Germaniya va Avstriyadagi infantil nefropatik sistinozli bemorlar: retrospektiv kohort tadqiqoti

ANTRACT

1. Fon

Infantil nefropatik sistinoz (INC) kamdan-kam uchraydigan lizosomal saqlash buzilishi bo'lib, surunkali buyrak kasalligi (CKD) va turli xil ekstrarenal ko'rinishlarga olib keladi. Ushbu etim kasalligi bemorlar, ularning oilalari va tibbiyot xodimlari uchun qiyin bo'lib qolmoqda. Hozirda Germaniya va Avstriyada bemorlarning klinik kechishi bo'yicha keng qamrovli tadqiqot yo'q.

2. Usullar

O'n bitta tibbiy markazda 74 bemorni o'z ichiga olgan retrospektiv kohort tadqiqoti o'tkazildi. Tashxis qo'yish vaqti, CKD bosqichi, leykotsitlar sistin darajasi (LCL), ekstrarenal ko'rinishlar va davolash to'g'risidagi ma'lumotlar tibbiy jadvallardan to'plangan va keyinchalik tadqiqot statistikasi yordamida tahlil qilingan. Buyrakni almashtirish terapiyasini (KRT) boshlash yoshi bemorlarning turli guruhlari uchun Kaplan-Meier tahlillari bilan baholandi.

3. Natijalar

Bemorlarga o'rtacha 15 oylik yoshda tashxis qo'yilgan (IQR: 10–29, diapazon: 0–110), yaqinroq tug'ilgan yili oldingi tashxis bilan bog'liq emas. Og'iz orqali sistinni yo'qotuvchi terapiya (ya'ni, sisteamin) kuniga o'rtacha 1,26 g/m2 dozada buyurilgan (IQR: 1.03–1,48, diapazon: 0,22–1,99). 67 bemorning barcha 198 LCL o'lchovlarining 69,2 foizi kerakli maqsad oralig'ida edi (1 nmol sistin/mg oqsilidan kam yoki unga teng). Har bir bemor uchun o'rtacha vaqt bo'yicha o'rtacha LCL (n=65) 0,57 nmol sistin/mg proteinni (IQR: 0,33-0,98, diapazon: 0,07-3,13) tashkil etdi, faqat kamida 1 yillik qiymatlarni hisobga olgan holda terapiya boshlanganidan keyin. 68 bemorning 242 o'lchovining umumiy o'rtacha balandligi 7-persentilda edi (IQR: 1-25, diapazon: 1-99). Qiymatlarning 40,5 foizi 3 foizdan kam yoki unga teng edi. Bemorning jinsi va tug'ilgan yili KRT boshlanganda yoshga bog'liq emas edi, ammo 18 oylikdan oldin tashxis qo'yilgan bemorlarga 18 oydan katta yoki undan katta yoshdagi bemorlarga qaraganda ancha kechroq KRT talab qilinadi (p {{47} }.033): buyrakning o'rtacha omon qolishi mos ravishda 21 yil (95 foiz CI: 16, -) va 13 yil (95 foiz CI, 10, -) edi.

4. Xulosa

Erta tashxis qo'yish va sistinni yo'qotuvchi terapiyani boshlash INC bilan og'rigan bolalarda buyrak omon qolishi uchun muhim ahamiyatga ega. Sisteamin dozalari va LCL bu kogortadagi davolanish xalqaro standartlarga javob berishini ko'rsatdi, garchi juda katta individual farqlar mavjud. Bemorning o'sishi va kasallikning boshqa jihatlari kelajakda yanada samaraliroq boshqarilishi kerak.

5. Kalit so‘zlar

sistinoz, dializ, buyrak transplantatsiyasi, o'sish, metabolik kasallik, kam uchraydigan kasallik, surunkali buyrak kasalligi.

Cistanche imtiyozlari haqida ma'lumot olish uchun shu yerni bosing

KIRISH

Infantil nefropatik sistinoz (INC), MIM 219800, lizosomal membranalarda proton/sistin simporter sistinozi funksiyasining yo'qolishi tufayli lizosomal saqlash buzilishidir. Barcha holatlarning 95 foizini tashkil qiladi, bu sistinozning eng keng tarqalgan, ammo eng og'ir shaklidir (1).

Bu 17p13 xromosoma hududida 12-ekson CTNS genining bi-alel mutatsiyalari bilan bog'liq (2, 3). Hozirgacha 140 dan ortiq turli xil mutatsiyalar tavsiflangan bo'lib, Shimoliy Evropada eng ko'p uchraydigan mutatsiyalar promotor mintaqaning 57 kb ga o'chirilishi va CTNS genining birinchi 10 ekzonlari ikkita yuqori oqim genlari bilan birga (4, 5).

Yigirmanchi asrda o'tkazilgan Shimoliy Yevropa tadqiqotlarida INCning tarqalishi {0}}, 100,000 tirik tug'ilgan chaqaloqqa 3 dan 0,9 gacha baholangan (6). 2018/19 yillarda multipleks PCR va keyingi avlod sekvensiyasidan foydalangan 292 000 nemis yangi tug‘ilgan chaqaloqning skrining tekshiruvi 2 bemorni aniqladi (7, 8). Rosenxaymdagi fanlararo sistinoz klinikasi ma'lumotlariga ko'ra, hozirda Germaniyada 130 ga yaqin bolalar va kattalar INC bemorlari mavjud. Ushbu klinikada barcha nemis INC bemorlari yillik oraliqlarda standartlashtirilgan va muvofiqlashtirilgan fanlararo yordam olish imkoniyatiga ega (9).

INCda fenotipni bir nechta mexanizmlar hisobga oladi (10). Biroq, ko'plab sa'y-harakatlarga qaramay, bu mexanizmlar qanday o'zaro bog'liqligi yoki kasallikning klinik kechishiga qanday ta'sir qilishlari hali to'liq ma'lum emas.

