3-qism: Biologik faollikni yaxshilash uchun tabiiy fenollarni moslashtirilgan funksionallashtirish

Qo'shimcha ma'lumot uchun. aloqatina.xiang@wecistanche.com

5. Lipidli fenollar

Lipidikfenollar(yoki fenolik lipidlar, shuningdek, fenolipidlar deb ataladi) lipofil zanjirlar bilan almashtirilgan fenollar bo'lib, molekula amfifil xususiyatlarini beradi. Muhim fenolik lipid -tokoferol[330]; ammo, bu birikmaning o'zi ko'rib chiqishga loyiq, shuning uchun u kiritilmagan.

Tabiiy lipid fenollarning ahamiyati uzoq vaqt davomida yetarlicha baholanmagan [331]. Biroq, ularning ajoyibligiantioksidant, antigenotoksik va sitostatik xususiyatlar hozirda aniqlangan [332], ularning biologik faolligi bilan birga biologik yo'llarga ta'sir qiladi.Altsgeymer kasalligipatogenezi 333]. Yallig'lanishga qarshi va artritga qarshi faollik, shuningdek, kaju yong'og'idan (Anacardium occidentale) olingan lipid fenollar uchun ham xabar qilingan [334].

Bunday birikmalar sinfining ahamiyati tufayli so'nggi o'n yilliklarda ularning biologik qo'llanilishini yanada kengaytirish uchun bir nechta sintetik lipid fenollar taklif qilindi.

Qo'shimcha mahsulotlarni o'rganish uchun shu yerni bosing

5.1. Lipid fenollarning biokatalizlangan sintezlari

Lipazalar funktsional yoki farmatsevtik ilovalar bilan o'zgartirilgan yoki sintetik lipidlarni olish uchun transesterifikatsiya reaktsiyalarini amalga oshirish uchun tanlangan fermentlardir [335,336]. Yog 'kislotasining etil esterida katexol suspenziyasini aralashtirish uchun katexol va yog' kislotalaridan ko'p miqdordagi efirlar tayyorlandi [337].

Yarim sintetik lipid fenollar fenolik kislotalarning zig'ir yog'i [338,339], olein [340], baliq jigari yog'i [341] va krill yog'i [342] bilan transesterifikatsiya reaktsiyalari orqali tayyorlangan. Organik erituvchilarda yoki erituvchisiz tizimda [343,344] amalga oshirilgan reaksiyalar Candida Antarctica tomonidan ajratilgan Novozym 435 tomonidan katalizlangan (33-sxema).

Yaqinda reaksiya muhiti sifatida superkritik karbonat angidrid yordamida hosildorlik yaxshilandi [345]. Lipid fenollarning tayyorlangan aralashmalari antioksidant faollik uchun sinovdan o'tkazildi. Olingan radikallarni tozalash faolligi o'rtachadan yaxshigacha bo'lgan, ammo u har doim -tokoferoldan past edi. Bundan tashqari, aralashmalardan olingan natijalarni bitta birikmaga bog'lab bo'lmaydi.

Aksincha, ferul kislotasi bilan turli uzunlikdagi yog 'kislotalarining sof fenolik lipidlari tayyorlangan [346]. Sintez bio-katalizlangan bosqichni o'z ichiga oladi (Nozozim tomonidan) (34-sxema).

Theantioksidant faollikTadqiqot aralash natijalar berdi, chunki radikal tozalash tahlili ferul kislotasiga nisbatan yaxshilanishni ko'rsatmadi, linoleik kislotaning misellar tizimida avtooksidlanishi esa eruvchanlikning oshishi bilan bog'liq bo'lgan bir oz yaxshilanishni ko'rsatdi.

Fenolik kislota va yog 'kislotalarini o'z ichiga olgan fosfatidilxolinlarning kimyo-enzimatik sintezi haqida xabar berilgan [347], faol hosilalardan biri 1-(4-gidroksi-3,5-dimetoksi) cinnamoyl-2-atsil-sn-gliserol-3-fosfoxolin, mukammal antioksidant faollikni namoyon etadi.

Boshqa yondashuv fenol va erkin yog 'kislotalari yoki tegishli efirlardan lipid fenollarni olish edi, biokatalizator sifatida Candida Antarktida dan immobilizatsiyalangan lipaz [348]. Tirozolning antioksidant faolligi asillanish natijasida ortdi, ammo yog'li asil guruhidagi qo'sh bog'lanishlar soni bilan bog'liqlik topilmadi (35-sxema).

Ba'zi efirlar butanon-geksan aralashmasida Novozym 435 (Candida Antarctica dan immobilizatsiyalangan lipaz B) tomonidan katalizlangan reaksiyada tabiiy fenollar va -lipoik kislotadan sintez qilingan [349]. Antioksidant faolligi nafaqat radikal tozalash usuli, balki orkinos baliq yog'i emulsiyasida oksidlanishning inhibisyonunu o'lchash orqali ham aniqlandi. Tirozol va -lipoik kislotadan olingan 2-(3,4-dihidroksifenil)etil-5-(1,2-ditiolan-3-il)pentanoat efiri aromatik gidroksillanish orqali (Scheme36) ikkala testda ham mukammal antioksidant faollikni ko'rsatdi va mualliflarning fikriga ko'ra, u pro-dori sifatida ishlatilishi mumkin, chunki gidroliz paytida u toksik bo'lmagan yoki hatto sog'lom bo'lgan birikmalarni chiqaradi.

