Dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan buyrak kasalligi uchun fenotipni standartlashtirish

Ravindra L Mehta, MD^1,*, Linda Awdishu, farmatsevtika^D2,* va boshqalar

Abstrakt

Giyohvand moddalardan kelib chiqqanbuyrakkasallikbuyrak funktsiyasi buzilishining tez-tez sababidir; ammo, bu buzilishlar spektrini aniqlash va tavsiflash uchun standartlar mavjud emas. Biz Xalqaro jiddiy salbiy hodisalar konsortsiumi tashabbusi bilan boshlangan fenotipni standartlashtirish loyihasining bir qismi sifatida dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan buyrak kasalliklari uchun standartlashtirilgan fenotiplarni ishlab chiqish uchun xalqaro, kattalar va bolalar, nefrologlar va farmatsevtlar guruhini chaqirdik. Biz klinik ko'rinishga asoslanib, dori-darmonli buyrak kasalligining to'rtta fenotipini taklif qilamiz: o'tkirbuyrakjarohat, glomerulyar, quvurli va nefrolitiaz, fenotip ta'rifini qo'llab-quvvatlash uchun birlamchi va ikkilamchi klinik mezonlar va o'tkir kasallikning KDIGO/AKIN ta'riflariga asoslangan vaqt kursibuyrakjarohat, o'tkir buyrak kasalligi va surunkali buyrak kasalligi. Giyohvand moddalar bilan bog'liqlikni aniqlashbuyrakkasallikqiyin va muayyan dori uchun biologik asosliligi, shikastlanish mexanizmi, vaqt kursi va raqobatdosh xavf omillarini baholashni bilishni talab qiladi. Ushbu fenotiplar klinisyenlar, tergovchilar, sanoat va nazorat qiluvchi idoralar uchun turli xil sharoitlarda dori nefrotoksikligini baholash uchun izchil asosni ta'minlaydi. Bizning fikrimizcha, bu dori-darmonlardan kelib chiqqan buyrak kasalligini tan olish va ushbu holatning oldini olish va boshqarish bo'yicha strategiyalarni ishlab chiqish uchun birinchi qadamdir.

Kalit so‘zlar:Nefrotoksiklik, o'tkirbuyrakjarohat; dorilar; yuqori sezuvchanlik; salbiy reaktsiya; quvurli toksiklik; nefrolitiaz; glomerulonefrit; kristalluriya

Aloqa:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche deserticola buyrak kasalligining oldini oladi, namunani olish uchun shu yerni bosing

Kirish

Giyohvand moddalardan kelib chiqqanbuyrakkasallik(DIKD) holatlarining taxminan 19-26 foizini tashkil qiladio'tkirbuyrakjarohat(AKI) kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda [1]. Dori-darmonlarni keltirib chiqaradigan nefrotoksiklikni aniqlash uchun standartlar mavjud emas va natijada - DIKD ko'pincha tan olinmaydi. So'nggi yillarda Xalqaro jiddiy noxush hodisalar konsorsiumi (iSAEC) dori vositalaridan kelib chiqqan nojo'ya hodisalar uchun fenotip standartlashtirish loyihasini boshladi [2]. iSAEC bilan birgalikda biz DIKD uchun konsensus ta'riflarini ishlab chiqdik, bunda uning keng spektri va amaliylikni turli xil sozlamalardagi tasniflarning ishonchliligi bilan muvozanatlash zarurati hisobga olingan.

Konsensus jarayoni

iSAEC ko'magida biz sakkizta telekonferentsiyadan iborat qator xalqaro, kattalar va pediatrlar, nefrologlar va farmatsevtlarning yuzma-yuz uchrashuvlarini tashkil etdik. Panel DIKD (DIRECT) genetik tadqiqotiga sub'ektlarni jalb qilish uchun DIKD spektrini ifodalovchi 4 toifadagi bemorlarni identifikatsiyalash imkonini beruvchi o'zgartirilgan Delphi jarayonidan foydalangan holda fenotipik mezonlarni ishlab chiqdi. Panel kichik guruhlarga bo'lingan va o'ziga xos fenotiplarni o'rgangan. Mezonlar umumlashtirildi va konsensus uchun katta guruhga taqdim etildi. Mezonlar DIKD bilan kasallangan bemorlarni kasalxonaga yotqizilgan va ambulatoriya sharoitida tekshirish uchun elektron tibbiy yozuvlardan foydalanish kontekstida ko'rib chiqildi.

Panel ishtirokchilaridan nefrotoksiklikning ma'lum mexanizmlarini, dori ta'sir qilish vaqtini va quyida batafsilroq muhokama qilingan sharoitlarni ko'rib chiqish so'ralgan. O'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) fenotipi uchun belgilangan ta'riflar boshlang'ich nuqta sifatida ko'rib chiqildi va DIKD uchun moslashtirildi (masalan, AKI uchun AKIN/KDIGO mezonlari) [3].

Fenotip tavsifi

Biz DIKD to'rtta fenotipdan birida namoyon bo'lishini taklif qilamiz: AKI, glomerulyar buzilish, quvurli buzilish yoki nefrolitiaz / kristalluriya. Har bir fenotipning klinik ko'rinishi biomarkerlarning o'zgarishiga va boshqa dalillarga asoslanadi: Scr (AKI), proteinuriya yoki gematuriya (glomerulyar), elektrolitlar anomaliyalari (naychalar), ultratovush tekshiruvi natijalari (nefrolitiaz). Dastlabki fenotipni standartlashtirish uchun biz asosiy va ikkilamchi mezonlarni ishlab chiqdik. Biz DIKDni keltirib chiqarishda gumon qilingan barcha dorilar uchun kamida bitta asosiy mezonga javob berishni taklif qilamiz (1-jadval).

