash, ATP ishlab chiqarishni yaxshilash va kompleks I repressiya sharoitida neyronlarning hayotiyligini yaxshilashi aniqlandi. Induktsiya qilingan ta'sir AI translokatsiyasining pastga regulyatsiyasi, kompleks I faolligining ko'tarilishi va Nrf2 va gem oksigenaza 1 (HO -1) kabi antioksidant omillarning ifodalanishi bilan bog'liq edi. Olingan ma'lumotlarga asoslanib, ushbu tadqiqot nobiletinning AD va PD kabi neyrodegenerativ kasalliklarga qarshi istiqbolli neyroprotektiv ta'siri bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi [155].

Yuqorida muhokama qilinganidek, flavonoidlar mitoxondriyal buzilishlarni asosan ROSni kamaytirish yoki mitoxondriyal funktsiyalarni saqlab qolish orqali engillashtirishi mumkin; bu qobiliyatlar ikkita eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasalliklar, AD va PD bilan bog'liq kognitiv funktsiyani yaxshilashi mumkin (1-jadval).

4.2.Klinik ma'lumotlar

Klinikadan oldingi tadqiqotlar bilan bir qatorda, klinik tadqiqotlar flavonoidlarning mitoxondriopatiyalar, shu jumladan saraton, yurak-qon tomir kasalliklari va neyrodegenerativ kasalliklar etiopatologiyasida samaradorligini ham ta'kidlaydi.

4.2.1.Saraton

Preklinikda aniqlangan flavonoidlarning foydali ta'siriga qaramaysaratontadqiqotlarga ko'ra, hozirgi kunga qadar hech qanday klinik tadqiqotlar flavonoidlarning mitoxondriyal buzilishlarga mexanik ta'siriga bevosita e'tibor qaratilmagan. Otto Warburgning faraziga ko'ra, mitoxondrial disfunktsiya mitoxondriyal nafas olishdan farqli ravishda glikolitik energiya ishlab chiqarishning kamayishi bilan tavsiflangan saraton shakllanishini boshlaydi [156]. Warburg ta'siriga qarshi flavonoidlardan foydalangan holda maqsadli terapiya kelajakda saraton kasalligini davolashda muhim qo'llanmalarga ega bo'lishi mumkin [157]. Flavonoid qo'shimchalari saraton kasalligining oldini olishga yordam beradi, ayniqsa xavfli odamlarda; asosiy xavf omillari orasida semizlik (past jismoniy faollik va/yoki harakatsiz turmush tarzi tufayli) [158,159], stressga ta'sir qilish [160], Flammer sindromi [161], tezlashgan qarish jarayonlari [162] va surunkali yallig'lanish [163]. Bundan tashqari, genetik moyillik [164], mitoxondriyal buzilishlarni erta aniqlash [156] va metastatik potentsialga ega bo'lgan saratonni aniqlash]165|saratonni davolashda yuqori prognozdir. Shuning uchun bemorning individual profilini aniqlash saratonga moyillik va erta tashxis qo'yish uchun muhim vositadir [166]. Bemorlarni stratifikatsiya qilish va individual davolashda flavonoidlarning qo'llanilishini baholashda saratonning asosiy mexanizmlarini hisobga olish kerak, chunki mitoxondriyal buzilishlar bilan bog'liq saratonlar yadro mutatsiyalari bilan bog'liq bo'lganlardan farq qilishi mumkin [167-169].

Oxir-oqibat, flavonoidlar kabi o'simlikdan olingan tabiiy moddalarni yakka o'zi yoki saratonga qarshi dorilar bilan birgalikda qo'llash 3 PM doirasida Warburg fenotipiga qarshi istiqbolli strategiya bo'lishi mumkin.

4.2.2.Yurak-qon tomir kasalliklari

Mitoxondriyalar turli xil yurak-qon tomir kasalliklarining patogenezida muhim rol o'ynaydi. Biroq, yurak-qon tomir kasalliklariga qarshi qo'llaniladigan yangi molekulalarni topishga qaratilgan hozirgi klinik tadqiqotlar, asosan, flavonoidlarning mitoxondrial buzilishlarga bevosita ta'siriga emas, balki ularning umumiy himoya xususiyatlariga qaratilgan.

12 hafta davomida izoflavon bilan davolash zardobdagi yuqori sezuvchanlik (hs)-C-reaktiv oqsil (CRP) darajasini pasaytirdi va klinik ko'rinishdagi ateroskleroz va oldingi ishemik insult bilan og'rigan bemorlarda brakiyal oqim vositachiligida kengayish yaxshilandi [170]. Bundan tashqari, flavonoidlarga boy oziq-ovqatlarni iste'mol qilish yurak-qon tomir kasalliklari bilan bog'liq mitoxondriopatiyalarning oldini oladi. Flavonoidlar, shu jumladan flavonollar, flavonlar, flavanonlar, antosiyanidinlar va proantotsianidinlar yurak-qon tomir kasalliklaridan o'lim xavfini sezilarli darajada kamaytirdi [171]. Qizig'i shundaki, qora, yashil, o'simlik va rezavorli choylardagi flavonoidlar turli xil yurak-qon tomir kasalliklari, jumladan insult, miyokard infarkti va koroner yurak kasalliklariga qarshi himoya ta'siriga ega [172].