Keyinchalik, 2-S-lipoil kofein kislotasi metil esteri inson melanoma hujayralaridan tirozinaza inhibitori ekanligi aniqlandi [350].

Murakkab aralashmani muammoli ajratishdan qochib, bitta lipid fenolni tayyorlash maqsadiga kimyoviy va fermentativ katalizni o'z ichiga olgan ko'p bosqichli strategiya orqali erishildi. Candida Antarctica (CAL-B) dan immobilizatsiyalangan lipaz organik muhitda ishlatilgan [351] (37-sxema).

Xarakterlashdan so'ng tayyorlangan 1-[11-(feruliloksi)undekanoil)glitserin mikroblarga qarshi, antioksidant va sitotoksik tadqiqotlardan o'tkazildi. Antimikrobiyal faollik o'rtacha edi, antioksidant faollik ajoyib edi va ba'zi saraton hujayralari liniyalariga qarshi faollik istiqbolli edi, shuning uchun mualliflar potentsial kosmetik va biomedikal ilovalarni bashorat qilishdi.

Candida Antarctica lipase B yordamida transesterifikatsiya reaktsiyasi amalga oshirildi, u 4-gidroksifenil sirka kislotasini triolein va baliq yog'i bilan ishlov berib, antioksidant va antibakterial faollikka ega sintetik moddalarni oldi [352].

5.2. Lipid fenollarning kimyoviy sintezi

Lipidik fenollar uzoq zanjirli karboksilik kislotalar bilan fenollardan yoki fenolik kislotalardan efir sifatida tayyorlangan. Sintetik lipid fenollarning tanlangan namunalari 1-jadvalda keltirilgan.

Anacardium occidentale yangi va quruq kaju yong'og'idan olingan anakardit kislota uzoq zanjirda spirtli (A) yoki keto (K) funktsiyasi bilan 38-sxemada ko'rsatilganidek, izobenzofuranonlarga aylantirildi [360].

A va K izobenzofuranonlar, shuningdek, asiklik prekursor inson saraton hujayralarining turli liniyalari bilan sitotoksiklik skriningida o'rtacha va sezilarli darajada faol edi.

Zaytun moyini barqarorlashtirish uchun yaxshi antioksidant qobiliyati 34-dihidroksi benzoil spirti (protokatechuik spirt) yoki gidroksitirozol va yog 'kislotalaridan tayyorlangan fenolik yog' kislotalari efirlari oilasida kuzatilgan. Reaksiya suvsiz THFda, karbodiimid va DMAP [361] ishtirokida amalga oshirildi. Barcha yigirma birikmalar tozalangan zaytun moyidagi potentsial antioksidantlar sifatida tekshirildi. Fenil halqaga biriktirilgan alkil zanjirining uzunligi faollikka ta'sir qiladi.

Merulius qo'ziqorinlaridan ajratilgan 5-alkil- va 5-alkilresorsinollar metitsillinga chidamli Staphylococcus aureus [362] ni inhibe qilishini aniqlagandan so'ng, yaxshi sintetik usul zarur edi, chunki ular oson emas. mavjud, ammo analitik, metabolik va bioaktivlik tadqiqotlari uchun muhimdir. Alkil zanjirini aromatik halqaga kiritish muammosini yengish uchun Wittig reaksiyasiga asoslangan umumiy usul ishlab chiqilgan [363]. Muammo uzoq zanjirli alkanollarni, agar mavjud bo'lsa, yarim stabillashgan benzilfosfoniumyilidlar yoki muqobil ravishda 3{10}}dimetoksibenzolkarbaldegidni alkilfosfoniy sirkalari bilan reaksiyaga kiritish orqali hal qilindi. Jarayon 25 C atomiga qadar alkil zanjirli 5-alkilrezorsinollarni yetkazib berdi. Reaktsiya suvda yoki suv-DMSO aralashmasida, MVt nurlanish bilan, bosim ostida yoki ochiq idishda amalga oshirildi. Har bir marshrut uchun bitta misol 39-sxemada ko'rsatilgan.

O'rtacha va yaxshi in vitro antioksidant faolligi 1,{1}}dibutanoiloksi-2-(4-gidroksi-3-metoksifenil)etilbutanoat, ferul kislotasidan olingan lipid fenol [354] bilan ko'rsatilgan. .

2-Metil{1}}[(2Z)-non-2-en-1-il]benzol-13-diol va 5-[(2Z)-non{ {10}}en-1-il]benzol-1,2,{14}}triol tabiiy5-[(2Z)-non{{18}ning sintetik hosilalari sifatida tayyorlangan. }en-1-il]benzol-1,3-diol (klimakostol), Climacostomum virens protozoadagi himoya kimyoviy[355]. Aromatik halqadagi strukturaviy o'zgarishlar (mos ravishda metil va gidroksil guruhi) toksiklikni oshirdi.

Long-chain alkyl hydroxycinnamates were prepared from the corresponding monoesters of malonic acid and benzaldehyde derivatives by Knoevenagel condensation [364]. The observed antioxidant activity followed the order caffeic esters > sinapic esters >ferulik efirlar.

