Romatoid artritda MAPK vositachiligida oksidlovchi stress va yallig'lanishni maqsad qilgan polifenollar

Iltimos, murojaat qilingoscar.xiao@wecistanche.comqo'shimcha ma'lumot uchun

Annotatsiya:Romatoid artrit (RA) surunkali, tizimli, otoimmün kasallik bo'lib, asosan nosimmetrik bo'lib, bo'g'imlarning yallig'lanishi, xaftaga tushishi va suyak eroziyasiga olib keladi, bu deformatsiyaga va jismoniy funktsiyaning yo'qolishiga olib keladi. RAni davolash barqaror ravishda yaxshilangan bo'lsa-da, patofizyologik mexanizm to'liq ochilmagan va terapevtik imkoniyatlar hali ham cheklangan. An'anaviy RA terapiyasining samaradorligi yoki xavfsizligi profilidagi kamchiliklar tufayli terapevtik alternativalar ko'rib chiqildi. Shu sababli, polifenol birikmalarini o'z ichiga olgan tabiiy ekstraktlar antioksidant, yallig'lanishga qarshi va apoptotik xususiyatlari tufayli RA global boshqaruvi uchun istiqbolli yordamchi vositalarga aylanishi mumkin. Polifenollar RAda hujayra ichidagi signalizatsiya yo'llarini tartibga solishi mumkin va ba'zi bir asosiy omillar (masalan, MAPK, interleykinlar (ILs 1 va 6), o'simta nekrozi omili (TNF), faollashtirilgan retseptorlarning yadro omili yorug'lik k zanjiri promouteri (NF-) orqali turli xil immun javoblarni yaratishi mumkin. KB) va c-Jun N-terminal kinazlar (JNK)). Tolga o'xshash retseptorlarga (TLR) bog'liq bo'lgan mitogenni faollashtiruvchi protein kinaz (MAPK) signalizatsiya yo'lining RA ning patogen xususiyatlarini vositachilik qilishda muhim funktsiyasi qisqacha muhokama qilindi. Oksidlanish stressi transkripsiya omillarining o'zgarishiga olib kelishi mumkin, bu yallig'lanish jarayonida ishtirok etadigan ba'zi genlarning differentsial ifodalanishiga olib keladi. Ushbu sharh polifenollarning signalizatsiya yo'llarini inhibe qilish orqali RAni yumshatishda samaradorligi bo'yicha keng qamrovli nuqtai nazarni taqdim etishga, ulardan foydalanishni tasdiqlash uchun kelajakdagi tadqiqot istiqbollarini taklif qilishga qaratilgan.

Batafsil ma’lumot olish uchun shu yerni bosing

Kalit so‘zlar:romatoid artrit; TLR/MAPK; flavonoidlar; stilbenlar; interleykin; TNF; oksidlovchi

1.Kirish

Revmatoid artrit (RA) uzoq muddatli, otoimmün va yallig'lanishli kasallik bo'lib, asosan sinovial bo'g'imlarga ta'sir qiladi, bu esa RA rivojlanishi bilan suyak va xaftaga zarar etkazadi]1]. Antikorlar (masalan, anti-sitrulinlangan protein antikorlari (ACPA) va revmatoid omil (RF)) RA bilan kasallangan ko'plab bemorlarda aniqlangan. Bemorlarning funktsional imkoniyatlarini pasaytiradi, shu bilan birga o'lim va kasallanish ko'rsatkichlarini oshiradi [2]. Ayollar erkaklarga qaraganda ko'proq ta'sir qiladi. Dominantlik darajasi dunyo aholisining 1 foizini tashkil qiladi. 2015 holatiga ko'ra, RA taxminan 24,5 million kishiga ta'sir qiladi. Bu raqam rivojlangan mamlakatlardagi kattalarning 0,5-1 foizini o'z ichiga oladi, har 100 bemorga 5-50,000 har yili yangi qo'shiladi [3,4]. Kasallikning etiologiyasi va patogenezi hali ham noma'lum. Ko'pgina omillar, jumladan, irsiy va tabiiy jihatlar o'rtasidagi o'zaro ta'sir immunitetning noto'g'ri sozlanishi va sinovial membranani shikastlovchi yallig'lanish jarayoniga olib keladi. RA ning patofiziologik mexanizmlarini to'liq tushunmagan holda bir nechta tushuntirishlar taklif qilingan. Immunologik buzilishlar belgilar va simptomlar paydo bo'lishidan bir necha yil oldin paydo bo'lishi ko'rsatilgan, bu RAdan oldingi faza deb nomlanuvchi davr [5].