Lizosomal sistinning sitoplazmaga chiqishi asosan sistinozga bog'liq. INCda sistinoz funktsiyasini yo'qotgandan so'ng, aminokislotalar lizosoma ichida to'planadi va kristallanadi (11). Mitoxondriyal metabolizm, lizosomal dinamika, autofagiya, apoptoz, mTORC1- yo'li va yallig'lanish reaktsiyalaridagi o'zgarishlar ham INC (10) da o'rganilgan.

INC tashxisi ko'tarilgan LCL ni o'lchash (sog'lom sub'ektlarning darajasi 0.2 nmol sistin/mg oqsildan past), shox parda sistin kristallarini yoriq chiroq yordamida tekshirish bilan tasdiqlanadi, ular 18 oylik yoshda aniq bo'ladi. eng so'nggi va CTNS gen sekvensiyasi (1, 12).

Tsistinoz barcha to'qimalarda ifodalangan bo'lsa-da, INCning namoyon bo'lishi zo'ravonlik darajasi va boshlanish vaqtiga qarab farq qiladi: bolalarda asosan buyrak Fankoni sindromi birinchi tug'ilgan kunidan oldin paydo bo'ladi, bu rivojlanishning etishmovchiligi, poliuriya, polidipsiya, qusish, suvsizlanish, elektrolitlar sifatida namoyon bo'ladi. nomutanosiblik va gipofosfatemik raxit. Bu alomatlar buyrak proksimal naycha hujayralarining suv, glyukoza, aminokislotalar, siydik kislotasi, karnitin, fosfat, bikarbonat va boshqa kichik molekulalarni qayta singdira olmasligi tufayli yuzaga keladi (1). Keyingi hayotda glomerulyar funktsiya ham patognomonik podotsit shikastlanishi bilan bog'liq bo'lgan hodisani yomonlashtiradi (13, 14). Etarlicha davolangan bo'lsa, buyrakni almashtirish terapiyasiga (KRT) ehtiyoj hayotning ikkinchi yoki hatto uchinchi o'n yilligiga qadar kechiktirilishi mumkin (15), tarixiy kohortlar taxminan 10 yoshda (16) buyrak etishmovchiligining yakuniy bosqichiga etgan.

Ko'pgina ekstrarenal asoratlar INC bilan birga keladi va bemorning hayot sifatiga kuchli ta'sir qiladi: Oftalmologik ko'rinishlar ko'zning har bir qismiga ta'sir qilishi mumkin - erta va tez-tez uchraydigan simptom shox parda kristallarining cho'kishi tufayli fotofobidir (17). INC ning oshqozon-ichak simptomlari sisteamin bilan davolash va / yoki ichak devorida sistin cho'kishi natijasida yuzaga keladi (18). Kasallikning eng ko'p uchraydigan endokrinologik asoratlari hipotiroidizm, diabetes mellitus (1), balog'atga etishishning kechikishi (19, 20) va erkaklarning bepushtligi (21). Mushaklarning buzilishi nafaqat suyak metabolizmi va kuchiga ta'sir qiladi, balki yutish va nafas olish etishmovchiligiga olib kelishi mumkin (16, 18). Qisqa bo'y, skelet og'rig'i va deformatsiyalar, shuningdek, sinish xavfi yuqori, INCda ko'proq uchraydi va o'sish surunkali buyrak kasalligining (CKD) boshqa nozologik ob'ektlari (22, 23) bilan solishtirganda boshqacha ko'rinishga ega. Sistotik osteoblastlar va osteoklastlarning birlamchi nuqsoni, shuningdek, INCning ikkilamchi oqibatlari sistinoz bilan bog'liq metabolik suyak kasalligi deb ataladigan kasallikka sabab bo'ladi (22, 24, 25). Alohida ravishda o'zgarib turadigan kasallikning nevrologik (26), gematologik, dermatologik, yurak va psixososyal ta'siri ham xabar qilingan (27).

Agar davolanmagan bo'lsa, INCda kasallanish va o'lim darajasi yuqori (1, 16, 28) - adekvat o'ziga xos va qo'llab-quvvatlovchi terapiyaning rivojlanishi tufayli, bugungi kunda faqat bolalar kasalligi bilan og'rigan bemorlar 40 yoshdan oshib ketishi mumkin (29): Buyrak kasalligining oxirgi bosqichida dializ va buyrak transplantatsiyasi ta'minlanadi. INCning buyrakdan tashqari namoyon bo'lishi simptomlarga ko'ra davolanadi, masalan, tiroksin yoki o'sish gormonlarini yuborish (12). INC uchun hozirda mavjud bo'lgan yagona o'ziga xos terapiya og'iz orqali yuboriladigan sistinni yo'qotuvchi vosita sisteamindir. Sisteamin Fankoni sindromi uchun qutqaruv davosi bo'lmasa-da va INCni davolay olmasa ham, bu kasallikning rivojlanishini kechiktirishi mumkin (16, 30). Hozirgi vaqtda zudlik bilan chiqariladigan sisteamin bitartrati (IRC, qat'iy ravishda har 6 soatda qo'llanilishi kerak) va kengaytirilgan ta'sirli formulalar (kuniga ikki marta dozalash uchun ERC) mavjud (31). Avaskulyar shox pardani davolash uchun sisteaminni topikal qo'llash kerak (32).

Sisteaminning takomillashtirilgan formulalari va yaqinda kashf etilgan mexanizmlarga asoslangan yangi yondashuvlar o'rganilmoqda (10). Ex vivo lentiviral modifikatsiyadan so'ng CTNS genini ifodalovchi gematopoetik ildiz hujayralarining autolog transplantatsiyasi xavfsizligi va samaradorligini o'rganish uchun I/II bosqich klinik sinovi (NCT03897361) davom etmoqda.

Ushbu tadqiqot INC ning yirik nemis-avstriya kohortidagi klinik kursini baholaydi, kasallikning rivojlanishi bilan bog'liq omillarni tavsiflaydi va sog'liqni saqlash sifati va tuzilishini yaxshilash imkoniyatlarini o'rganadi.