Mexanizmlar

Dori vositalarining nojo'ya ta'sirlari A va B tipidagi reaktsiyalarga bo'linishi mumkin. A tipidagi reaktsiyalar - bu preparatning ma'lum farmakologiyasi asosida oldindan taxmin qilinadigan dozaga bog'liq toksiklik va dori ta'sirini kamaytirish (ya'ni, dozani kamaytirish) yoki preparatni bekor qilish (masalan, aminoglikozidlarning toksikligi) orqali engillashtiriladi. B tipidagi reaktsiyalar preparatning ma'lum farmakologiyasiga asoslangan holda oldindan aytib bo'lmaydi. Toksikoz dozaga bog'liq emas va odatda preparatni yo'q qilish uchun olib tashlashni talab qiladi (masalan, proton pompasi inhibitörlerinden o'tkir interstitsial nefrit).

Ko'pincha, bir xil dori turli xil DIKD fenotiplari sifatida namoyon bo'lishi mumkin. Masalan, NSAIDlar gemodinamik o'zgarishlar yoki o'tkir interstitsial nefrit (AIN) yoki nefrotik tufayli OKIga olib kelishi mumkin.

glomerulyar shikastlanishdan proteinuriya oralig'i. Ko'p hollarda individual dori vositasidan nojo'ya reaktsiyalarni rivojlanishiga sabab bo'ladigan xavf omillari noma'lum. Dori vositalaridan kelib chiqadigan jiddiy nojo'ya reaktsiyalarning rivojlanishi uchun genetik xavf omillari paydo bo'ladi [4]. A tipidagi reaksiyalarda preparatni yo‘q qilishdagi irsiy o‘zgaruvchanlik preparatning umumiy ta’sirini va farmakologik ta’sirini aniqlashi mumkin. Masalan, buyraklardagi organik anion tashuvchilarning (OAT) ekspressiyasidagi o'zgarishlar buyrak kanalchalariga toksik ta'sir ko'rsatadigan ba'zi mikroblarga qarshi vositalarning hujayra ichidagi kontsentratsiyasining oshishiga olib kelishi mumkin. B tipidagi reaksiyalar asosidagi mexanizmlar A tipidagi reaksiyalarga qaraganda ancha murakkab va o‘zgaruvchan. Organlarga yo'naltirilgan zaharlanishning ko'p holatlarida, giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan kasallik boshqa kasalliklarga taqlid qilishi mumkin. Misol uchun, gidralazin bilan bog'liq glomerulonefrit (GN) immun vositachiligida, qizil yuguruk yoki ANCA musbat GN ga taqlid qilishi mumkin va B tipidagi reaktsiya sifatida tasniflanishi mumkin. Hozirgi tushunchamizga asoslanib, biz DIKD bilan bog'liq bo'lgan keng tarqalgan dori-darmonlarni A va B tipidagi reaktsiyalar bilan bog'liq holda tasnifladik (2 va 3-jadval).

Vaqt kursi

Several factors affect the presentation of DIKD, including the drug exposure duration, time course for biomarker change, identification of renal abnormalities, and the duration of the DIKD event. Drugs vary widely in the presentation of nephrotoxicity within each mechanistic type with some causing acute injury (examples: aminoglycosides (Type A) and cephalosporins (Type B)) while others are associated with a slower insidious insult (example: lithium (Type A)). Recognition of DIKD depends on the frequency with which the diagnostic tests are obtained and reviewed and will differ based on the setting (discussed further below). The interplay of factors including the mechanism of toxicity, duration of drug exposure, and frequency of biomarker testing influence the recognition, management and outcomes of DIKD. Based on these observations we propose categorizing DIKD into three broad subsets reflecting the time course of events. These categories build on conceptual models proposed by KDIGO for AKI (considered if the injury develops within 7 days) and CKD (persistence of injury for >90 days). Injury to the kidney beyond 7 days but less than 90 days reflects sub-acute injury similar conceptually to acute kidney disease proposed in KDIGO guidelines. The development of DIKD can similarly be divided into acute (1-7 days), sub-acute (8-90 days), and chronic (>90 kun) dori vositalaridan keyingi ta'sir qilish (1-rasm). Biz quyida muhokama qilinganidek, DIKD ning barcha 4 fenotipi uchun asosiy mezonlarni qo'llash uchun ushbu asosdan amaliy yondashuv sifatida foydalanishni taklif qilamiz. Ushbu kontseptual modelga asoslanib, har bir fenotip uchun DIKDni aniqlash, uning zo'ravonligini aniqlash va tiklanishni aniqlash uchun chegaralar o'rnatilishi mumkin.