Asosiy genetik omillar o'rtasidagi o'zaro ta'sirlar (22-toifa protein tirozin fosfataza retseptorlari bo'lmagan, interleykin{2}} retseptorlari, o'simta nekrozi omili retseptorlari bilan bog'liq omil-1, signal o'tkazgich va transkripsiya 4 faollashtiruvchisi, peptidil arginin deiminaz 4 CC chemokin ligand 21, DNK metilatsiyasining o'zgarishi, Fc gamma retseptorlari, inson leykotsitlar antijeni (HLA) oqsillarini kodlovchi asosiy gistokompozitsiya kompleksi hududlari) va atrof-muhit omillari (havo ifloslanishi, kasbiy chang, chekish, ichak mikrobiotasi, muvozanatsiz ovqatlanish va boshqalar) sabab bo'lishi mumkin. sitrulinatsiya deb ataladigan jarayon orqali o'z-o'zidan antijenlarni o'zgartiradi [6]. Bundan tashqari, immunitet tizimi sitrulinlangan oqsillarni o'z-o'zidan tuzilma sifatida taniy olmaydi. Antigen taqdim qiluvchi hujayralar immun javob hosil qilish uchun rag'batlantiriladi va o'zgartirilgan o'z-o'zidan antijenlarni limfa tuguniga o'tkazadi. Ushbu darajada T hujayralarining faollashuvi sodir bo'ladi, bu esa B hujayralarining kostimulyatsiya orqali faollashishiga olib keladi. Ba'zi gipermutatsiya jarayonlari va sinf almashinuvi rekombinatsiyasidan so'ng, B hujayralari ko'paya boshlaydi va hujayra prekursorlariga qarab otoantikorlarni (RF, ACPA va boshqalar) hosil qiluvchi plazma hujayralariga differensiallanadi [5]. RF va ACPA immunitet tizimi tomonidan ishlab chiqarilgan oqsillar bo'lib, o'z-o'zidan va o'z-o'zidan bo'lmagan tuzilmalarni farqlash qobiliyatini yo'qotgan, shuning uchun bu holda to'qimalar va organlar tasodifan nishonga aylanishi mumkin [7].

RA belgilarining faollashuvi to'liq tushunilmagan, ammo immunologik jarayonlar sinoviumda ham, sinovial suyuqlikda ham sodir bo'lishi mumkin. Sinoviumdagi eng yaxshi tavsiflangan mexanizmlardan biri bu makrofaglar va plazma hujayralaridan sitokinlarning (I-1, IL-6, TNF-) chiqarilishi bo'lib, bu osteoklast faolligini rag'batlantirish va matritsa ishlab chiqarishga olib kelishi mumkin. metalloproteinaz (MMP), suyak eroziyasi va xaftaga zarar etkazishi mumkin bo'lgan jarayonlar. Bundan tashqari, sinovial suyuqlikda mavjud bo'lgan neytrofillar va immun komplekslar MMP, komplement tizimi va reaktiv kislorod turlari (ROS) [5,8] ta'sirida xaftaga va suyaklarni yo'q qilish uchun javobgardir. ROS bu jarayonning asosiy ishtirokchisi hisoblangan [9].

Tirik tizimlar tomonidan ishlab chiqarilgan radikallarning eng keng tarqalgan turi ROS hisoblanadi. Superoksid radikali (O2), peroksil radikali (ROO), har gidroksil radikali (HO,) va gidroksil radikali (OH) kisloroddan olingan radikallar, shuningdek, vodorod peroksid (H2O2) va singl kabi erkin bo'lmagan radikallardir. kislorod (O2). Reaktiv azotning uchta eng muhim turlari (RNS) azot oksidi (NO), azot dioksidi (NO2) va peroksi-nitrit (OONO) [10]. Eng uzoq orbital qobig'ida bir yoki bir nechta juftlashtirilmagan elektronga ega atomlar va elementlar erkin radikallar deb nomlanadi [11].