Herba Cistanche

USULLARI

Ishtirok etish uchun bemorlarga INC tashxisi qo'yilgan bo'lishi va so'nggi 10 yil ichida Germaniya yoki Avstriyada davolanishi kerak edi. Bemorlarning o'zlari va / yoki ularning ota-onalari / vasiylarining yozma roziligi majburiy edi. Yuqori darajadagi etika qo'mitasining roziligi Gannover tibbiyot maktabining axloq qo'mitasi tomonidan qabul qilindi. Tadqiqot Xelsinki deklaratsiyasi asosida o'tkazildi.

Dastlabki ma'lumotlarga tug'ilgan sana, jins, dastlabki tashxis qo'yilgan vaqt va tizimli sistinni yo'qotuvchi terapiya, dializ va buyrak transplantatsiyasi boshlanishi kiradi.

Ma'lumotlar retrospektiv tarzda hamkorlik qiluvchi shifoxonalarda bemorning sog'lig'i qaydlaridan to'plangan: Bularga eng so'nggi muntazam tekshiruv va tekshiruv natijalari o'sha paytdan 10 yil oldin va boshlang'ich vaqtidan taxminan 12-oylik oraliqda kiritilgan. tashxis.

Bemorlarning muntazam tekshiruvlari bo'yicha yozuvlari antropometrik ma'lumotlar, laboratoriya parametrlari, dori-darmonlar va klinik belgilar uchun qidirildi. Bemorning bo'yi va vazni uchun foizlar hisoblab chiqilgan (33). Shvarts 2009 [0.413 x (balandligi sm/zardob-kreatinin mg/dl) boʻyicha taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligini (eGFR) hisoblash uchun laboratoriya parametrlari] ( 34) va KDIGO 2012 (35) bo'yicha CKD bosqichi, shuningdek, sisteamin bilan terapiyani kuzatish uchun aralash oq qon hujayralarida (nmol sistin / mg protein) sistin darajasi hujjatlashtirilgan. Leykotsitlar fraktsiyasi zichlik gradienti santrifüjlash orqali ajratildi. Sistin tarkibi GC-MS orqali tahlil qilindi va oqsil tarkibiga normallashtirildi, bizning natijalarimiz 1/2 sistin natijalarini olish uchun 2 faktorga ko'paytirildi. Chiqib ketish qiymatlari tashuvchilar uchun 0,1-0,5 nmol sistin/mg protein edi va INC bilan og'rigan bemorlarda etarli terapiya nazorati LCL 1.00 nmol sistin/mg oqsildan past bo'lganligi sifatida belgilangan.

Qo'shimcha ma'lumotlarga dori haqida ma'lumot kiritilgan: DuBois (36) bo'yicha hisoblangan kuniga g/m2 dagi sisteamin dozasini oshirib yuborish tavsiya etilgan maksimal sutkalik 1,95 g/m2 (12), sisteamin turi (IRC va ERC), foydalanish o'sish gormoni terapiyasi va keyingi qo'llab-quvvatlovchi dorilar. Anemiya, hipotiroidizm, raxit, skelet deformatsiyasi, oshqozon-ichak, oftalmologik, nevrologik va mushak belgilarining namoyon bo'lishi, shuningdek, naycha bilan oziqlantirish zarurati ikkilik o'zgaruvchilar sifatida qayd etilgan.

Statistik tahlil uchun R (versiya: 4.0.5) ishlatilgan (37). Laboratoriya parametrlari va sisteamin dozasi uchun barcha hujjatlashtirilgan qiymatlar kiritilgan. Uzluksiz ma'lumotlar Shapiro-Uilk testiga ko'ra normal taqsimotga rioya qilmaganda o'rtacha arifmetik va standart og'ish (SD) yoki median, interquartile diapazon (IQR) va diapazondan foydalangan holda xabar qilindi. Kategorik ma'lumotlar hisoblash va foizlar yordamida ifodalangan; nisbiy chastotalar har doim etishmayotgan qiymatlardan qat'i nazar, bemorlarning umumiy soniga ishora qiladi. Asosiy e'tibor Kaplan-Meier baholovchilariga qaratildi, shu jumladan 95 foiz ishonch oralig'i (95 foiz CI) va p-qiymati uchun log-darajali testlar. Muhimlik darajasi p=0 da oʻrnatildi.05. KRT tahlil qilinguncha (birinchi dializ yoki buyrak transplantatsiyasi paytidagi yillar) va davolanishning davrga bog'liqligini tekshirish uchun dastlabki tashxis qo'yilgan yosh, jins va tug'ilgan yil bo'yicha tabaqalashtirilgunga qadar vaqt. Oddiy taqsimotga rioya qilmagan ma'lumotlarning mumkin bo'lgan korrelyatsiyalarini o'rganish uchun scatterplots va Spearman korrelyatsiyasidan foydalanilgan. Spearman koeffitsientining r mutlaq qiymati 1 ga qanchalik yaqin bo'lsa, ma'lumotlar shunchalik ko'p korrelyatsiya qiladi. Bu erda nol gipotezani rad etish ehtimolini oshirish uchun p 0,02 ga o'rnatildi.

Cistanche qo'shimchasi

MUHOKAZA

Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, Germaniya va Avstriyada INCning sistinni yo'qotuvchi davolashi yaqinda e'lon qilingan boshqa xalqaro ma'lumotlar bilan solishtirish mumkin, buyrakning omon qolish muddati tashxis qo'yilgan yoshga va sisteamin terapiyasining keyingi boshlanishiga qarab belgilanadi.

1. Klinik taqdimot

So'nggi o'n yilliklarda davolashda erishilgan ulkan yutuqlarga qaramay, INC og'ir surunkali holat bo'lib qolmoqda (16, 28, 29).