Sozlama

Nefrotoksiklik kasalxonaga yotqizilgan va ambulatoriya sharoitida tez-tez uchraydi, ammo uning chastotasi bir necha omillarga qarab farq qiladi. Kasalxonaga yotqizilgan bemorlar odatda kasal bo'lib, nefrotoksinlar, kontrast moddalar va protseduralarga ta'sir qilish xavfi yuqori va ambulatoriya bemorlariga qaraganda tez-tez nazorat qilinadi. Ambulatoriya sharoitida DIKDni tan olish qiyinroq, o'tkazib yuborilishi va xabar berilmasligi ehtimoli ko'proq. Bundan tashqari, agar biomarker qiymatlari yo'q bo'lsa va dori ta'siri tarixi to'liq bo'lmasa, sababiy bog'liqlikni aniqlash qiyinroq. Bu AKI fenotipi uchun ayniqsa muhimdir, bu erda bizning hozirgi holat

ta'riflar Scr dagi o'zgarishlarni ma'lum bir ma'lumotnomaga nisbatan belgilangan vaqt oralig'ida baholaydi. Ko'pincha, bu mos yozuvlar kreatinin mavjud emas. DIKD ning surunkali shakllari (masalan, tubulyar kasalliklar, nefrolitiaz va glomerulyar kasalliklar) klinik sharoitlarda ko'proq tan olinadi, ammo ma'lum bir dori bilan sabab bog'liqligini aniqlash qiyinroq bo'lishi mumkin.

Ushbu omillarni hisobga olish uchun biz DIKD holatlari quyidagi minimal mezonlarga javob berishini taklif qilamiz:

1. Preparatning ta'siri hodisadan kamida 24 soat oldin bo'lishi kerak.

2. Dori ta'sirining ma'lum mexanizmiga asoslanib, sababchi dori uchun biologik asosliligining asosli dalillari; metabolizm va immunogenlik.

3. To'liq ma'lumotlar (jumladan, dori-darmonlar tarixi, biomarker kontsentratsiyasi, birgalikda kasalliklar, bir vaqtning o'zida xavf omillari) boshqa nefrotoksik vositalar bilan birga keladigan xavflarni va ta'sirlarni hisobga olish uchun talab qilinadi.

4. Dori-darmon va fenotip o'rtasidagi bog'liqlikning mustahkamligi dori ta'sirining davomiyligiga, birlamchi va ikkilamchi mezonlar darajasiga va shikastlanish vaqtiga asoslanishi kerak.

O'tkir buyrak shikastlanishining fenotipi

Asosiy xususiyatlar

AKI fenotipi KDIGO mezonlariga asoslanib, asosiy CKD mavjudligini, vaqt kursini va sozlamalarini hisobga olish uchun o'zgartirishlar kiritildi [3]. Sarum kreatininidagi o'zgarishlar ushbu fenotipning o'ziga xos belgisi bo'lganligi sababli, u o'tkir tubulali nekroz va o'tkir interstitsial nefritni o'z ichiga oladi. Angiotensinga aylantiruvchi ferment inhibitörleri (ACE), angiotensin retseptorlari blokerlari (ARB) va steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar (NSAID) kabi maxsus dorilar uchun gemodinamik o'zgarishlar tan olingan bo'lsa-da, hozirgi vaqtda gemodinamik shikastlanishning konsensus ta'riflari mavjud emas. Kreatinindagi vaqtinchalik o'zgarishlar (odatda AKI 1-bosqich) boshqa omillar, masalan, suvsizlanish va gipotenziya dori ta'sirida yuzaga kelishi mumkinligi va bu omillar tuzatilganda yo'qolishi mumkinligi sababli, ko'pincha preparatning asosiy ta'sirini boshqa omillardan ajratish qiyin. ACE/ARB ga duchor bo'lgan kardiojarrohlik bemorlarida olib borilgan so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, bu o'zgarishlar odatda engil (1-bosqich mezonlari), dozani kamaytirish yoki olib tashlash bilan hal qilinadi va klinik jihatdan ahamiyatli shikastlanishni anglatmaydi [5]. Shunday qilib, o'ziga xoslikni oshirish uchun biz gemodinamik o'zgarishlarni alohida mezon sifatida kiritmadik va potentsial DIKD hodisasi sifatida ko'rib chiqilishi uchun asosiy mezonlar kamida KDIGO 2 bosqichiga javob berishini taklif qildik (1-jadval).

AKI ning umumiy jiddiyligi KIDGO bosqich mezonlariga asoslanishi kerak.