12-Gidroksi-9-oktadekanoik kislota (ritsinoleik kislota) (Z)-metil-12-aminoktadeka-9-enoatga aylantirildi va keyin fenolik kislotalar bilan reaksiyaga kirishib, tegishli amidlarni hosil qildi [356] ]. O'rganilgan antioksidant faollik shuni ko'rsatdiki, fenolik kislotalarning lipofil qismlari bilan modifikatsiyasi ularning antioksidant va saratonga qarshi xususiyatlarini yaxshilaydi.

Kontseptual jihatdan boshqa turdagi lipid fenollari, ya'ni kofein va boshqa fenolik kislotalarning fenilsulfonil furoksan hosilalari haqida signal berish kerak [357]. In vivo yaxshi antioksidant faollikdan tashqari, bu birikmalar antikoagulyant va vazodilatatsion ta'sir ko'rsatdi, bu esa NO-ni chiqarish qobiliyatiga bog'liq edi.

Kofe yoki 3,{1}}dimetilkofeik kislotalar molik kislota bilan reaksiyaga kirishdi va keyin zanjir uzunligi 8 dan 18 C atomgacha bo‘lgan yog‘ kislotalarining monogliseridlari bilan birlashtirildi [359]. Fenolik va yog 'kislotalarining birikmalari faollik uchun sinovdan o'tgan oltita amfifil birikmalar seriyasini berdi. Mualliflarning fikriga ko'ra, ular zaharli emasligi va oziq-ovqat, farmatsevtika va kosmetika sanoatida qo'llanilishi mumkin bo'lgan barqaror yog'li suv emulsiyalarini berdi.

6. Polifenollar

Tabiiypolifenollaryurak-qon tomirlarini himoya qilishdan saraton kasalligining oldini olishgacha bo'lgan bioaktivliklarga ega bo'lgan ko'plab va keng tarqalgan oziq-ovqat o'simliklaridagi bioaktiv molekulalar guruhini tashkil qiladi [365-368].

Polifenollar piren yoki Piridium tipidagi benzo-eritilgan geteroaromatik halqaning mavjudligi bilan tavsiflanadi. Ular odatda ota-ona geterotsiklga asoslangan yarim tizimli nomenklatura bilan nomlanadi. Shunday qilib, fenil o'rnini bosuvchi benzopiren hosilalari flavonlar deb ataladi, fenol o'rnini bosgan benzofenonlar esa flavonlar sifatida ko'rsatiladi Asosiy birikmalar va ularning fenil hosilalari tuzilmalari 9-rasmda to'plangan.

Tabiiy va yarim sintetik yuqori oksidlangan bioaktiv sintezpolifenollar2008 yilda ko'rib chiqilib, yutuqlar va muammolarni muhokama qildi [369]. Shu bilan bir qatorda, 2018 yilda ko'rib chiqilganidek, yanada samarali va barqaror ishlab chiqarish mikrobial hujayra zavodlaridan kelib chiqishi mumkin [370].

Tabiiy fenollarning kimyoviy o'zgarishi, agar biologik faollik asosidagi strukturaviy xususiyatlar tushunilsa, yanada samarali turlarga olib kelishi mumkin. Shunday qilib, vakili polifenollar uchun kimyoviy modifikatsiyalar natijalari quyida keltirilgan.

6.1.Xromandan olingan fenollar

Katexin - yashil choyda mavjud bo'lgan flavanollar oilasining polifenolidir. 10-rasmda keltirilgan hosilalar rasemik katexindan (tetra metoksi, pentaatsetoksi va siklik) tayyorlangan [371]. Katexin va hosilalari ildiz-kolonizatsiya qiluvchi zamburug'larga qarshi mikroblarga qarshi faollik uchun sinovdan o'tkazildi, ammo samaradorligi pastroq bo'lsa ham, kamroq qutbli birikmalarda saqlanib qoldi.

Galvinoksil radikaliga qarshi tekshirilgan (plyus)-katexinning antioksidant radikallarini tozalash ningidrin bilan reaksiyaga kirishganda kuchayadi [374].

Mikroorganizmlarning chidamliligini oshirish muammosini hal qilish uchun tadqiqotlar katexinning sintetik hosilalarini tayyorlash va sinovdan o'tkazishga qaratilgan. Har xil uzunlikdagi chiziqli alkil zanjirlar bilan yoki almashtirilgan benzil guruhlari bilan 3-gidroksil guruhlarini tizimli eterifikatsiya qilish antifungal faollikni tekshirishda foydalanilgan 3-katexinning [372] O-alkil analoglari kutubxonasini berdi. strukturaning funktsiyasi sifatida. Uzunroq zanjirli birikmalar (C{4}}C16) C8-C12 zanjirli birikmalarga qaraganda kuchsizroq boʻlgan.

Bundan tashqari, 3 ta -OH funksionalligini o'zgartirib, (-) - katexinning o'n ikkita hosilasi tayyorlandi [373]. Faqat uchta birikma standart dorilarga (neomitsin va mikonazol) qaraganda yuqori antibakterial va antifungal faollikni ko'rsatdi. Molekulyar docking tadqiqotlari eksperimental natijalar bilan kelishildi.