Ko'pincha, ota-onalar va klinisyenlar tomonidan sezilgan INCning birinchi belgisi - bu rivojlanishning muvaffaqiyatsizligi (38). Biz bolalar ko'pincha yoshligida bir necha yil davom etadigan naycha bilan oziqlantirishni qo'llab-quvvatlashga muhtojligini kuzatdik. O'sish oldingi tadqiqotlarda muhim natija parametri bo'lib kelgan, chunki u kasallikning turli jihatlarining multifaktorial ta'sirini, shuningdek, terapevtik muvaffaqiyatni aks ettiradi (29, 38). Biz Germaniya va Avstriyada dori-darmonlar erta yoshda boshlangan bo'lsa-da, bemorlarning bo'yi juda past bo'lib qolganligini ko'rsata oldik. Bizning natijalarimiz KRT boshlanishidan oldin bemorning tanasining o'sishiga qaratilgan boshqa tadqiqotga mos keladi (23). Biroq, bizning ma'lumotlarimiz katta interdividual xilma-xillikni tushuntirish uchun etarli emas edi, bir nechta bemorlar boshqalarga qaraganda kamroq qiyinchiliklarga duch kelishdi. Bu natijalar so'nggi yillarda terapiya davomiyligi va tibbiy o'zgarishlarning yaxshilanganligini ko'rsatishi mumkin, chunki patologik foizlar asosan yoshroq va 2001 yilgacha tug'ilgan kattalarda to'plangan. Garchi INC bemorlarida uning o'sishiga ta'sirini chuqur tahlil qilish hali ham zarur bo'lsa-da, biz tavsiya qilamiz. CKD (39) bilan kasallangan chaqaloqlarning umumiy populyatsiyasini yo'naltirish taklifi asosida INC bo'lgan bolalar uchun chaqaloqlik davrida GH davolashning erta boshlanishi.

Bizning tadqiqotimiz, shuningdek, yosh o'sishi bilan keyingi buyrak etishmovchiligi mavjudligini ko'rsatdi. Nemis va avstriyalik bemorlarda buyraklarning umumiy o'rtacha omon qolish darajasi yaqinda Emma va boshqalar tomonidan tahlil qilingan yirik Yevropa-Turkiya kohortiga to'g'ri keldi. (29). Shuningdek, biz nemis-avstriyalik bemorlarda dastlabki tashxis qo'yish vaqti 1,5 yoshda (avvalgi tadqiqotlarga qaraganda yoshroq yoshda o'zboshimchalik bilan tanlangan) o'rtacha buyrak omon qolishida katta farq ekanligini ko'rsatdik (15, 30). ), bizning kohortimizda dastlabki tashxisda yoshga yo'naltirilgan).

Ekstrarenal simptomlar va ularning boshlanishi haqidagi ma'lumotni rejalashtirilganidek to'liq aniqlash mumkin emas edi, ammo bizning natijalarimiz hali ham ushbu kasallik bilan bog'liq eng katta qiyinchiliklarni tushunish imkonini berdi. Xalqaro tadqiqotlarga ko'ra (30, 40), hipotiroidizm, anemiya, oftalmologik, skelet va oshqozon-ichak traktining asoratlari INCning juda keng tarqalgan ko'rinishi bo'lgan. Ushbu mavzu bo'yicha to'liq bo'lmagan sog'liqni saqlash yozuvlarini inobatga oladigan bo'lsak, ushbu kasallikka ko'proq bemorlar ta'sir qilgan bo'lishi mumkin. hozirgi tadqiqot.

Cistanche kukuni

2. Sog'liqni saqlash sifati

Biz INC bilan kasallangan nemis avstriyalik bemorlarning klinik kursini tavsiflashni maqsad qilganmiz, bunda asosiy e'tibor dastlabki tashxis va davolash ma'lumotlaridan foydalangan holda ularning sog'lig'i sifatini baholashga, shuningdek, dozani tahlil qilish va maxsus terapiya monitoringini o'tkazishga qaratilgan.

Bertolet-Tomas va boshqalarning topilmalariga ko'ra. (15), bizning kogortamiz rivojlangan mamlakatlarda INC boshqaruvining vakili edi. Biz sisteaminni tizimli qo'llash bemorlarga dastlabki tashxisdan so'ng darhol taklif qilinganligini ko'rsatdik, bu sistinni yo'qotuvchi terapiyaning ahamiyatini ko'rib chiqadi. Tizimli sisteaminning belgilangan dozalari, IRC yoki ERC ishlatilganidan qat'i nazar, xalqaro standartlarga (12) muvofiq optimal darajada edi. Dozani oshirib yuborish holatlari qayd etilmagan.