Dastlabki taqdimot asosida AKI fenotipini yanada tavsiflash uchun biz 1-jadvalda ko'rsatilgan ikkilamchi mezonlarni taklif qilamiz. Ikkilamchi mezonlar fenotiplarni (ya'ni, AIN uchun musbat galliy skanerlash), tabaqalanishga ruxsat berish va oldindan belgilangan kichik guruhlarda tahlil qilish uchun ishlatiladi ( masalan, oligurik va oligurik bo'lmagan taqdimotlar). AKI fenotipining o'zi bir nechta mexanizmlarni o'z ichiga oladi. Masalan, buyrak funktsiyasining o'zgarishi bevosita nefrotoksik ta'sirni (ya'ni, aminoglikozid yoki sisplatinning ATN) yoki idiosinkratik ta'sirni aks ettirishi mumkin.(ya'ni proton nasos inhibitori AIN). Ikkala holatda ham Scr va siydik chiqarishdagi o'zgarishlar fenotipni aniqlaydi, ammo siydik va periferik eozinofiliya kabi ikkilamchi mezonlar va galliumning ijobiy skanerlashi qo'shimcha tasnifni berishi mumkin (1-jadval). Iloji bo'lsa, buyrak biopsiyasi ma'lumotlari asosiy mexanizmlarni (masalan, AIN va ATN) tasdiqlash va fenotipni tavsiflash uchun ishlatilishini taklif qilamiz. Bemorning holati DIKD uchun AKI mezonlarini qo'llashni ko'rsatadigan 2-rasmda keltirilgan. Ushbu AKI holatida bemorda preparatning shikastlanishi natijasida qon zardobida kreatininning sezilarli darajada oshishi kuzatiladi. Bunday holda, preparatni qabul qilishdan oldin qon zardobida kreatinin darajasi mavjud bo'lib, davolash kursi davomida takrorlanadi, bu shikastlanishning aniq vaqtini belgilaydi. Buyrak shikastlanishiga qo'shimcha ravishda, bemorda qichishishli toshma bor, bu B tipidagi reaktsiya bo'lishi mumkin. Dori ta'sirining vaqt jadvaliga va toksiklikning ishonchli mexanizmlariga asoslanib, u vankomitsin bilan qo'zg'atilgan OKI bilan kasallangan bo'lishi mumkin, ammo o'tkir quvurli nekroz va o'tkir interstitsial nefritning pastki tasnifini gistologik dalillarsiz aniqlash qiyin. Keyinchalik, buyrak biopsiyasi o'tkir tubulointerstitial shikastlanishni tasdiqlaydi va davolash rejasi o'zgaruvchan antibiotiklar va steroidlar kursini o'z ichiga oladi. Buyrak shikastlanishining yangi paydo bo'lgan biomarkerlari (masalan, NGAL, KIM-1< il18)="" combined="" with="" functional="" markers="" (e.g.="" serum="" creatinine="" and="" urine="" output)="" may="" permit="" further="" delineation="" of="" these="" events="" including="" transient="" hemodynamic="" alterations,="" and="" could="" aid="" in="" defining="" the="" aki="">

CKD ning ta'siri

CKDning asosiy holatini aniq baholashga imkon berish va AKI ning boshlanishi va davomiyligini aniqlash uchun standartlashtirilgan yondashuvni o'rnatish uchun biz "asosiy" va "mos yozuvlar" Scr qiymatlarining ta'riflarini standartlashtirdik (1-ilova). Biz ba'zi hollarda bemorlarda oldingi mos yozuvlar qiymatisiz Scr ko'tarilishi mumkinligini tan oldik. Bunday hollarda biz Scr ning mutlaq yoki nisbiy pasayishini mos ravishda 48 soat (dori dozasini o'zgartirgandan keyin) yoki 7 kun (dori to'xtatish) 1 bosqichga ekvivalentini qabul qilishni taklif qilamiz. Bunday hollarda Scr ning pasayishi o'ziga xoslikni ta'minlash uchun preparatni to'xtatgandan keyin 2 hafta ichida mezonlarga javob berishi kerak. AKI ning ba'zi shakllari preparatni qo'llash to'xtatilgandan keyin hal qilish uchun ko'proq vaqt talab qilishi mumkin (AIN holatida) va sub-o'tkir jarohatlar sifatida tasniflanadi. Oldindan mavjud bo'lgan CKD sharoitida AKI rivojlanishi Scr yoki siydik chiqarishdagi o'xshash darajadagi o'zgarishlarni talab qiladi; ammo, bemorlar CKD mezonlariga javob berishi kerak (1-ilova).

Vaqt kursi va sozlashning ta'siri

Ko'pgina dorilar biomarker o'zgarishlarini o'tkir vaqt oralig'idan tashqarida namoyon qilganligi sababli, biz subakut fenotipni taklif qilamiz, bu Scr o'zgarishining AKI fenotipidagi kabi jiddiyligini talab qiladi, lekin preparat boshlanganidan keyin 4 hafta ichida Scr ko'tarilishiga imkon beradi. dori ta'sirining davom etishi yoki preparat to'xtatilganidan keyin ko'pi bilan ikki hafta ichida. Scr ning pasayishi buyrak shikastlanishining dalili sifatida ko'rib chiqilishi kerak bo'lgan bemorlar uchun mezonlarga dori dozasi o'zgargandan yoki to'xtatilgandan keyin 90 kun ichida bajarilishi kerak. Ushbu yondashuv jarohatlarning davomiyligi va natijalari bo'yicha tasniflash va kuzatish imkonini beradi.

Glomerulyar fenotip

Bir nechta dorilar glomerulyar shikastlanishning rivojlanishi bilan bog'liq bo'lsa-da, bu DIKD ning nisbatan kam uchraydigan shaklidir. Muhim proteinuriya, gematuriya va u bilan bog'liq siydik cho'kindi anormalliklari bu fenotipning asosiy belgilaridir; ammo, bu birlamchi (masalan, idyopatik minimal o'zgarish kasalligi) yoki ikkilamchi (masalan, diabet) glomerulyar jarayondan farqlanishi kerak. Shunday qilib, biz fenotip dori ta'sirini davom ettirish paytida yoki preparatni qabul qilishni to'xtatgandan keyin 4 hafta ichida ilgari dori toksikligi bilan bog'liq bo'lgan o'ziga xos xususiyatlarni (masalan, pamidronat bilan qulab tushadigan fokal segmental glomeruloskleroz) ko'rsatadigan buyrak biopsiyasini talab qilishni taklif qildik. Biz tan oldikki, biopsiya xususiyatlari ko'pincha boshqa omillar (masalan, bir vaqtda kasalliklar) bilan aralashib ketishi va dori ta'sir qilish davriga mos kelishi kerak. Biz siydik oqsilining kreatininga (UPCR) va siydik albuminining kreatininga (UACR) nisbati > 0,8 yoki 24 soat davomida oqsil chiqarilishini tanladik.