Cistanche immunitetni yaxshilashi mumkin

Ular beqaror, chuqur sezgir va cheklangan vaqtga to'g'ri keladi. Erkin radikallar ishonchlilikka erishish uchun turli aralashmalardan elektronlarni tortib olishi mumkin; reaksiya sifatida belgilangan atomlar o'z elektronlarini yo'qotadi va erkin radikallarga aylanadi, bu esa zanjirli javobni keltirib chiqaradi. ROS hujayralarning oksidlanish-qaytarilish sharoitlariga rioya qilish va hujayra bayrog'i, ajralish, kengayish, rivojlanish, nobud bo'lish, sitoskeletal nazorat va fagotsitoz bilan shug'ullanish uchun asosiy hisoblanadi. Shunga qaramay, agar ROS fiksatsiyalari qattiq darajadan oshib ketsa, ular hujayra membranasidagi yog 'kislotalari va fosfolipidlar (aminokislotalar va nuklein kislotalar zanjirlari) kabi hujayra segmentlariga zarar etkazishi mumkin. Agar ma'lum bir holat oksidlovchilar va antioksidantlar o'rtasida notekislikni keltirib chiqaradigan bo'lsa, oksidlovchilarni afzal ko'rgan holda, oksidlanish-qaytarilish buziladi, bu o'zgarishlarga olib keladi, shuningdek, atom osti shikastlanishiga olib keladi. Oksidlanish stressi deb nomlanuvchi ushbu hujayra holati oksidlovchilarning ko'pligi, antioksidantlarning etishmasligi yoki ikkalasining birikmasidan kelib chiqishi mumkin [12].

Antioksidantlar erkin radikallarning zararli ta'sirini oldini oladi. Antioksidantlar - bu erkin radikallarni tozalashga qodir bo'lgan yoki hujayralardagi oksidlanish o'zaro ta'sirini to'xtata oladigan har qanday molekulalar [13]. Superoksid dismutaza (SOD), katalaza (CAT) va glutation (GSH) bilan bog'liq birikmalar saraton kasalligini bostiruvchi reaktsiyalar, glutation peroksidaza (GPx), glutation reduktaza (GR) va tioredoksin reduktaza (GR) ning fermentativ kasalliklarini nazorat qilishda ishtirok etadi. TR). Hujayraning fermentativ bo'lmagan antioksidant reaktsiyalari uchun eng asosiy himoya karotin bo'lib, u kasallikni davolash uchun ham zarurdir yoki profilaktik minerallar (mis, ferritin, rux, marganets va selen), shuningdek L-glutamil-sisteinil glitsin |14 ].

RAda oksidlovchi stressni keltirib chiqaradigan kasalliklardan biri. Bemorlarning to'liq qonida va monositlarida induktsiya qilingan hujayra ROS quvvatining besh baravar kengayishi, sog'lom nazoratchilardan farqli o'laroq, oksidlanish bosimi kasallikning patogen elementi ekanligini ko'rsatadi. Erkin radikallar stimulyatsiya va immunologik hujayra javobida ikkilamchi xabarchilar sifatida muhim rol o'ynaganligi sababli, ular bilvosita bo'g'inlarni yo'q qilishda ishtirok etadilar [15]. O'ta yuqori darajadagi oksidlovchi stressga duchor bo'lgan T hujayralari turli xil signallarga, shu jumladan rivojlanish va o'limni nazorat qiluvchi signallarga chidamli bo'lib qoladi, bu esa muvozanatsiz immunitetni saqlashga yordam beradi. Shu bilan birga, erkin radikallar qo'shma xaftaga uning proteoglikanini yo'naltirish va sintezini kamaytirish va bostirish orqali bevosita ta'sir qiladi [16].

RAda gialuronik korroziv va lipoperoksidlanish natijalariga oksidlovchi zarar, past qalinlikdagi lipoproteinlarning oksidlanishi va oqsil oksidlovchilari natijasida karbonil kengayishi, shuningdek, DNKning shikastlanishi haqida xabar berilgan. ROS tomonidan qo'zg'atilgan genotoksik hodisalar qo'shimcha ravishda RA-inferentsiyasi fibroblastga o'xshash sinoviositlarda p53 ning o'zgarishi bilan bog'liq [17I. Bundan tashqari, hujayralarni mustahkamlash tizimlari, agar fermentativ bo'lsa, RAda buzilgan bo'lishi taklif qilingan. GR va SOD harakatining pasayishi, shuningdek, past GSH tokoferollari, beta-karotin va retinol darajalari bog'liq edi [18].