LCL o'lchovi bemorlarning sisteamin bilan davolanishga rioya qilishlari va umumiy muvaffaqiyati to'g'risida bilvosita ma'lumot beradi, bu jihatni har tomonlama tahlil qilish ushbu tadqiqotda muhim ahamiyatga ega edi. Terapiya 1 nmol sistin/mg proteindan kamroq yoki unga teng bo'lib qolishga qaratilgan, optimal natija 0,5 dan kam yoki unga teng (31). Har bir bemor uchun o'rtacha vaqtni hisoblashda, shuningdek, barcha o'lchovlarni alohida ko'rib chiqishda biz kohortimizning umumiy qoniqarli LCLlarga ega ekanligini aniqladik. Bizning guruhimizdagi terapiya bir necha yillik davolanishdan so'ng ayniqsa samarali bo'lib tuyuldi, bu 1 nmol sistin / mg proteindan yuqori bo'lgan qiymatlar etarli LCL ga qaraganda yoshroq yoshda topilganligi kuzatuvidan dalolat beradi. Bizning topilmalarimizni xalqaro ma'lumotlar bilan taqqoslash (15, 29) ajoyibdir, chunki u shuni ko'rsatadiki, individual darajada yaxshilanish uchun joy bo'lishi mumkin bo'lsa-da, bu kogorta LCL asosida alohida umumiy terapiya nazoratiga ega edi. Biroq, LCL ni aniqlash uchun tahlil, sisteamin terapiyasini kuzatish uchun mavjud oltin standart texnik jihatdan talabchan va har doim ham mavjud emas. Makrofag faollashuvining biomarkerlari sistinozda makrofaglar orqali yallig'lanishni aks ettiruvchi istiqbolli monitoring nomzodlaridir. Ular orasida xitotriosidaza fermenti faolligi LCLning yaxshi prognozchisi ekanligini ko'rsatdi va buyrakdan tashqari asoratlar bilan sezilarli darajada bog'liq edi (41). Makrofaglarda seroid kontsentratsiyasi (ateroskleroz rivojlanishida muhim rol o'ynaydigan LDL ning lizosomal oksidlanish mahsuloti) sisteaminning antioksidant xususiyatlarini kuzatish uchun kelajakdagi belgi bo'lishi mumkin (42). Terapiyaga rioya qilish monitoringi sisteaminning bevosita ta'sirini tahlil qilish bilan cheklanmasligi kerak, shuningdek, suyak holati (43), qalqonsimon bez funktsiyasi va glyukoza almashinuvi kabi kasallikning asoratlarini biomarker kuzatishni o'z ichiga olishi kerak. Sisteamin ta'siri bilan bog'liq bo'lgan eng muhim klinik biomarker, shubhasiz, glomerulyar filtratsiya tezligini saqlab qolish bo'lib qoladi (44) va terapiyaga rioya qilish uchun eng yaxshi motivatsiya bo'lishi mumkin.

Bemor kohortimizda dastlabki tashxis qo'yilgan yoshni boshqa mamlakatlardagi so'nggi tajribalar bilan solishtirish mumkin edi (15, 29). Qizig'i shundaki, bizning kohortimizda qirq o'n yillikda yaqinroq tug'ilgan sana erta tashxis qo'yish yoki buyrak hayotining sezilarli darajada yaxshilanishi bilan bog'liq emas edi, bu hayotning birinchi yilida sistinoz tashxisi bo'yicha xabardorlik oshgani yo'q, degan gipotezaga olib keldi va eng maqbul. Terapevtik yondashuvga allaqachon erishilgan bo'lishi mumkin. Shunday qilib, yanada qulayroq natijalarga erishish uchun erta tashxis qo'yish uchun yangi tug'ilgan chaqaloqlarni skrining kabi yangi tashabbuslarni amalga oshirish kerak. Shuni ta'kidlash kerakki, sisteamin bilan davolash bolalarda INC belgilari paydo bo'lishidan oldin boshlanganda xavfdan ko'ra ko'proq afzalliklarga egami yoki yo'qmi hozircha aniq emas.

3. Cheklovlar

Tadqiqotimizning cheklovlari uning retrospektiv tabiati bilan chambarchas bog'liq edi va asosan ayrim bemorlar bo'yicha to'liq bo'lmagan yozuvlar, shuningdek, individual kuzatuv davomiyligining heterojen taqsimlanishidan iborat edi.

Asosiy genetik nuqson haqida hech qanday ma'lumot yo'q edi.

Ayniqsa, ekstrarenal ko'rinishlar haqida xabar berilmagan hollarda, ma'lumotlar etishmayotganligi yoki alomatlar paydo bo'lmagani noma'lum bo'lib qoldi, shuning uchun ko'proq bemorlar ta'sirlangan bo'lishi mumkin. Shuning uchun bu namoyon bo'lgan raqamlarimizni minimal hisoblar deb tushunish kerak. Bundan tashqari, bemorning boshlang'ich yoshi noaniq bo'lib qoldi. Barcha ekstrarenal ko'rinishlar va ayniqsa o'sish haqidagi ma'lumotlarimiz bo'yicha muhim ma'lumotlarni baholash mumkin emas: qo'llab-quvvatlovchi dori-darmonlar, ovqatlanish aralashuvi, atsidoz, suyak kasalliklari va boshqa kasalliklar bilan bog'liq, shuningdek, terapevtik omillar haqida ma'lumotlar mavjud emas.

Kaplan-Meier tahlillari uchun sakkizta bemor to'g'risidagi ma'lumotlar kiritilgan, ammo bu odamlar hujjatlashtirilgan transplantatsiya sanasidan oldin dializ olganmi yoki yo'qmi noma'lum. Biroq, bizning fikrimizcha, qimmatli ma'lumotlarni yo'qotmaslik uchun ushbu bemorlar to'g'risidagi ma'lumotlarni kiritish muhim deb hisoblangan.

Bundan tashqari, ushbu etim kasalligi bo'yicha milliy tadqiqotlar uchun katta kogorta bo'lishiga qaramay, statistik tahlillar nisbatan kichik namuna hajmi tufayli hali ham noto'g'ri edi.

Bemorlarning tug'ilgan sanalari juda xilma-xil bo'lganligi va yaqinda tug'ilgan bemorlarning sog'lig'i tubdan o'zgarganligi sababli, ma'lum darajadagi tarafkashlik ham rol o'ynagan bo'lishi mumkin. INC haqida xabardorlik va chuqur bilimlardagi o'zgarishlar, sisteamin va o'sish gormonlarining mavjudligi kabi farmatsevtik o'zgarishlar, KRTdagi yutuqlar, shuningdek, bemorning individual xususiyatlari, masalan, rioya qilish va umuman psixososyal jihatlar, biz farqlay olmaydigan kuzatishlarimizga ta'sir qilgan bo'lishi mumkin. miqdorini ham bildirmaydi.