>Kuniga 1 gramm muhim proteinuriyaga dalil sifatida [6]. Biz qo'shimcha ravishda biz yuqori quvvatli maydonda 50 dan ortiq qizil qon tanachalari yoki dismorfik qizil qon tanachalari (akantotsitlar kabi) yoki qizil qon tanachalari bo'lgan siydik tahlili sezilarli gematuriya va glomerulyar ishtirok etishga dalil bo'lishini taklif qildik. Ushbu ta'riflar ko'pchilik klinisyenler buyrak biopsiyasini ko'rib chiqadigan klinik vaziyatlarni aks ettiradi. Biz UPCR va UACR ekvivalent emasligini tan oldik, ammo amaliy maqsadlarda glomerulyar lezyonlarga shubha qilingan bemorlarni aniqlash uchun vaqtli yig'ish bo'lmasa, ikkala testdan ham foydalanishni tavsiya qilamiz. Idiopatik glomerulyar kasalliklar va asemptomatik proteinuriyaning boshqa sabablaridan farqli o'laroq, biz ushbu sindromni aniqlashda ko'proq o'ziga xoslikni tanladik. 2-rasmda buyrak biopsiyasida DIKD ning tasdiqlovchi dalillari bilan yuqoridagi mezonlarning qo'llanilishini ta'kidlaydigan glomerulyar buzilish holati keltirilgan.

Tubulyar buzilish

Giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan quvurli buzilishlar quvurli transport mexanizmlari orqali boshqariladigan bir nechta dorilar bilan tavsiflangan va buyrak tashuvchilardagi mutatsiyalar quvurli toksiklikni keltirib chiqarishi mumkin. Giyohvand moddalarni qayta ishlash joyiga, dori ta'siriga va davolanish muddatiga qarab bir nechta turli mexanizmlar mavjud. Ko'pgina hollarda, ular dozaga bog'liq va odatda surunkali, doimiy ta'sir qilish bilan kuzatiladi. Izolyatsiya qilingan anomaliyalardan (masalan, fosfat sızıntısı) proksimal buyrak tubulyar atsidoziga (RTA) yoki orttirilgan Fankoni sindromiga yordam beradigan keng tarqalgan lezyonlargacha bo'lgan bir nechta naqshlar tasvirlangan. Naychali disfunktsiyaning keng spektrini tan olgan holda, biz ushbu fenotipni siydikda fosfat, glyukoza, magniy, kaliy va quvurli oqsillarni yo'qotish yoki suv bilan ishlashdagi anormalliklarni kiritish uchun tasniflashni taklif qildik. Bular qon zardobidagi elektrolitlar, bikarbonat va pH darajasidagi ikkilamchi o'zgarishlar bilan bog'liq bo'ladi (1-jadval). Asosiy masala DIKDni tug'ma nuqsonlardan, boshqa kasalliklardan (masalan, sarkoid) yoki toksin vositachiligidagi quvur disfunktsiyasidan ajratishdir. Naychali buzilishlar bo'lsa, elektron kuzatuv va mumkin bo'lgan shikastlanishni aniqlash uchun faqat asosiy mezonlardan foydalanish mumkin, ammo tashxisni tasdiqlash va o'ziga xoslikni yaxshilash uchun ikkilamchi mezonlar muhim ahamiyatga ega.

Nefrolitiaz

Dorilar siydikda eruvchanligiga qarab kristalllarga cho'kishi mumkin. Dori-darmonlarning cho'kishi asemptomatik, izolyatsiya qilingan kristalluriyaning obstruktiv toshlar spektrini qamrab oladi. Kristalluriya ham AIN ga olib kelishi mumkin. Bu odatda izolyatsiya qilingan kristalluriyani keltirib chiqaradigan, ammo kamroq obstruktiv nefropatiyaga olib keladigan indinavir kabi antiretroviruslar bilan yaxshi tavsiflangan. Giyohvand moddalarni keltirib chiqaradigan buyrak toshlari sulfa-antibiotiklar va triamteren bilan ham tavsiflangan. Bundan tashqari, nefrolitiaz quvurli kasalliklar bilan bog'liq RTA sindromlari bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ko'pincha nefrolitiazni aniqlashning yagona usuli hisoblanadi, lekin hamma hollarda ham mavjud bo'lmasligi mumkin. Biroq, umumiy populyatsiyada nefrolitiazning yuqori chastotasini hisobga olgan holda, preparatga vaqtinchalik munosabatni ko'rsatish va agar mavjud bo'lsa, tosh tarkibini tahlil qilish muhimdir.

Kombinatsiyalangan fenotiplar

Fenotiplar o'ziga xos xususiyatlarga ega bo'lsa-da, bemorda bir nechta fenotip paydo bo'lishi mumkin. Masalan, dori-darmonli kristalluriya va nefrolitiaz obstruktsiya yoki AIN tufayli OKI ga olib kelishi mumkin. Biz bu kombinatsiya fenotiplari mumkinligini ko'rib chiqdik. Bunday hollarda, har bir fenotipni mustaqil ravishda baholash, dori ta'siriga munosabatni o'rnatish kerak bo'ladi.