RA bo'g'imlarida kuchaygan intraartikulyar bosim omili RA sinovial membranasida doimiy oksidlovchi bosimning sababi deb hisoblanadi, chunki u hujayra oksidlovchi fosforillanishida ROS hosil bo'lishini oshiradi va doimiy gipoksiya/reoksigenatsiya davrlarini yaratadi. Gipoksiya RA bo'g'imlarida uchraydigan hodisa bo'lib, u yallig'lanish reaktsiyasining hujayralarning tez ko'payishi bilan bog'liq; Qanday bo'lmasin, adabiyot ma'lumotlarini hisobga olsak, gipoksiya tirnash xususiyati oldidan, asosan hayvonlarning artrit modelida sodir bo'ladi [19]. Sinoviositlar shikastlangan hujayra bo'lgan "Xavf modeli" ga ko'ra, bu alomatlar qatori inson kasalliklarida paydo bo'ladi [20]. Fagotsitar hujayralar tomonidan ishlab chiqarilgan oksidlovchi portlash paytida oksidlovchi stress ham kuchayishi mumkin. Chekish, giyohvand moddalar va ultrabinafsha nurlari kasallikka ta'sir qilishi mumkin. Oksidlanish stressi va RA o'rtasidagi bog'liqlikni o'rganish uchun turli xil oksidlovchi yoki saraton kasalligining oldini olish vositalaridan foydalanilgan. Yog 'kislotalari, fosfolipidlar, aminokislotalar zanjirlari, genomik o'zgarishlar va oksidlanish belgilari, shuningdek, ferment ta'sirining bosqichlari, saratonni oldini olish vositalari va erkin radikallarning to'g'ridan-to'g'ri prognozlari biomarkerlarga misoldir [21].

Polifenollar tabiiy ekstraktlar bo'lib, asosan o'simliklarning o'ziga xos qismlarida (mevalar, ildizlar, barglar) mavjud bo'lib, mashhur misollar olma, rezavorlar, sitrus mevalari, brokkoli, kakao, choy va qahva. Ushbu o'simlikka asoslangan birikmalar turli xil biologik faollikka ega [22], bu birikmalarning kimyoviy tuzilishi aniq ularning in vitro va in vivo [23] faolligini/ta'sirlarini bildiradi. Bundan tashqari, ushbu tabiiy polifenol birikmalarining biologik faolligini baholash orqali yoshga bog'liq kasalliklar, terining shikastlanishi, infektsiyalar, malign o'smalar va yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish va davolashda foydali ta'sir ko'rsatildi, ammo ulardan RAni davolashda foydalanish mumkin. ularning antioksidant va yallig'lanishga qarshi faoliyati bilan berilgan. Polifenollarning antioksidant faolligi, jumladan, erkin radikallarni tozalash, gidroperoksid ishlab chiqarishni kamaytirish va lipid oksidlanishini bostirish kabi keng qamrovli o'rganilgan.

Randomize qilingan o'zaro faoliyat tadqiqot turli xil polifenol konsentrasiyalarida yashil choylarning antioksidant qobiliyatini baholadi va yashil choylarning antioksidant tarkibi va plazmaning antioksidant qobiliyati o'rtasidagi chiziqli korrelyatsiyani ko'rsatdi [25].

Texnologik va tibbiy yutuqlar turli polifenollarning yallig'lanish reaktsiyasi yo'llari bilan o'zaro ta'sirini yaxshiroq tushunish imkonini berdi. Polifenollar quyidagi mexanizmlar tufayli yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega:● sikloksigenaza-2 faoliyatini tartibga solish;

Eikosanoid hosil qiluvchi fermentlarni (fosfolipaza A2 va siklooksigenaza) inhibe qilish;

● NO ajralishini inhibe qilish;

● sitokinlarning regulyatsiyasi;

● NF-kB ni inhibe qilish;

● MAPK yo'lini tartibga solish [24].

Polifenollar asosan to'rtta taniqli toifaga bo'lingan: fenolik kislotalar, flavonoidlar, stilbenlar va lignanlar.

Joriy tadqiqot flavonoidlar, fenolik kislotalar, stilbenlar va RA ga qarshi yallig'lanishga qarshi va antioksidant xususiyatlari uchun o'rganilgan boshqa fenolik birikmalarning tabiiy ekstraktlarini baholashga qaratilgan. Sinovial qo'shma to'qimalarda oksidlovchi stress va yallig'lanish ushbu kasallikning rivojlanishi va zo'ravonligi bilan bog'liq bo'lib, osteoartrit (OA) bo'lgan hayvonlar modellarida ham ko'rsatilgan. Mavjud adabiyotlar polifenollar (masalan, quercetin, rutin, morin va boshqalar) yallig'lanish bilan bog'liq bo'lgan hujayralarga modulyatsiya qiluvchi ta'sir ko'rsatishini ko'rsatib, RA davolashni optimallashtirishda ularning potentsial ishlatilishini ochib beradi.