Brazilin va oksidlangan analog brazilein (11-rasm) yallig'lanishga qarshi xususiyatlari bilan mashhur o'simliklarda (Caesalpinia sappan L.) topilgan xroman hosilalaridir. Ularning antitumor faolligini o'rganish uchun yangi sintetik hosilalar tayyorlandi. Braziliyaliklarning sintezi [375] 1{4}}digidroksibenzol (rezorsinol) va 3-xloropropanoik kislotadan boshlab, asosiy oraliq 7-gidroksi-4-xromanon hosil boʻlishi bilan erishildi. . Sintezlangan braziliyaliklar (1l-rasm) odamning saraton hujayralari qatoriga qarshi yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatish uchun sinovdan o'tkazildi, ammo sintetik hosilalarning faqat ba'zilari almashtirilmagan brazileinga nisbatan bir oz yaxshilanishni ko'rsatdi.

6.2. Chromen dan fenollar

Xromning eng keng tarqalgan hosilasi bo'lgan kumarin (2H-chromen-2-bir) va almashtirilgan kumarinlar yashil o'simliklarda mavjud bo'lib, ular turli xil ta'sir ko'rsatadi [377].

Kumarin geterotsikllari tizimiga olib keladigan reaksiyalarning ko'p qirraliligini hisobga olgan holda [378, bir qator almashtirilgan kumarinlar sintez qilindi va 4-gidroksikumarinlardan boshlab sintez qilingan kumarin bilan birlashtirilgan 14A-tiazepinlar bilan istiqbolli faollik topildi (sxema 40).

7-yoki 8- pozitsiyalarda gidroksil guruhi bilan almashtirilgan kumarinlar va benzokumarinlar bir qator biologik faolliklar uchun in vitro sinovdan o'tkazildi [380]. Odatda, ular kuchli superoksid anion tozalash vositalarini etkazib berishdi va in vitro lipid peroksidatsiyasini inhibe qilishdi; boshqa tomondan, ular sezilarli lipoksigenaz inhibitör faolligini ko'rsatmadi.

6.3.Xromondan olingan fenollar

Quercetin (3,3'4',5,7-pentagidroksiflavon) asosan o'simliklar, oziq-ovqat va ichimliklar tarkibida mavjud bo'lgan flavonol bo'lib, ko'pincha fisetin (3,3'4',7-tetragidroksiflavon) bilan birga mavjud. .

Quercetinga bo'lgan qiziqish uning saratonga qarshi, yallig'lanishga qarshi va antioksidant roli bilan izohlanadi. Gipertenziv ta'sirning alohida ahamiyati [381]. Ko'pgina sintetik hosilalar quercetin muammolarini engib o'tadigan saratonga qarshi nomzodlarni olish uchun tayyorlangan: (i) suvda past eruvchanlik, (ii) past bioavailability va (ii) tez parchalanish. Biologik faollik bo'yicha tadqiqotlar ushbu hosilalarning haqiqiy samaradorligini baholash uchun etarli emas edi, garchi ularning ba'zilari istiqbolli bo'lib tuyuldi [382]. Boshqa tomondan, Cu (I) bilan oddiy komplekslash erkin quercetin [383] bilan solishtirganda yaxshilangan antioksidant xususiyatlarga ega Cu (quercetin) (bipy) kompleksini berdi.

Quercetin va hosilalarining terapevtik xususiyatlariga bo'lgan qiziqish sitotoksiklik bilan cheklanmaydi, buni 2010 va 2015 yillar orasida qayd etilgan patentlar sonidan ko'rish mumkin [384]. Tanlangan mazmunli misollar 2-jadvalda to'plangan.

Bunday hosilalarning aksariyati barcha gidroksil guruhlardagi transformatsiyalarni o'z ichiga oladi, C{0}}gidroksil guruhidagi modifikatsiya esa saratonga qarshi faollikni oshiradi. Bundan tashqari, biologik faollik nanotexnologiya tomonidan sezilarli darajada oshirildi.

Suvda kam eruvchanlik muammosiflavonoidlarpolifenollar sulfat kabi gidrofil o'rnini bosuvchi hosilalarni hisobga olgan holda ko'rib chiqildi [385].

Boshqa yondashuv flavonoid aglikon bo'lgan shakar konjugatlarini tayyorlash edi. Glyukoza, galaktoza va ramnoz, jumladan, ishlatilgan.

Enzimatik sintez tabiiy birikmalarni o'zgartirishda muvaffaqiyatli bo'ldi, bu nafaqat ko'proq eriydigan, balki dorivor [386] yoki kosmetik[387] ilovalarda samaraliroq turlarni ham beradi.

Qizig'i shundaki, rutin (2-(3,4-digidroksifenil)-5,7-dihidroksi-3-[ -L-ramnopiranosil-(1→6){ {11}}D-glyukopiranosiloksi]-4H-chromen-4-bir) fermentativ transesterifikatsiya reaksiyasi orqali mono- va di-atsetat hosilalariga (41-sxema) antioksidant xususiyatlarga ega va boshqalarga aylantirildi. Sichqoncha makrofaglarining hujayra membranasiga samarali kirish qobiliyati [388]. Bundan tashqari, asetoksi bilan almashtirilgan rutinlar sutemizuvchilar hujayralari uchun toksik emas edi va fermentni qayta ishlatish mumkin edi.

Shakar o'rnini bosuvchi flavonoidlarning ahamiyatini miritsitrin (miritsetin-3-O- -L-ramnopiranozid) misol qilib ko'rsatadi, uning antioksidant faolligi DNKning shikastlanishiga qarshi himoya ta'siriga ega [389].