Sabablarni baholash va hukm qilish

Naranjo shkalasi kabi sababiy bog'liqlikni baholash vositalari dori vositalarining nojo'ya ta'sirlarini tasniflash uchun ishlatilgan va nojo'ya reaktsiyalarning muayyan turlariga sezgirlikni oshirish uchun o'zgartirilgan [7]. DIKD uchun sabablarni baholash vositalari ishlab chiqilmagan yoki xabar qilinmagan. Sabablilikni baholashdagi qiyinchiliklarga ko'p dori ta'siri va bir vaqtning o'zida AKI xavfi kiradi. Masalan, sepsis holatida antibiotiklardan DIKD xavfi gipotenziv epizodlar va kontrast moddalar ta'sirida kuchayadi. Bunday holatlarda biz har bir dorini uning fenotipga qo'shishi mumkin bo'lgan hissasi va baholangan xavf omillariga qarab individual ravishda baholashni taklif qilamiz. Ko'p dori ta'sirida har bir qo'zg'atuvchini vaqtinchalik bog'liqlik, ta'sirning kattaligi va davomiyligi va asosiy mexanizmni bilish asosida tasniflash (ya'ni birlamchi, ikkilamchi) bo'lishi kerak.

Kutilayotgan foydalanish va cheklovlar

Har bir dori uchun taqdimotning o'zgaruvchanligini hisobga olgan holda, DIKDni aniqlashning tizimli usuli mavjud emas. Fenotipni standartlashtirish farmatsevtika sanoatiga dori vositalarini ishlab chiqish, xavfsizlikni nazorat qilish bo'yicha nazorat qiluvchi idoralar, shifokorlar va bemorlarni tan olish uchun asosli ko'rsatmalar beradi. Tavsiya etilgan tasnif tasdiqlashni talab qiladi, ammo nazorat qiluvchi idoralar tomonidan klinik sinovlarda buyrak toksikligi hujjatlarini standartlashtirish uchun foydalanish mumkin. Agar ushbu mezonlar klinik tadkikotlarda tasdiqlangan bo'lsa, shifokorlar dori vositalarining nojo'ya ta'sirlarini tavsiflash va qayd etish hamda bemorlarni o'ziga xos dori toksikligining potentsial xavfi va oqibatlari haqida xabardor qilishning yagona usuliga ega bo'ladilar. Tadqiqotchilar ushbu boshlang'ich fenotiplarni yangi vositalar bilan qurishadi, masalan, komponentning toksikligini yanada tavsiflash uchun zarar biomarkerlari. Elektron tibbiy yozuvlar (EMR) 4 ta keng fenotipni aniqlash va farmatsevtlar va shifokorlar uchun dori nefrotoksikligini aniqlash va dori nefrotoksikligini oldini olish uchun sifat ko'rsatkichlarini ishlab chiqish uchun ogohlantirish tizimlarini yaratish uchun o'qitilishi mumkin. Ushbu yondashuv pediatriya va kattalardagi yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar orqali muvaffaqiyatli amalga oshirildi, bu dori toksikligining tarqalishini va uni tuzatish uchun ogohlantirish tizimining samaradorligini ko'rsatmoqda [8]. Fenotipni standartlashtirish DIKD tan olinishini yaxshilash uchun kutilmoqda. Ushbu mezonlar tasdiqlangandan so'ng, ular sifatni o'lchash uchun ham ishlatilishi mumkin. Bu Selbi va uning hamkasblari tomonidan AKI skriningi va tan olinishi uchun KDIGO mezonlarini amalga oshirish bilan ko'rsatilganidek, DIKD epidemiologiyasining tavsifini kuchaytiradi [9]. Biz fenotip tasnifi keng ekanligini tan olamiz. Biroq, birlamchi va ikkilamchi mezonlar bilan ierarxik toifalash jarohatlarning umumiy tomonlarini keltirib chiqaradi, bu esa yaxshi tan olinishiga imkon beradi. Strukturaviy ikkilamchi mezonlar jarohatni yanada ajratib turadi. Masalan, quvurli disfunktsiyani ko'rsatadigan bemorlarni suv bilan ishlov berishning buzilishi yoki kislota-asos kasalliklari deb tasniflash mumkin. Keng toifalash shikastlanishning ko'p mexanizmlarini ko'rib chiqadi, chunki ta'rif biomarker taqdimotiga asoslangan. Bu tan olingan nefrotoksik preparat qo'llanilayotganda shikastlanishni standart aniqlash va ogohlantirishni osonlashtiradi. Biz ushbu tavsiya etilgan fenotiplar DIKD ning barcha mumkin bo'lgan mexanizmlarini o'z ichiga olmaydi. Biz gemodinamik shikastlanishni ataylab chiqarib tashladik, chunki gemodinamik o'zgarishlar va vaqtinchalik AKI haqida konsensus ta'rifi yo'q. Hozirgi KDIGO ta'riflari tan olinishiga ta'sir etuvchi buyrak oldi omillarni etarli darajada ko'rib chiqish va tuzatishni talab qiladi. Ushbu standartlashtirilgan ta'riflar yo'qligi sababli biz ko'proq o'ziga xoslikni tanladik. Agar ta'sir engil, vaqtinchalik va cheklangan bo'lsa, bu noto'g'ri tasnifga olib kelishi mumkinligini tushunamiz. Vaqt o'tishi bilan, buyrakdan oldingi holatlar uchun biomarkerlar paydo bo'lishi bilan, DIKDga ikkilamchi gemodinamik o'zgarishlarni aniqlash yaxshilanadi, bu esa AKI fenotipini yaxshilashga olib keladi. Bundan tashqari, agar fenotip ta'rifda juda sezgir bo'lsa, bemorni parvarish qilish uchun preparatni muddatidan oldin to'xtatish yoki nomzod dori uchun dori ishlab chiqarishni to'xtatish xavfi ortadi.