2. Romatoid artritning patogenezi

Ko'pgina tadqiqotlar ROS ning RA9 kabi uzoq muddatli artropatiyalarda kasallikning yallig'lanishining rivojlanishidagi rolini ko'rsatdi. Natijada, ushbu yo'llar bo'ylab murakkab o'zaro bog'liqliklarni yaxshiroq bilish yangi RA terapiyasi va dori vositalarini ishlab chiqishda yordam berishi mumkin.

RA ROSni ikkita asosiy mexanizm orqali ishlab chiqaradi: faol polimorfonukulyar hujayralar (PMNs) va yallig'lanish bo'g'imidagi hujayra nekrozi. Lipid peroksidatsiyasi, agar bu reaktiv turlar tozalanmasa sodir bo'ladi. Ko'p to'yinmagan va to'yinmagan yog'lar lipid peroksidlanish jarayonida lipid peroksil inqilobchilarini hosil qilish uchun oksidlangan, bu esa o'sha paytda ko'p to'yinmagan va to'yinmagan yog'larning qo'shimcha oksidlanishiga olib keldi va bu hujayra membranasiga zarar etkazishi mumkin. Lipoperoksidlanish mahsulotlari RA sinovial suyuqliklari va to'qimalarida oksidlovchi shikastlanishga olib kelishi ko'rsatilgan. RA bilan og'rigan bemorlarning plazmasida superoksid anionlari inqilobchilarining ta'sirchan darajada ko'proq miqdori aniqlandi va HO kengaytirilgan SOD faolligi plazmadagi vodorod periksni ishlab chiqarish uchun superoksid anion inqilobchilarini aniqlashi mumkin. Bundan tashqari, H2O2 ning CAT yoki glutation detoksifikatsiyasi topilmadi [26]. Odamlarda qon lipidlari peroksidatsiyasining kuchayishi transferrin darajasining pasayishi tufayli vodorod periksni temir tomonidan gidroksilga aylantirish orqali erishilgan bo'lishi mumkin. Oddiy sharoitlarda azot oksidi (NO) T hujayralari faoliyatini modulyatsiya qilish uchun ko'rsatiladi, NO ning haddan tashqari ko'payishi T limfotsitlar ishlamay qolishi mumkin [27,28]. RA bilan og'rigan bemorlarda plazma NO kontsentratsiyasi tadqiqotdagi nazorat bilan solishtirganda sezilarli darajada farq qildi. NO bilan bo'lgani kabi, GSH bilan mustahkam salbiy bog'liqlik mavjud bo'lib, u hujayra ichidagi fermentativ bo'lmagan antioksidant sikllarning NO2 hosil bo'lishiga javoban ta'sirini qoplashi mumkin [29].

RA bilan og'rigan bemorlarda bir nechta tekshiruvlar endogen sintezning kuchayishi belgilarini aniqladi, bu esa NO ning ortiqcha ishlab chiqarilishi kasallikning patogenezida rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi. RAda NO ning asosiy joyi yallig'langan bo'g'imdir [21]. Ba'zi tadqiqotchilar sarum nitrit miqdori va RA kasalligi faolligi yoki radiografik zarar o'rtasida bog'liqlik borligini aniqladilar, boshqalari esa yo'q. RA bo'lgan odamlarda kasallikning ta'siri va oksidlovchi stress mavjudligi o'rtasidagi bog'liqlik ta'kidlangan [30]. Turli tahlilchilar kasallikning ta'siri va RA bilan og'rigan bemorlarda oksidlovchi bosim mavjudligi o'rtasida sezilarli bog'liqlik aniqlamadilar. Organik tizimni oksidlovchi zarardan himoya qilish uchun ko'plab himoya mexanizmlari paydo bo'ldi. Eritrotsitlar SOD va RA o'rtasidagi bog'liqlik to'liq ma'lum emas [21].