Flavonoidlarga salitsilat va trimetoksibenzol guruhlarini kiritish uchun yangi flavonoid iskala tayyorlandi [390]. Barcha birikmalar o'rtacha va yaxshi faollikni ko'rsatadigan uchta inson o'simta hujayralariga qarshi antiproliferativ faollik uchun baholandi.

6.4.2,3-digidroxromondan fenollar

Flavanonlar orasida biologik faollikning keng spektriga ega bo'lgan o'simliklarning ikkilamchi metabolitlari (5-gidroksi-7-metoksi-flavanon) barmoq ildizi (Kaempferia pandurata) ildizpoyasining asosiy komponenti bo'lgani uchun qiziqish uyg'otdi. Janubi-Sharqiy Osiyo pazandachilikda qo'llaniladi, bir qancha farmakologik ta'sirga ega, ular orasida mikroblarga qarshi ta'siri istiqbolli.

Pinostrobinning alilatsiyasi va prenillanishi MW nurlanishi (Mitsunobu va metateza reaktsiyalari, Claisen va Cope qayta tashkil etilishi) (42-sxema) yordamida amalga oshirildi, bu bir qator saraton hujayralari qatoriga qarshi sinovdan o'tgan birikmalar [391]. Losmalar pinostrobindan ko'ra ko'proq reaktiv edi, natijada mualliflar alkenil o'rnini bosuvchi moddalar tomonidan ta'minlangan lipofillikning ortishi tufayli biologik maqsadlar bilan yaxshi o'zaro ta'sirga ega bo'lishdi.

Pinostribin oddiy SN2 sharoitida (43-sxema) prenillangan bo'lib, mahsulot aralashmasini berdi, ularning aksariyati flavanon tuzilishini yo'qotdi. Ular ajratildi va mikroblarga qarshi faollik uchun sinovdan o'tkazildi [392], o'rtacha ta'sir ko'rsatdi. Qizig'i shundaki, ba'zi hollarda sitotoksik faollikka ega bo'lgan metabolitlar sifatida Broussonefia papyrifera ildiz po'stlog'idan bir nechta prenillangan kumarinlar va quercetinlar ajratilgan [393].

Astilbin, flavanol taxifolinning shakar hosilasi, an'anaviy xitoy tibbiyotida keng qo'llaniladigan o'simlik dorivor o'simliklardan olinadi. Biroq, ulardan mumkin bo'lgan farmatsevtik foydalanish uchun, ekstraktsiyada mavjud bo'lgan astilbin etarli emas. Taxifolindan astilbin olishning samarali jarayoni genetik jihatdan ishlab chiqilgan Escherichia coli mikrobial fermentatsiyasiga tayangan (sxema 44) [394].

Uzum va apelsinlarda boʻlgan bir qancha bioaktiv taʼsirga ega flavonoid boʻlgan naringenin (5,{4}}dihidroksi flavanon)ning 4'-O-glyukozid hosilalarini tayyorlash uchun kaskadli biokatalitik tizim ishlab chiqilgan [395]. Usul saxarozadan uridin difosfatni qayta tiklashga va uni qayta ishlatishga, shuningdek preparat miqyosidagi ishlab chiqarishga tayanadi. Xuddi shu usul bilan quercetin 7-OaL-ramnozid olindi.

Qizig'i shundaki, kuchli tabiiy gerbitsid bo'lgan Cynara cardunculus ekstraktida mavjud bo'lgan miritsitrin (miritsetin-3-O- -L-ramnopiranozid)[389] va naringenin Trifolium incarnatum barglariga fitotoksik ta'sir ko'rsatdi va tabiiy gerbitsidlarga yo'l, begona o'tlarning tez-tez ishlatiladiganlarga chidamliligi ortib borayotganligi sababli tobora muhim ahamiyatga ega bo'lgan maydon [396].

7. Kurkumin va kurkuminoidlar

Curcumin, [1,7-bis(4-gidroksi-3-metoksifenil)-1,6-geptadien-3,5-dionel, a Zerdeçaldan (Curcuma longa Linn) ajratilgan sariq pigment ko'p funktsiyali birikma bo'lib, hech bo'lmaganda so'nggi yigirma yildagi adabiyotlarni o'qish natijasida zamonaviy jamiyatning barcha kasalliklari, shu jumladan saraton va Altsgeymer kasalligi uchun davolovchi vosita bo'lib tuyuladi. Fenolik-OH guruhlari antioksidant xususiyatlarini ta'minlaydi, ketoenol muvozanati tufayli keng konjugatsiya (45-sxema) fotodinamik faollikning asosidir.

Bir nechta so'nggi sharhlar biologik faollik aspektlarini [397-400] va mumkin bo'lgan tibbiy qo'llanilishini [70,292,401-404] kurkuminlar va hosilalarini muhokama qiladi. Yangi etkazib berish usullari va boshqa birikmalar bilan sinergik ta'sir kabi muhim jihatlar ham ta'sir mexanizmi bilan birgalikda muhokama qilindi [405]. Neyrodegenerativ kasalliklar [406], ayniqsa Altsgeymer [407] va saraton [408] ga qarshi kurkuminga asoslangan dorilarga qiziqish ortib bormoqda.