Biz taklif qilingan ramkaning bir nechta cheklovlarini tan olamiz. AKI fenotipi turli xil patologik shikastlanishlarni o'z ichiga oladi va o'ziga xos mexanik biomarkerlarning yo'qligi AKI ni klinik jihatdan qiyinlashtiradi. Biz KDIGO mezonlarini bemorlarni aniqlash uchun birlashtiruvchi ta'rif sifatida taklif qildik va shikastlanishning tabiati, hajmi va darajasini yanada aniqroq qilish uchun ikkilamchi mezonlardan foydalanishni taklif qildik. Biz buyrak shikastlanishining yangi paydo bo'lgan biomarkerlari saytning o'ziga xosligini va funktsional baholashlari bilan juftlikni aniqlashi mumkinligini taxmin qilamiz, biz fenotipni yanada aniqlashtirishimiz mumkin. Taklif etilayotgan yondashuv amaliy jihatdan qulaydir va jarohatni ajratish uchun biomarkerlarga bo'lgan ehtiyojni oshiradi. Bundan tashqari, tavsiya etilgan biomarker chegaralari o'ziga xoslik uchun tanlangan, ammo bu chegaralar klinik fikrni almashtirmasligi kerak, chunki DIKD rivojlanayotgan bemorlar bo'lishi mumkin, ammo biomarker o'zgarishlari uchun ushbu chegaralarga mos kelmaydi. Masalan, aminoglikozidlar tufayli qon zardobida kreatininning ko'payishi kuzatilgan, ammo AKI 2-bosqich mezonlariga javob bermaydigan bemorga hali ham shifokorning baholashi asosida DIKD tashxisi qo'yilishi mumkin. Hozirgi fenotiplar ko'p mexanizmli shikastlanishni ko'rib chiqmaydi, chunki u bitta mexanizmli jarohatlardan boshqa prognozga ega bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, yuqorida aytib o'tilganidek, bu ta'riflar sababiy bog'liqlikni aniqlamaydi va ko'pincha bemor bir nechta dori-darmonlarga duch kelishi mumkin. Fenotipni tan olish biomarker o'lchovlari qanchalik tez-tez o'tkazilishi bilan chegaralanadi, shuning uchun DIKDning aniq vaqt kursiga xos noaniqlik mavjud. EMR skriningining asosiy va ikkilamchi mezonlaridan foydalanishning amaliyligi hali aniqlanmagan. Garchi DIKD ning keng toifalarida granularlikni yo'qotsa ham, u EMRni aniqlash strategiyalarining maqsadga muvofiqligini oshiradi.

Xulosa

Biz konsensusga asoslangan yondashuvdan foydalanib, kasallikning mexanizmlari, vaqti va holati to'g'risidagi mavjud bilimlarga asoslangan DIKDni tavsiflash uchun 4 ta o'ziga xos fenotipni o'rnatdik. Biz konsensus yondashuvining o'ziga xos cheklovlarini va istiqbolli tasdiqlashning yo'qligini tan olamiz. Biz fenotiplar istiqbolli tadqiqotlardagi samaradorligiga qarab qo'shimcha qayta ko'rib chiqilishini tan olamiz. Biroq, biz ishonamizki, bu fenotiplar klinisyenlar, tergovchilar va sanoat va tartibga soluvchi idoralar uchun turli sharoitlarda dori toksikligini baholash uchun izchil asos yaratadi. Biz bu DIKDni tan olish va DIKDni oldini olish va boshqarish strategiyalarini ishlab chiqish uchun birinchi qadam deb hisoblaymiz.

1-ilova: Ta'riflar

O'tkir buyrak shikastlanishi (AKI):Bu buyrak funktsiyasining keskin pasayishiga olib keladigan jarayon bo'lib, quyidagi mezonlardan biriga javob berish orqali aniqlanadi[3]:

ya'ni Scr ning mutlaq o'sishi ( 0,3 mg/dl dan katta yoki unga teng yoki 26,4 mkmol/l dan katta yoki unga teng) (48 soatlik vaqt oralig'ida) Scr mos yozuvidan

ii. 7 kun ichida Scr ning 50 foizdan katta yoki teng foiz o'sishi (ma'lumotnomadan 1.{2}}baravar)

iii.Reduction in urine output (documented oliguria of < 0.5 ml/kg/hr for >6 soat) agar kerak bo'lsa, etarli suyuqlik reanimatsiyasiga qaramay.

iv. Scr ning mutlaq kamayishi (0,3 mg/dl dan katta yoki unga teng yoki 26,4 mkmol/l dan katta yoki unga teng) (48 soatlik vaqt oralig'ida) Scr mos yozuvidan

v. 7 kun ichida Scr ning 50 foizdan katta yoki unga teng (1.5-ma'lumotnomadan 1 baravar) nisbatan kamayishi.