3. Polifenollar va revmatoid artrit

Polifenollar RA harakatini sekinlashtiradigan uchta yo'lda harakat qiladi: yallig'lanish, oksidlovchi va apoptotik yo'llar. Polifenollar MAPK yo'li va osteoblastlardagi NFATC1 sifati bo'yicha ko'rsatmalar orqali yallig'lanish tizimiga tubdan ta'sir qiladi. MAPK, IL 1 va 6, TNF-, NF-kB, JNK, hujayradan tashqari signalga yo'naltirilgan kinaz (ERK1/2), faollashtiruvchi oqsil-1(AP-1) va COX-2 bu jarayonlar bilan bog'liq bo'lgan muhim zarrachalarning bir qismini ifodalaydi [31].

3.1. Fenolik kislotalar

Xarakterli fenolik kislotalar gidroksibenzoy va gidroksisinnamik kislotalardir. Fenolik kislotalar bizning dietamizdagi polifenolik moddalarning qariyb 33 foizini tashkil qiladi va ularni butunlay tabiiy o'simlik moddalarida topish mumkin; ammo ular zaharli tabiiy mahsulotlarda ko'p. Oddiy fenolik kislotalar kofeik korroziv, galli korroziv va korroziv moddalarni o'z ichiga oladi. Fenolik kislotalar RA ga agressiv ta'sir ko'rsatadi. Kemiruvchilar monotsitlari va makrofag hujayralari yigirma to'rt soat davomida don va o'simlik, tabiiy mahsulotlar va yong'oqlarda topilgan ferul korroziv ta'siriga duchor bo'lganda, ular faollashtirilgan T hujayra C1 (NFATc1), c-Fosning atomik xususiyatlariga ta'sir qiladi. , NF-kB, Tartrat-xavfsiz korroziv fosfataza, tarmoq matritsali metalloproteinazalar (MMP)-9 va katepsinlar [32]. Artritli kalamushlarning jigar va taloq hujayralarida N-feruloil serotonin (Nf{13}}HT), Leuzea carthamoidesdan olingan tabiiy polifenol, C-reaktiv oqsillarni (CRP), 12/{16}}lipoksigenazalarni (LOX) inhibe qilgan. ), TNF- , empirik NO sintaza (iNOS) va IL-1. Tadqiqot 3 mg/kg Nf-5HT ishlatildi va 28 kun davom etdi [33]. Gardenia jiasminoidesdan olingan xlorogen kislota p38, hujayradan tashqari signallarga yo'naltirilgan kinaz (ERK) va fosforlanishni inhibe qildi va mRNK xususiyatlarining T hujayralari hosilini (NFATcl) boshladi. Xuddi shunday, 4 kun davomida, suyak iligi makrofaglariga (BMM) o'n, yigirma besh yoki ellik g / mM CGA ta'minlanganda, lipopolisakkarid (LPS) tomonidan in vivo jonli ravishda suyak parchalanishi qo'llab-quvvatlandi [34].

TNF-x, IL-1 va IL-6 yallig'lanishga qarshi sitokinlar bo'lib, RAda immun javobni nazorat qilishda ishtirok etadi va yallig'lanish jarayonlari va osteoklast faolligini rag'batlantirish bilan bog'liq. Mitogen bilan faollashtirilgan protein kinazalar (MAPK) bu yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ishlab chiqarishni tartibga solishda muhim rol o'ynaydi, bu esa bo'g'imlarning yallig'lanishi va yo'q qilinishiga olib keladi [35]. Turli patofizyologik mexanizmlarda ishtirok etishlari tufayli ular RAni davolash uchun potentsial terapevtik maqsadlarga aylandi. TNF- x(etanersept, infliximab, golimumab, adalimumab, sertolizumab pegol), IL-1(anakinra, kanakinumab, gevokizumab) va IL-6 ingibitorlari (tosilizumab, sarilumab, elotuzumab) biologik preparatlarda mavjud. RAni davolash uchun farmatsevtika bozori. Bundan tashqari, p38 MAPK sinovning ikkinchi bosqichida bo'lgan ko'plab terapevtik agentlar uchun istiqbolli maqsaddir [36].

Yadro omillari kappa-B-ligand (RANKL) va trombin retseptorlarini faollashtiruvchi peptid (TRAP) retseptorlarining retseptorlari faollashtiruvchisi IL-1b, IL-6, IL-17 yallig'lanish sitokinlarini qo'llab-quvvatlaydi, va birikmalar sintezini rag'batlantiruvchi iNOS(COX-2) va NF-kB-p65, p-NF-kB-p65, NFATc-1, c-Fos va NF-KB-p65 va NF-kB-NF-kB-p65 [37]. Bir nechta fenolik kislotalarning kimyoviy tuzilmalari 1-rasmda keltirilgan.