Bundan tashqari, namuna olishda nojo'ya holatlar bo'lishi mumkin, chunki kattalarda parvarish qilishni ixtisoslashtirilgan markazlarga o'tkazish uchun kamdan-kam hollarda muvofiqlashtirilgan dasturlar mavjud va shuning uchun katta yoshli bemorlarni ushbu tadqiqotga kiritish juda qiyin edi. Voyaga etgan nefrologlar juda ko'p aloqada bo'lishdi, ammo bu haqda xabar bermadilar. Germaniyadagi sistinozli bemorlarni davolaydigan barcha bolalar nefrologiya markazlarining ko'pchiligi o'z ma'lumotlarini Germaniya bolalar nefrologiyasi jamiyati reestriga kiritgan. Bizning fikrimizcha, milliy va xalqaro reestrlarni tashkil etish kelajakda ushbu etim kasalligini tushunish va uni boshqarish uchun kalit bo'ladi.

Cistanche kapsulalari

XULOSA

Ushbu tadqiqot Germaniya va Avstriyadagi INC bilan og'rigan bemorlarning katta guruhini o'tgan o'n yilliklarga e'tibor qaratgan holda tavsiflovchi birinchi tadqiqotdir. Bizning topilmalarimiz xalqaro tashabbuslar bilan noyob kasalliklarni davolashning ta'sirini doimiy ravishda kuzatib borish zarurligini ta'kidlaydi. Natijalarimiz sisteamin bilan davolashning etarli ekanligi haqidagi so'nggi xalqaro hisobotlarni tasdiqlaydi, ammo kelajakda kasallikning boshqa jihatlari, masalan, ekstrarenal ko'rinishlarning o'sishi va davolashi optimallashtirilishi kerak.

ADABIYOTLAR

1. Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Sistinoz. N Engl J Med. (2002) 347:111–21. doi: 10.1056/NEJMra020552

2. Sistinoz bo'yicha hamkorlikdagi tadqiqot guruhi. 17-xromosomaning qisqa qo'lidagi markerlar bilan sistinoz genining bog'lanishi. Nat Genet. (1995) 10:246–8. doi: 10.1038/ng0695-246

3. Town M, Jan G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA va boshqalar. Integral membrana oqsilini kodlovchi yangi gen nefropatik sistinozda mutatsiyaga uchragan. Nat Genet. (1998) 18:319–24. doi: 10.1038/ng0498-319

4. David D, Berlingerio SP, Elmonem MA, Arcolino FO, Soliman N, van den Heuvel B va boshqalar. Sistinozning molekulyar asoslari: geografik taqsimot, CTNS genidagi mutatsiyalarning funktsional oqibatlari va tiklanish potentsiali. Nefron. (2019) 141:133–46. doi 10.1159/000495270

5. Freed KA, Blangero J, Howard T, Jonson MP, Curran JE, Garcia YR va boshqalar. Sistinozli bemorlarda 57 kb o'chirish TRPV1 ga tarqaladi, bu esa periferik qonning mononuklear hujayralarida transkripsiyaning disregulyatsiyasiga olib keladi. J Med Genet. (2011) 48:563–6. doi: 10.1136/jmg.2010.083303

6. Levy M, Feingold J. Buyrak etishmovchiligiga o'tadigan yagona genli buyrak kasalliklarida tarqalishni taxmin qilish. Buyrak Int. (2000) 58:925–43. doi: 10.1046/j.1523-1755.2000.00250.x

7. Fleige T, Burggraf S, Czibere L, Haering J, Glück B, Keitel LM va boshqalar. Yangi tug'ilgan chaqaloqlarni nefropatik sistinoz uchun yuqori samarali skriningda ikkinchi darajali test sifatida keyingi avlod ketma-ketligi. Eur J Hum Genet. (2020) 28:193–201. doi 10.1038/s41431-019-0521-3

8. Hohenfellner K, Bergmann C, Fleige T, Janzen N, Burggraf S, Olgemoeller B va boshqalar. Germaniyada yangi tug'ilgan chaqaloqlarni molekulyar skrining: sistinozni kuzatish. Mol Genet Metab Rep. (2019) 21:100514. doi 10.1016/j.ymgmr.2019.100514

9. Hohenfellner K, Deerberg-Wittram J. Nodir kasalliklar uchun muvofiqlashtirilgan, tejamkor yordam: RoMed da sistinoz ambulator maslahat dasturi. NEJM Catal Innov Care Deliv. (2020) 1. doi: 10.1056/CAT.19.1116

10. Jamalpoor A, Othman A, Levtchenko EN, Masereeuw R, Janssen MJ. Nefropatik sistinozning molekulyar mexanizmlari va davolash usullari. Mol Meddagi tendentsiyalar. (2021) 27:673–86. doi: 10.1016/j.molmed.2021.04.004

11. Thoene JG, Lemons RM. Erkin va oqsil bilan bog'langan sistindan sistinozli fibroblastlarda sistin to'planishi, ammo sistein emas. Biochem J. (1982) 208:823-30. doi: 10.1042/bj2080823

12. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P va boshqalar. Nefropatik sistinoz: xalqaro konsensus hujjati. Nefrol dial transplantatsiyasi. (2014) 29(Qo'shimcha 4):iv87. doi 10.1093/ndt/gfu090

13. Elmonem MA, Khalil R, Khodaparast L, Khodaparast L, Arcolino FO, Morgan J va boshqalar. Sistinoz (CTNS) zebrafish mutantlari pronefrik glomerulyar va quvurli disfunktsiyani ko'rsatadi. Ilmiy vakil (2017) 7:42583. doi: 10.1038/srep42583

14. Ivanova EA, Arcolino FO, Elmonem MA, Rastaldi MP, Giardino L, Cornelissen EM va boshqalar. Sistinoz etishmovchiligi podotsitlarning shikastlanishiga va hujayra harakatchanligining oshishi bilan bog'liq yo'qolishiga olib keladi. Buyrak Int. (2016) 89:1037–48. doi 10.1016/j.kint.2016.01.013

15. Bertholet-Tomas A, Berthiller J, Tasic V, Kassai B, Otukesh H, Greco M va boshqalar. Nefropatik sistinozning butun dunyo bo'ylab ko'rinishi: 30 mamlakatda o'tkazilgan so'rov natijalari. BMC Nephrol. (2017) 18:210. doi: 10,1186/s12882-017-0633-3