Surunkali buyrak kasalligi (CKD): Prior evidence of markers of kidney damage for ≥ 3 months (microalbuminuria, proteinuria >300 mg/24 soat yoki ko'rish testlarida anomaliyalar) yoki glomerulyar filtratsiya tezligi (GFR) mavjudligi<60 ml/min/1.73="" m2="" for="" ≥3="" months="" calculated="" with="" mdrd="" (modification="" of="" diet="" in="" renal="" disease)="" equation,="" with="" or="" without="" other="" signs="" of="" kidney="" damage="" as="" described="" above.="" chronic="" kidney="" disease="" should="" be="" staged="" from="" stage="" 1="" to="" 5="" based="" on="" the="" calculated="" ckd-epi/ckid="">

AKI vaqtini aniqlash uchun kreatininga murojaat qiling:Mavjud qiymatlarga qarab afzallik tartibida quyidagi mezonlardan foydalanish kerak

a) Indeks hodisasidan oldin eng past Scr. Quyidagi mezonlarga javob berishi kerak

a. Dori ta'siridan oldin

b. Indeks hodisasidan keyin 90 kun ichida

c. Indeks hodisasiga eng yaqin qiymat

d. Dori ta'siridan oldingi eng past qiymat

a) CKD-EPI yoki Skid (pediatriya) asosida eGFR bosqichini o'rnatish uchun 12 oy

b) standart mezonlarga asoslangan KKDning tarixiy dalillari: proteinuriya, biopsiya, ultratovush hajmi

c) CKD bilan mos keladigan tasviriy tadqiqotlar

d) Dori-darmonlarga surunkali ta'sir qilish uchun preparatni qabul qilishdan oldingi qiymatlar kerak, masalan, lityum

Yangi boshlangan AKI: Buyrak shikastlanishining dastlabki dalillarisiz OKI dalili (oddiy siydik tahlili, oddiy ko'rish testlari va hisoblangan MDRD (Buyrak kasalliklarida dietani o'zgartirish) GFR 90 ml/min/1,73 m2 dan katta yoki unga teng).

CKD bo'yicha AKI:CKD ta'rifida ko'rsatilgan buyrak shikastlanishi mezonlari bilan AKI dalillari CKD bo'yicha AKI sifatida ko'rib chiqiladi.

e. Agar indeks 90 kun ichida Scr o'lchovi bo'lmasa, kasalxonaga yotqizilgan Scr dan foydalaning

b) Scr mezonlarini oldindan mos yozuvlar yorlig'i bo'lmagan holda rad etish uchun, giyohvand moddalarni kamaytirish yoki to'xtatishdan so'ng eng past qiymati mos yozuvlar sifatida

c) AKI fenotipi uchun ikkita mos yozuvlar Scr qiymati bo'ladi:

a. Ma'lumotnoma 1:

i.Birlamchi dori boshlanganidan keyin 90 kun ichida eng past qiymat

b. Ma'lumotnoma 2:

i. Dori boshlanishiga yaqin bo'lgan eng past qiymat

1UC San-Diego tibbiyot maktabi 2UC San-Diego Skaggs farmatsevtika maktabi 3UCL Nefrologiya markazi, Royal Free Hospital, Buyuk Britaniya 4University College Dublin tibbiyot va tibbiyot fanlari maktabi, Sog‘liqni saqlash fanlari markazi, Belfild, Dublin 4, Irlandiya 5San-Paolo universiteti 6 7Care Hospitals, Hindiston 8Xalqaro jiddiy salbiy hodisalar konsortsiumi 9Cincinnati tibbiyot kolleji universiteti

Ma'lumotnomalar

1. Mehta RL va boshqalar. Reanimatsiya bo'limida o'tkir buyrak etishmovchiligi spektri: PICARD tajribasi. Buyrak Int. 2004; 66(4):1613–21. [PubMed: 15458458]

2. Aithal GP va boshqalar. Giyohvand moddalar bilan bog'liq jigar shikastlanishida holat ta'rifi va fenotipni standartlashtirish. Clin Pharmacol Ther. 2011; 89(6):806–15. [PubMed: 21544079]

3.Group., KDIGOKAKIW KDIGO O'tkir buyrak shikastlanishi uchun klinik amaliyot bo'yicha qo'llanma. Buyrak inter. 2012; 2:1–138.

4.McCormack M va boshqalar. HLA-A * 3101 va evropaliklarda karbamazepin tomonidan qo'zg'atilgan yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari. N Engl J Med. 2011; 364(12):1134–43. [PubMed: 21428769]

5. Joyner JL va boshqalar. O'tkir buyrak shikastlanishining etiologiyasini aniqlash: TRIBE-AKI ko'p markazli tadqiqotidan olingan tajriba. BMC Nephrol. 2014; 15:105. [PubMed: 24996668]

6. Park YH va boshqalar. Ommaviy maktab siydik skrining testida gematuriya va proteinuriya. Pediatr Nefrol. 2005; 20(8):1126–30. [PubMed: 15947990]

7. Naranjo CA va boshqalar. Dori vositalarining nojo'ya ta'sirlari ehtimolini baholash usuli. Clin Pharmacol Ther. 1981 yil; 30(2):239–45. [PubMed: 7249508]

8.Moffett BS, Goldstein SL. O'tkir buyrak shikastlanishi va og'ir bo'lmagan bolalarda nefrotoksik dori ta'sirining kuchayishi. Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6(4):856–63. [PubMed: 21212419]

Selby NM va boshqalar. Kasalxonaga yotqizilgan bemorlarda AKI diagnostikasi va monitoringi uchun elektron natijalar hisobotidan foydalanish. Clin J Am Soc Nephrol. 2012; 7(4):533–40. [PubMed: 22362062]