Kurkuminning yangi hosilalarini izlash (i) material mavjudligini oshirish zarurati va (i) suvli eritmada eruvchanlikni yaxshilash zarurati bilan izohlanadi.

Shunisi e'tiborga loyiqki, kurkuminni Cu (II) bilan davolashda Cu (curcumin) (bipy) kompleksi ajratilgan va u antifungal xususiyatlariga ko'ra, erkin kurkumin bilan solishtirganda yaxshiroq antioksidant va DNK bilan bog'langan, ammo kamroq toksik bo'lgan [383] . Shuningdek, sonokimyoviy usulda tayyorlangan kumush-kurkumin nanokonjugatlari terining hujayra chiziqlarida va Escherichia coli ga qarshi antibakterial faollik uchun sinovdan o'tkazilganligi xabar qilindi. Natijalar shuni ko'rsatdiki, kumush nanozarrachalar kurkumin tomonidan biomoslashuvchan bo'lgan, shu bilan birga ular kurkuminni ko'proq fotostabil va antibakterial sifatida faolroq qiladi [409].

Biz kurkumin hosilalarini strukturaviy o'zgarishlarga ko'ra muhokama qilamiz.

7.1. Kichik tuzilmaviy o'zgarishlar

Kichik tarkibiy o'zgarishlar samaradorlikni o'zgartirishi mumkinkurkuminbioaktivlik. Masalan, 2-o'ringa bitta metil guruhini yoki ikkita metil guruhini kiritish, 27-dimetilkurkuminda bo'lgani kabi, antiangiogenez faolligining kuchayishi va o'simta o'sishining bostirilishi [410], yallig'lanishga qarshi faollikning oshishi bilan birga kuzatildi[411]. ] va curcuminga nisbatan fermentativ pasayishga qarshi barqarorlik [412].

Asosiy birikmaning asetilatsiyasi orqali osongina tayyorlangan diasetilkurkumin mukammal antibakterial faollikni ko'rsatdi [413] va sichqonlarda antiartritik faollikda samarali bo'ldi (3-jadval) [414].

Curcuminning antioksidant faolligi dimetoksi metabolitlari va vodorodli hosilalar bilan solishtirildi [415]. Natijalar shuni ko'rsatdiki, to'yingan hosilalar (tetrahidro-, geksahidro- va oktaedr-kumarinlar) kumaringa nisbatan antioksidant faollikni oshirgan (3-jadval).

Ikkala aromatik halqada prenil o'rnini bosuvchi moddalarni kiritish natijasida olingan hosila oksidlovchi stressga qarshi sinovdan o'tkazildi [416] (3-jadval), curcuminga nisbatan teng yoki yaxshiroq antioksidant xususiyatlarni ko'rsatdi.

Benzol halqalariga elektronni tortib oluvchi o'rinbosarlarni yoki hatto kondensatsiyalanuvchi geterosikllarni kiritish orqali yanada keskin almashtirish amalga oshirildi (3-jadval)[417].

7.2. U to'yinmagan zanjirdagi o'rinbosarlar

Aksariyat sintetik hosilalar 4-pozitsiyadagi o'rinbosarlarning kiritilishidan kelib chiqadi, bu esa kurcumin tautomer muvozanatiga ta'sir qiladi. Keto-enol muvozanatiga bog'liq bo'lgan muhim bioaktivlik Altsgeymer kasalligida mavjud bo'lgan amiloid (A) agregatsiyasi bilan o'zaro ta'sir qilishdir. O'zgartirilgan kurkuminlardagi keto-enol tautomer muvozanatining keng ko'lamli tekshiruvi o'tkazildi [432-434]. Yaqinda xabar qilinganidek, 44-almashtirilgan kurkumin (12-rasm), bunda keto shakli yagona boʻlib, fibrilyar boʻlmagan eruvchan A oligomerlarini bogʻlaydi va mualliflar taʼkidlaganidek, birinchi avlodga aylanadi. A oligomerlarini maqsad qilgan birikma"[435].

Ftorli kurkumin hosilalari ko'plab kasalliklar bilan bog'liq bo'lgan tioredoksin bilan o'zaro ta'sir qiluvchi protein (TXNIP) ning sezilarli darajada inhibisyonunu ko'rsatdi [418].

4-pozitsiyada kislota yoki ester guruhlari bilan almashtirilgan bir qator kurkumin hosilalari tayyorlandi [436] (13-rasm). Tuzilish va faollik o'rtasidagi har qanday munosabatni baholash uchun kislotalik, lipofillik va kinetik barqarorlik erkin radikallarni tozalash faolligi bilan birga aniqlandi. Ester hosilalari yo'g'on ichak karsinomasi hujayralariga nisbatan selektivlikni ko'rsatdi, ehtimol ularning yuqori lipofilligi tufayli curcumin rahmat.

Boshqacha yondashuv, benzolkarbaldegid,4-gidroksibenzaldegid va 4-gidroksi-3-metoksi-benzaldegid (vanillin) bilan Knovenagel reaksiyasi orqali 4-pozitsiyaga to‘yinmagan qismning kiritilishi (3-jadval) edi419 ]. Olingan hosilalar P. falciparumga qarshi bezgakka qarshi faollik uchun sinovdan o'tkazildi va vanilin hosilasi sezilarli darajada kuchli edi. 4- 2-gidroksibenzolkarbaldegid [420] va 4-benzilidenkurkuminlardan tayyorlangan benziliden kurkuminlar, Antioksidant moddalar sifatida tekshirildi va ikkalasi ham ekilgan kalamush linzalarida kataraktni susaytirishda samarali bo'ldi.