16. Gahl W, Balog J, Kleta R. Kattalardagi nefropatik sistinoz: tabiiy tarix va og'iz sisteamin terapiyasining ta'siri. Enn Intern Med. (2007) 147:242–50. doi 10.7326/0003-4819-147-4-200708210-00006

17. Pinxten AM, Hua MT, Simpson J, Hohenfellner K, Levtchenko E, Casteels I. Klinik amaliyot: sistinozli bemorlar uchun tavsiya etilgan standartlashtirilgan oftalmologik baholash. Oftalmol Ther. (2017) 6:93–104. doi 10.1007/s40123-017-0089-3

18. Topaloglu R, Gültekingil-Keser A, Gülhan B, Ozaltin F, Demir H, Ciftci T va boshqalar. Buyrakdan tashqari sistinoz: oshqozon-ichak tizimi va mushaklarning ishtiroki. BMC Gastroenterol. (2020) 20:242. doi: 10.1186/s12876-020-01385-x

19. Gültekingil-Keser A, Topaloglu R, Bilginer Y, Besbas N. Sistinozning uzoq muddatli endokrinologik asoratlari. Minerva Pediatr. (2014) 66:123–130.

20. Winkler L, Offner G, Krull F, Brodehl J. Nefropatik sistinozda o'sish va pubertal rivojlanish. Eur J Pediatr. (1993) 152:244–9. doi 10.1007/BF01956154

21. Rohayem J, Haffner D, Cremers JF, Huss S, Wistuba J, Weitzel D va boshqalar. Infantil nefropatik sistinozli erkaklarda moyak funktsiyasi. Hum Reprod. (2021) 36:1191–204. doi: 10.1093/humrep/deab030

22. Ewert A, Leifheit-Nestler M, Hohenfellner K, Büscher A, Kemper M, Oh J va boshqalar. Nefropatik sistinozli bolalarda suyak va mineral almashinuvi, boshqa KBH kasalliklari bilan solishtirganda. J Clin Endocrinol Metab. (2020) 105:dgaa267. doi: 10.1210/clinem/dgaa267

23. Kluck R, Myuller S, Jagodzinski C, Hohenfellner K, Bascher A, Kemper M va boshqalar. Nefropatik sistinozli bolalarda tananing o'sishi, yuqori qo'lning yog 'sohasi va klinik ko'rsatkichlari boshqa bolalar surunkali buyrak kasalliklari bilan solishtirganda. J Inherit Metab Dis. (2022) 11:170. doi 10.1002/jimd.12473

24. Hohenfellner K, Rauch F, Ariceta G, Awan A, Bacchetta J, Bergmann C va boshqalar. Tsistinozda suyak kasalligini boshqarish: xalqaro konferentsiya bayonoti. J Inherit Metab Dis. (2019) 42:1019–29. doi 10.1002/jimd.12134

25. Battafarano G, Rossi M, Rega L, Di Giovamberardino G, Pastore A, D'Agostini M va boshqalar. Sistinozli sichqonlarda ichki suyak nuqsonlari. Men J Pathol. (2019) 189:1053–64. doi: 10.1016/j.ajpath.2019. 01.015

26. Curie A, Touil N, Gaillard S, Galanaud D, Leboucq N, Deschenes G va boshqalar. Sistinozli 17 bemorda neyropsikologik va neyroanatomik fenotip. Orphanet J Rare Dis. (2020) 15:59. doi 10.1186/s13023-019-1271-6

27. Kasimer RN, Langman CB. Nefropatik sistinozning kattalardagi asoratlari: tizimli ko'rib chiqish. Pediatr Nefrol. (2021) 36:223–236. doi 10.1007/s00467-020-04487-6

28. Manz F, Gretz N. Nefropatik sistinozli bemorlarning tarixiy guruhida surunkali buyrak etishmovchiligining rivojlanishi. Sistinoz bo'yicha Evropa hamkorlikdagi tadqiqoti. Pediatr Nefrol. (1994) 8:466–71. doi 10.1007/BF00856532

29. Emma F, Van't Hoff V, Xohenfellner K, Topaloglu R, Greko M, Ariceta G va boshqalar. Ellik yil davomida o'tkazilgan xalqaro kohort tadqiqoti nefropatik sistinozning natijalarini baholadi. Buyrak Int. (2021) 100:1112–23. doi 10.1016/j.kint.2021.06.019

30. Brodin-Sartorius A, Tete M, Niaudet P, Antignac C, Guest G, Ottolenghi C va boshqalar. Sisteamin terapiyasi kech o'smirlar va kattalardagi nefropatik sistinozning rivojlanishini kechiktiradi. Buyrak Int. (2012) 81:179–89. doi 10.1038/ki.2011.277

31. Ahlenstiel-Grunow T, Kanzelmeyer N, Froede K, Kreuzer M, Drube J, Lerch C va boshqalar. Nefropatik sistinozli bemorlarda zudlik bilan chiqariladigan sisteamindan uzoq muddatli sisteaminga o'tish: retrospektiv real hayotdagi yagona markazli tadqiqot. Bolalar nefroli. (2017) 32:91–7. doi: 10.1007/s00467-016-3438-x

32. Kastro-Balado A, Mondelo-Garsiya C, Varela-Rey I, Moreda-Vizcaino B, Sierra-Sanches JF, Rodriguez-Ares MT va boshqalar. Ko'z sistinozidagi so'nggi tadqiqotlar: dori vositalarini etkazib berish tizimlari, sisteaminni aniqlash usullari va kelajak istiqbollari. Farmatsevtika. (2020) 12:1177. doi 10.3390/farmatsevtika12121177

33. Kromeyer-Hauschild K, Wabitsch M, Kunze D, Geller F, Geiß H, Hesse V va boshqalar. Perzentile für den Body-mass-Index für das Kindes- und Jugendalter unter Heranziehung verschiedener deutscher Stichproben. Monatsschr Kinderheilk. (2001) 149:807–18. doi 10.1007/s001120170107