Bundan tashqari, transtiretin amiloidozi kam uchraydigan progressiv tizimli kasallik bo'lib, chap qorincha devori qalinligi va diastolik disfunktsiyaning oshishi bilan tavsiflanadi. Ko'p hollarda bu kasallik amiloidotik transtiretinli mitoxondrial kardiyomiyopatiyaga olib keladi [173]. EGCG ko'p bo'lgan yashil choy va uning ekstraktlari bilan 12 oylik davolanishdan so'ng, ekokardiyografiya yurak devori qalinligi va massa rivojlanishida o'zgarishlarni aniqlamadi, bu yashil choyning amiloidotik transtiretin mitoxondrial kardiyomiyopatiyaga qarshi himoya ta'sirini ko'rsatadi [174]. Bundan tashqari, ayollarda menopauza ko'pincha qarish jarayoni va mumkin bo'lgan mitoxondrial aloqalar bilan yuqori KVH xavfi bilan bog'liq [175,176]. Erta menopauzaga ega bo'lgan ayollarda soya oqsili va izoflavonlar bilan qo'shimchalar turli xil KVH xavfi belgilarini sezilarli darajada kamaytirdi [177].

Bundan tashqari, mitoxondriyal funktsiyalarning o'zgarishi giperinsulinemiya, glyukoza intoleransi, dislipidemiya, semizlik va umumiy metabolik sindrom deb ataladigan ko'tarilgan qon bosimiga olib keladi [178]. Metabolik sindromi bo'lgan bemorlarda flavonoidlarga boy ko'katlar plazma oksidlangan past zichlikdagi lipoprotein (LDL), qon zardobidagi malondialdegid va gidroksinonenal kontsentratsiyasini kamaytiradi. Ushbu natijalar ko'k mevalarning kardioprotektiv ta'sirga ega ekanligini va metabolik sindromni engillashtirishini ko'rsatadi [179]. Bundan tashqari, flavonoidlar va ellagik kislotani o'z ichiga olgan polifenollarga boy kızılcık (Vaccinium macrocarpon Ait.) metabolik sindromi bo'lgan ayollarda oksidlangan LDL va malondialdegidni kamaytirish orqali plazma antioksidant qobiliyatini oshiradi va lipid oksidlanishini kamaytiradi [180].

Bundan tashqari, mitoxondriyal struktura va / yoki funktsiyaning o'zgarishi turli xil yurak-qon tomir kasalliklari, shu jumladan ishemik kardiyomiyopatiya, yurak etishmovchiligi va insultning yuqori xavfi bilan bog'liq [53]. Shuning uchun meva asosidagi flavonoidlarni, ayniqsa antosiyaninga boy (siyanidin, delfinidin, malvidin, pelargonidin, petunidin, peonidin) va flavanonga (eriodiktyol, hesperetin, naringenin) boy ovqatlar orqali ko'proq iste'mol qilish o'limga olib kelmaydigan miyokard infarkti va ishemik xavfini kamaytiradi. erkaklarda insult [181]. Flavonoidlar yurak ishemik kasalligining ikkilamchi profilaktikasida ham potentsialga ega. Chokeberry (Aronia melanocarpa) tarkibidagi flavonoidlar miyokard infarktidan omon qolgan bemorlarda qon zardobidagi 8-izoprostan, oksidlangan LDL, hsCRP va monotsit kimyoatrakant oqsili-1 (MCP-1) darajasini pasaytiradi va adiponektin darajasini oshiradi. va statin terapiyasini olgan edi [182]. Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, hozirgi klinik tadkikotlar mitoxondriyal funktsiya bilan bog'liq aniq mexanizmlarni emas, balki flavonoidlarning yurak-qon tomir kasalliklariga qarshi samaradorligi haqida umumiy ma'lumotlarni taqdim etadi.

4.2.3. Neyrodegenerativ kasalliklar

Neyrodegenerativ kasalliklar mitoxondrial deregulyatsiya bilan chambarchas bog'liq [69]. Preklinik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, flavonoidlar mitoxondrial disfunktsiyaning neyrodegenerativ kasalliklar patogeneziga salbiy ta'sirini sezilarli darajada susaytirishi mumkin.