3.2. Stilbenes

Stilbenlar, 12-difeniletilen ikki turga bo'linadi: trans izomerlari (E)-stilbenlar, sis izomerlari esa (Z)-stilbenlardir [38]. Stilben - yallig'lanishga qarshi, hujayra omon qolishi va antioksidant xususiyatlarga ega bo'lgan polifenol. Yuqoridagi 400 ta tabiiy stilbenlarning eng diqqatga sazovori resveratroldir (RSV). RSV yaqinda kollagen bilan qo'zg'atilgan artritning sichqoncha modelida yallig'lanishni bostirishning yangi mumkin bo'lgan terapevtik varianti sifatida aniqlandi. Bundan tashqari, ushbu natijalardan kelib chiqib, RSV ning RA bemorlariga foydali ta'sirini ko'rsatish uchun klinik sinovlar ishlab chiqilgan.

100 nafar RA bemorini qamrab olgan randomizatsiyalangan nazorat ostida klinik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, an'anaviy revmatik dorilarga (leflunomid, gidroksiklorokin, sulfasalazin, metotreksat) yordamchi sifatida RSV qo'shilishi klinik (28 ta qo'shma ko'rsatkichlar) va biokimyoviy markerlar qiymatini sezilarli darajada yaxshilaydi. , TNF- , eritrotsitlar cho'kindi tezligi, IL-6), shuningdek, kasallik faolligi ko'rsatkichi [39]. RSV ning mumkin bo'lgan ta'sir qilish mexanizmi ROS to'planishini kamaytirish orqali MAPK signalizatsiya yo'llarini inhibe qilish va gipoksiya qo'zg'atuvchi omil 1 (HIF-1) ​​vositachiligidagi angiogenezni engillashtirishdan iborat [40].

Fibroblastga o'xshash sinoviositlar (FLS) sinoviumda joylashgan maxsus hujayralardir. RA kontekstida FLS faollashadi va MMP ishlab chiqarishi mumkin, ammo RANKL ifodasini rag'batlantirishi mumkin, bu esa suyak eroziyasiga va xaftaga tushishiga olib keladi. FLS ning RA patogenezida muhim roli va ularning boshqa hujayralar bilan o'zaro ta'siri bu hujayra turlari RA davolash uchun yangi maqsad bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi [41].

Glikolitik ingibitorlar nafaqat agressiv FLS fenotipini kamaytiradi, balki artritning bir nechta modellarida to'qimalar va xaftaga shikastlanishining oldini oladi. Ushbu modda Beclin one, LC3A/B va marganetsga bo'ysunadigan superoksid dismutazani (MnSOD) bostirdi va besh, o'n besh va qirq besh mg / kg RSV dozalarida qo'llanilgan reaktiv amiloidlarning (AA) FLSlarida MtROSlarni rag'batlantirdi. ikki haftadan ortiq [42].

Akt, p38 MAPK, ERK1/2, COX -2, prostaglandin E2 (PGE2), nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidazalar (ROS) [43] va NF-kB hammasi odamlarda FLSda bostirilgan. 24 soat davomida 50 g dozada. Inson sinovial membranasida 6,25, 12,5, 25 va 50 mkM dozalarda resveratroldan foydalangan holda o'tkazilgan testda resveratrol IL-1, MMP-3, p-Akt va PI3K modulyatsiyasi orqali bir xil ta'sir ko'rsatdi. -Akt [39]. Adabiyot ma'lumotlari shuni ko'rsatadiki, uch oylik randomize nazorat ostida klinik tajriba o'tkazilgan, unda ellik nafar bemorga 1 g RSV kapsulalari kiritilgan. Ushbu tadqiqotga ko'ra, RSV davolash RAda sezilarli terapevtik foyda keltirgan [39]. Shishgan 28-bo'g'inlar soni (SJC-28), tender 28-bo'g'inlar soni (TJC-28), CRP, eritrotsitlar cho'kish tezligi (ESR), karboksillanmagan osteokalsin (UCOC), MMP -3, TNF, IL-6 va DAS28-ESR (ESR bilan romatoid artrit uchun kasalliklar faolligi reytingi-28) darajalari ham kamayadi [44].