7.3. Dikarbonil qismining modifikatsiyasi

Kurkuminning hepta-1,6-dien-3,5-dion tuzilishiga ega, ammo siklogeptanon qismiga karbonil guruhlaridan biri kiritilgan o‘n sakkizta yangi hosila mavjud edi. ko'p qirrali sintetik strategiya bilan sintezlangan [421]. 3-jadvalda almashtirilgan tropinonning bir misoli keltirilgan. Mualliflar tropan halqasi bo'lgan dikarbonil kurkuminlar oilasi muhim faollikka ega bo'lishiga ishonchlari komil, chunki oddiy monokarboniltropanonlar ko'krak saratoni hujayralariga nisbatan sitotoksik edi.

Bir yoki ikkita ekvivalent sulfanilamidlar (sulfa preparatlari orasidan tanlangan) bilan reaksiyaga kirishganda kurkumin hosilalari kutubxonasi olindi (46-sxema)[437]. Antibakterial va antifungal faollik Gram-musbat va Gram-manfiy mikroorganizmlarga nisbatan baholandi va yaxshi natijalarga erishildi.

3, 4-Dihidropirimidin-2(1H)-kurkuminning bir va tion analoglari (3-jadval) MVt nurlanish ostida bir qozonli ko'p komponentli siklokondensatsiya orqali yaxshi hosil bilan sintez qilindi [425]. Antibakterial va antioksidant tadqiqotlar in vitroda o'tkazildi, natijada mualliflar birinchi holatda "o'rtacha" va ikkinchi holatda "a'lo" deb baholadilar.

Curcuminning pirazol hosilasi xuddi shu molekulada kurkumin va asteroidga o'xshash birikmaning (sikloheksil bisfenol A) tarkibiy xususiyatlarini kiritishga harakat qilish uchun tayyorlangan [422]. Murakkab hujayra madaniyati tahlillarida, shuningdek, hujayra ichidagi va hujayradan tashqari amiloidga qarshi neyroprotektiv ekanligi aniqlandi. Bundan tashqari, kalamush ob'ektini aniqlash testida xotirani yaxshilaydigan xususiyatlarga ega ekanligi aniqlandi [423].

7.4. Dikarbonil qismini qisman almashtirish

Kurkuminning -dikarbonil qismini qisman almashtirish uning qoniqarsiz barqarorligi muammosini bartaraf etish uchun foydali deb topildi. Tegishli almashtirilgan benzaldegid va sikloalkan [438-440] dan sintez qilingan kurkuminning mono-karbonil analoglari seriyasi. In vitroda almashtirilgan siklopentanonlar va siklogeksanonlarning barqarorligi yaxshilandi. Sitotoksik faollik siklogeksanonlar bilan ham yuqori bo'lib, o'rnini bosuvchi elektron effektlarning ajoyib ahamiyati bor edi (47-sxema).

Aminokarbonil curcumin analoglari yallig'lanishga qarshi sitokinlarga qarshi sinovdan o'tkazildi, ular curcumindan ko'ra kuchliroq inhibitiv qobiliyatni namoyish etdi.

Nosimmetrik bis(ariliden)ketonlar sikloalkanonlarni almashtirilgan benzaldegidlar bilan kislota bilan katalizlangan aldolik kondensatsiyada reaksiyaga kiritish orqali tayyorlangan. Sintezlangan birikmalarning aksariyati sisplatinga chidamli bo'lgan hujayralar bilan ham tuxumdon saratoni hujayralarining o'sishini inhibe qilganligini ko'rsatdi [441].

Bir nechta sintetik aminokarbonil curcumin analoglari Trichomonas vaginalis ("dunyodagi eng keng tarqalgan virusli bo'lmagan jinsiy yo'l bilan yuqadigan infektsiya" deb hisoblanadi) [442];15-difenilpenta-1,4-dien{ {5}}bir,15-bis(2-xlorofenil)Penta-1.4-dien-3-bir va 2,6-bis({ {13}}xlorobenziliden)sikloheksanon kurkumindan past samarali konsentratsiyalarda sezilarli antiparazitik faollikni ko‘rsatdi.

Yaqinda birinchi, ammo juda istiqbolli natija (2E,6E)-2,6-bis(2(triflorometil)benziliden)sikloheksanon yordamida erishildi, u diabetik yaralarni davolaydi. sichqonlar [426] (3-jadval).

Kimyoviy barqarorligi yuqori bo'lgan birikmalarni topish va oxir-oqibat, insonning ba'zi saraton hujayralariga qarshi yaxshi antikanser faolligini topish uchun o'nlab kurkumin aminokarbonil analoglari sintez qilindi [427]. Ulardan ikkitasi (3-jadval) talablarga javob berdi va melanoma hujayralariga qarshi ketma-ket sinovdan o'tkazildi, natijada tanlangan toksik428].