Biroq, hozirgi klinik tadqiqotlar, birinchi navbatda, flavonoidlarning neyrodegenerativ kasalliklarga umumiy ta'siri bilan bog'liq natijalarni taklif qiladi. Hujayra oksidlovchi stressining kuchayishi -sin to'planishiga va keyinchalik mitoxondrial disfunktsiyaga olib keladi [183]. Flavonoid EGCG -sin agregatsiyasini inhibe qiladi va bog'liq toksiklikni kamaytiradi. Shu sababli, EGCG davolash neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq turli mitoxondriopatiyalarni potentsial ravishda kechiktirishi yoki oldini olishi mumkin [184]. Biroq, EGCG bilan davolash neyronlar va oligodendrositlarda -sin agregatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan neyrodegenerativ kasallik bo'lgan bir nechta tizim atrofiyasining rivojlanishini o'zgartirmadi. Bundan tashqari, yuqori dozalar (1200 mg) bir nechta bemorlarda gepatotoksik ta'sirga bog'liq edi [185].

Bundan tashqari, mitoxondriyal disfunktsiya homosistein metabolizmining buzilishi bilan bog'liq bo'lib, bu qarish to'qimalarining degeneratsiyasiga olib keladi [186]. Shuning uchun plazmadagi homosistein darajasining ko'tarilishi AD bilan og'rigan bemorlarda boshlang'ich va nazorat guruhlaridagi AD bemorlariga nisbatan o'rtacha bosqichda xarakterlidir. Polifenolga boy antioksidant ichimlik AD bilan og'rigan bemorlarda plazmadagi umumiy homosistein darajasini pasaytirdi, ayniqsa o'rtacha bosqichda [187]. Flavonoidlarga boy Ginkgo biloba ekstrakti (EGb 761) asoratlanmagan AD yoki ko'p infarktli demans bilan og'rigan bemorlarda idrok, kundalik hayot va ijtimoiy xulq-atvorni yaxshiladi - bu ikkalasi ham mitoxondriyal buzilishlar bilan bog'liq [188]. Bundan tashqari, bemorlarda EGCG qo'llanilishi ko'p tizimli atrofiya bilan bog'liq nogironlikning rivojlanishini kechiktirdi |189].

Yuqorida qayd etilgan klinik tadkikotlar flavonoidlarning foydali ta'siri kuzatilgan bo'lsa-da, mitoxondriyal buzilishlarning batafsil mexanizmlari baholanmagan. Shu sababli, hozirgi klinik tadqiqotlar flavonoidlarning neyrodegenerativ kasalliklarga sezilarli ijobiy ta'sirini ko'rsatadi, ammo flavonoidlarning mitoxondriyal funktsiyaga bevosita ta'siri aniqlanmagan. 2-jadvalda flavonoidlarning mitoxondriopatiyalar, shu jumladan saraton, yurak-qon tomir kasalliklari va neyrodegenerativ kasalliklar etiopatologiyasidagi roli bo'yicha muhokama qilingan klinik tadqiqotlar batafsil ko'rib chiqiladi.

5. Xulosalar

3P tibbiyotidagi so'nggi yutuqlar shuni ko'rsatadiki, bemorlarning tabaqalanishi va individuallashtirilgan bemorning profili iqtisodiy jihatdan samarali maqsadli oldini olish va insonga moslashtirilgan davolanish uchun muhim ahamiyatga ega [4,5,7,9]. Mitoxondriyal buzilishlarni individual baholash [190,191] mitoxondriopatiyalar va ular bilan bog'liq patologiyalar, shu jumladan saraton, yurak-qon tomir kasalliklari va neyrodegenerativ kasalliklar [192-194] bilan cheklanmagan holda xavfni baholash uchun zarurdir. Mitoxondriyal gomeostazni maqsad qilib olish umumiy terapevtik strategiyadagi istiqbolli yangilikdir.

Mitoxondriopatiya bilan og'rigan bemorlarda kasalliklarni davolash va oldini olish hozirgi tadqiqotlarda, yangi terapevtik strategiyalarda katta e'tiborni tortdi. Kontekstga ko'ra, flavonoidlar, tabiiy ravishda paydo bo'lgan polifenolik birikmalar alohida qiziqish uyg'otadi, ular birlamchi, ikkilamchi va uchinchi darajali tibbiy yordam ko'rsatishda stressni haddan tashqari yuklanish, genotoksiklik, mitoxondrial disfunktsiya va unga bog'liq patologiyalardan himoya qiladi [195-199].

Preklinik va klinik tadqiqotlar flavonoidlarni mitoxondriyal buzilishlarni kamaytiradigan va bog'liq patologiyalar xavfini kamaytiradigan yuqori himoya vositalari sifatida ko'rsatadi. Shaxsiy natijalarni yaxshilash va iqtisodiy samaradorlikni oshirish uchun 3 PM yondashuvi ushbu imtiyozlarni sog'liqni saqlashda qo'llash tavsiya etiladi, bu stress bilan bog'liq kasalliklarning oldini olish va davolash uchun yangi imkoniyatlar, onkologiya, kardiologiya va nevrologiya va boshqalar [4,5, 7,9,200,201].