34. Schwartz GJ, Munoz A, Schneider MF, Mak RH, Kaskel F, Warady BA va boshqalar. CKD bo'lgan bolalarda GFRni baholash uchun yangi tenglamalar. J Am Soc Nephrol. (2009) 20:629–37. doi 10.1681/ASN.2008030287

35. Buyrak kasalligi: Global natijalarni yaxshilash (KDIGO) CKD ishchi guruhi. Surunkali buyrak kasalligini baholash va boshqarish bo'yicha KDIGO 2012 klinik amaliyot qo'llanmasi. Buyrak Int Suppl. (2013) 3:1–150. doi 10.1038/kisup.2012.76

36. DuBois D, DuBois E. Bo'yi va vazni ma'lum bo'lsa, taxminiy sirt maydonini baholash uchun formula. Arch Intern Med. (1916) 17:863–71. doi 10.1001/archinte.1916.00080130010002

37. R asosiy jamoasi. R: Statistik hisoblash uchun til va muhit. Vena (2021). Internetda mavjud: https://www.R-project.org/

38. Greko M, Brugnara M, Zaffanello M, Taranta A, Pastore A, Emma F. Nefropatik sistinozning uzoq muddatli natijasi: 20- yillik yagona markaz tajribasi. Pediatr Nefrol. (2010) 25:2459–67. doi 10.1007/s00467-010-1641-8

39. Drube J, Wan M, Bonthuis M, Wühl E, Bacchetta J, Santos F va boshqalar. Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bolalarda o'sish gormonini davolash bo'yicha klinik amaliyot tavsiyalari. Nat Rev Nefrol. (2019) 15:577–89. doi 10.1038/s41581-019-0161-4

40. Topaloglu R, Gülhan B, Inözü M, Canpolat N, Yilmaz A, Noyan A va boshqalar. Sistinozli turk bemorlarining klinik va mutatsion spektri. Clin J Am Soc Nephrol. (2017) 12:1634–41. doi: 10.2215/CJN.00180117

41. Veys KRP, Elmonem MA, Dyck MV, Janssen MC, Cornelissen EAM, Hohenfellner K va boshqalar. Chitotriosidaza nefropatik sistinozni terapevtik monitoring qilish uchun yangi biomarker sifatida. J Am Soc Nephrol. (2020) 31:1092–106. doi 10.1681/ASN.2019080774

42. Wen Y, Ahmada F, Mohrib Z, Weinberg PD, Leake DS. Sisteamin inson makrofaglarida past zichlikdagi lipoproteinlarning lizosomal oksidlanishini inhibe qiladi va sichqonlarda aterosklerozni kamaytiradi. Ateroskleroz. (2019) 291:9–18. doi 10.1016/j.ateroskleroz.2019.09.019

43. Bertolet-Tomas A, Klaramunt-Taberner D, Gaillard S, Deschanes G, Sornay-Rendu E, Szulc P va boshqalar. Nefropatik sistinozli o'smirlar va yoshlarda sezilarli suyak kasalliklari va kortikal buzilishlar mavjud. Pediatr Nefrol. (2018) 33:1165–72. doi: 10.1007/s00467-018-3902-x

44. Nesterova G, Nesterova G, Uilyams C, Uilyams C, Bernardini I, Bernardini I va boshqalar. Sistinoz: buyrak glomerulyar va buyrak naychalari funktsiyasi sistinni yo'q qiluvchi terapiyaga muvofiqligi haqida. Pediatr Nefrol. (2015) 30:945–51. doi: 10.1007/s00467-014-3018-x

Nina O'Konnell 1, Jun Oh2, Klaus Arbeiter 3, Anja Byyusher 4, Diter Xaffner 1, Jessica Kaufeld5, Kristin Kurschat 6, Kristof Mache7, Dominik Myuller 8, Lyudvig Patzer Tyortz, 9, Weber11, Weitz 12, Katharina Hohenfellner 13 va Lars Pape1,4

1 Bolalar buyrak, jigar va metabolik kasalliklar bo'limi, Gannover tibbiyot maktabi, Gannover, Germaniya,

2 Bolalar nefrologiyasi bo'limi, Gamburg-Eppendorf universiteti kasalxonasi, Gamburg, Germaniya,

3 Bolalar nefrologiyasi va gastroenterologiya bo'limi, Pediatriya va o'smirlar tibbiyoti kafedrasi, Vena tibbiyot universiteti, Vena, Avstriya,

4 Pediatriya II kafedrasi, Essen universiteti kasalxonasi, Duisburg-Essen universiteti, Essen, Germaniya,

5 Nefrologiya va gipertoniya kafedrasi, Gannover tibbiyot maktabi, Hannover, Germaniya,

6 Ichki kasalliklar II kafedrasi, Köln molekulyar tibbiyot markazi va Köln kam uchraydigan kasalliklar markazi, Tibbiyot fakulteti va Kyoln universiteti kasalxonasi, Kyoln universiteti, Kyoln, Germaniya,

7 Bolalar va o'smirlar universiteti kasalxonasi, Grats universiteti, Grats, Avstriya,

8 Bolalar nefrologiyasi bo'limi, Charite universiteti tibbiyoti, Berlin, Germaniya,

9 bolalar va o'smirlar kasalxonasi, Elizabet Krankenhaus, Halle, Germaniya,

10 Bolalar nefrologiyasi kafedrasi, Bolalar va o'smirlar kasalxonasi, Kyoln universiteti kasalxonasi, Tibbiyot fakulteti, Kyoln universiteti, Kyoln, Germaniya,

11 Pediatriya I kafedrasi, Heidelberg universiteti bolalar kasalxonasi, Heidelberg, Germaniya,

12 Bolalar va o'smirlar universiteti kasalxonasi, Tyubingen universiteti, Tübingen, Germaniya,

13 bolalar kasalxonasi, Klinikum Rosenxaym, Rosenxaym, Germaniya