4H-piran heterosikllarini o'z ichiga olgan yangi kurkuminoidlar curcuminni propanodinitril va almashtirilgan benzolkarbaldegid bilan bir idishda kondensatsiya qilish yo'li bilan tayyorlangan (sxema 48) [443]. Natijada -dikarbonil qismining modifikatsiyasi uglevod gidrolizlari va shuning uchun postprandial giperglikemiya uchun mas'ul bo'lgan fermentlardan biri bo'lgan -glyukozidazaning inhibisyonunu yaxshiladi. Bu xususiyat antioksidant faollik bilan birga diabetes mellitusga qarshi mumkin bo'lgan foydali oqibatlarga olib keladi, ayniqsa, insonning umumiy ichak mikroflorasiga toksik ta'sir ko'rsatilmagan.

7.5. To'yinmagan zanjirning uzunligini qisqartirish

Kurkumin analogi, 5-(3,4-dihidroksifenil)-3-gidroksi-1-(2-gidroksifenil)Penta-2,4- dien{8}}biri sichqonlarda yallig'lanishga qarshi faollikni ko'rsatdi (3-jadval)[429]. Xuddi shu skeletga ega bo'lgan shunga o'xshash birikmalar o'simta hosil bo'lishini bostirishda reaktiv kislorod turlarini ko'tarish muhimligini aniqlash uchun ishlatilgan [444]. Mualliflarning fikriga ko'ra, bu birikmalar kam ta'sirga ega bo'lgan saratonga qarshi dori yaratish uchun istiqbolli.

Shunga o'xshash, ammo qisqaroq birikma, (Z)-3-gidroksi-1-(2-gidroksifenil)-3-fenil prop-2-ene-1-bir, tayyorlandi 2-gidroksifenilmetilketon va benzoildan boshlash

xlorid (49-sxema). Olingan molekula ko'krak bezi saratoni MCF-7 hujayralari [445], odamning yo'g'on ichak saratoni hujayralari [446] va inson osteosarkomasi hujayralari [447] bo'yicha selektiv sitotoksiklikni ko'rsatdi.

7.6. Curcumin tuzilishining faqat "yarmi" bo'lgan derioatioes

Mualliflar tomonidan retro-kurkuminoidlar deb nomlangan birikmalar oilasi kurkumin tuzilishining faqat "yarimini" saqlab qolish uchun tayyorlangan (50-sxema), chunki -dikarbonil qismi kurkumin tanqisligi barqarorligi uchun javobgar deb hisoblangan [448]. Olingan birikmalar inson saraton hujayralariga qarshi tegishli sitotoksik faollikni ko'rsatdi, ammo ular sog'lom hujayralarga zarar bermadi.

Sintetik amid analogi anti-oksidlovchi va yallig'lanishga qarshi xususiyatlarni ko'rsatdi. Semirib ketgan sichqonlarda jigar steatozi bo'yicha yaxshi natijalar bilan sinovdan o'tkazildi [430] (3-jadval).

Curcumin-resveratrol gibridlari kutubxonasi almashtirilgan sinnamik kislotaning gidrazid hosilasi va bir qator almashtirilgan benzaldegidlardan boshlab sintez qilindi [449]. 51-sxemada ko'rsatilgan misol antitumor ko'p maqsadli agent sifatida eng istiqbolli gibridga ishora qiladi.

7.7. Fotosensibilizatorlar

Curcumin yaxshi biomoslashuvi tufayli ajoyib fotosensibilizator bo'lishi mumkin, ammo amaliy foydalanish uning past barqarorligi va suvda kam eruvchanligi bilan cheklangan. Kationik o'rinbosarlari bilan kurkumin hosilalarini tayyorlash uchun eritma qidirildi [450] (14-rasm).

Barcha hosilalar pH va haroratda yuqori barqarorlikni ko'rsatdi. Fotodinamik xususiyatlarga kelsak, ular E.coli ning fotodinamik inaktivatsiyasini rag'batlantirishga muvaffaq bo'lishdi, heksa-kationik turlari eng samarali bo'lib, ehtimol yuqori gidrofillik tufayli.

Ad hoc sintez qilingan kurkuminning turli hosilalari bo'yicha qiyosiy tadqiqot to'qimalarning kirib borishini oshirish va maksimal singish darajasini oshirish maqsadida o'tkazildi. Shunday qilib, 1,11-difenil-1,3,8,10-undekatetraen-57-dion va 1,7-bis(4'-dimetilaminofenil){{11} }},6-geptadienil-3,5-dion reaktiv kislorod turlarini yaratish va shuning uchun fotodinamik terapiyada samaradorlik nuqtai nazaridan istiqbolli xususiyatlarni taqdim etdi [431]. 8. Xulosalar

Tabiiy fenollar va ularning biologik faol hosilalari ko'plab hozirgi va kelajakda qo'llanilishini hisobga olgan holda tez rivojlanayotgan tadqiqot mavzusini tashkil qiladi. Ularning strukturaviy xilma-xilligi tabiiy fenollarning kamchiliklarini bartaraf etishga qaratilgan kimyoviy o'zgarishlarning ko'plab imkoniyatlarini taqdim etadi. Biroq, biologik faol birikmalarning barqarorligi va biologik mavjudligini yaxshilash zarurati kabi juda ko'p nashrlarda paydo bo'lgan ba'zi ko'rsatmalarga qo'shimcha ravishda, in vivo va in-faol ilovalarni optimallashtirish nuqtai nazaridan tizimli talablarning rasmi hali to'liq emas. .