Bundan tashqari, 20 mg / kg dozada RSV immunoglobulinlar G (lgG1, IgG2a) ni kamaytirish orqali RA ko'rsatkichlarini engillashtirdi. I-17 va interferon (IFN)-ning chiqishi kalamush drenajlovchi limfa tugunlari (DLN) hujayralari va Th hujayralarini qirq M RSV bilan 3 kun davomida davolashdan keyin kamaydi. 3 kun davomida 30 M yoki 50 M infuziyalar xuddi shunday hujayra qatorida TH-17 va IL-17 ni bo'g'adi. 1,{12}}difenilmetan va resveratrolning kimyoviy tuzilmalari 2-rasmda keltirilgan.

3.3. Flavonoidlar

Flavonoidlar polifenolning bir turi bo'lib, uglerod tuzilmalarida tashkil etilgan 15-ikkita fenil halqadan tashkil topgan. Ehtimol, eng ko'zga ko'ringan flavonoidlar quercetin va epigallokatexin-3-gallat (EGCG) bo'lib, flavonoid tarkibida mavjud. Kversetin va epigallokatexin-3-gallatning tuzilishi 3-rasmda keltirilgan.

Ushbu tabiiy birikmalar yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega va xolinesteraza uchun dushmandir va shuning uchun turli kasalliklarni davolash uchun ishlatiladi. Masalan, flavonoidlarga boy parhez yurak-qon tomir kasalliklari xavfini kamaytiradi [45]. Sitrus flavonoidlari lipid metabolizmiga ta'sir qilishi va metabolik kasalliklarni davolash uchun ishlatilishi mumkin. Flavonoidlarning yallig'lanishga qarshi xususiyatlari RA ning xususiyatlarini yumshatish uchun ishlatiladi [46]. Kollagen qo'zg'atadigan artrit (CIA) kalamush modeliga 31 kun davomida haftasiga uch marta 0.3 ml -glyukozil hesperidin uchun 3 mg dan berilsa, u o'simta nekrozini pasaytiruvchi omil orqali anti-RA ta'sirini ko'rsatdi. TNF)[47,48]. Camellia sinensisning kuchli birikmasi bo'lgan EGCG 12 soat davomida qabul qilinganida, epitelial neytrofil-boshlovchi peptid (ENA)-78, revmatoid bo'g'imlarning og'rig'ini kuchaytiruvchi sinovial fibroblastlarni (RASF) kuchaytiruvchi anti-RA xususiyatiga ega edi. Faollashuv, Oddiy T-hujayra ifodalangan va taxminiy ravishda ajratilgan (RANTES) va o'sish bilan boshqariladigan onkogen (GRO)-IL-1-impulsiv MMP-2 [49]. Inson RA sinovial fibroblastlarida (RASF) EGCG 125,250 va 500nM dozalari 24 soat davomida MAPK, MMP-1, MMP-3, p-hujayradan tashqari regulyatsiya qilingan kinazlar (ERK) 1/2 sintezini inhibe qildi. p-JNK, p-p38 va AP-1 (RASFs) [50].

Markaziy razvedka boshqarmasi kalamushlari uch hafta davomida tana vaznining har bir kilogrammi uchun 10 mg dozada davolanganda, IL-6, TNF va interferon (IFN) cheklandi, ikkinchi turdagi kollagen (CII) aniq IgG1 antikorlari aniqlandi. faollashtirildi [51]. Besh kun davomida EGCG tomonidan o'n mg / kg miqdorida miyeloperoksidazani cheklash RA antagonistini pristandan kelib chiqqan artrit (PIA), miyeloperoksidaza (MPO) [52], CTR, karbonik anhidraz II, katepsin K, alfa- va beta-da aniqladi. -integrins va NF-ATcl 20 va 50 M da 15 kunlik davolashdan so'ng inson osteoklastlari va sichqonlarida salbiy javob berdi [53].

3.4.Boshqa birikmalar

Turli xil polifenollar RA ga qarshi qarama-qarshi xususiyatlari tufayli xuddi shunday tekshirildi. Qo'shimcha toza zaytun moyi (EVOO) polifenol, qo'shimcha bokira yog'dan olingan, kollagen qo'zg'atadigan artrit (CIA) bo'lgan sichqonlarda RA ni inhibe qildi. EVOOpolifenollar

TNF-, IL-1, IL-6, pEG2 ni kamaytirish orqali taxminan 2 hafta davomida induktsiya qilingan. P38, INK va P65[54,55]. CA bio-mavjudligini kengaytirishning yana bir strategiyasi CM-stacked Ns (CM-Ns) ishlab chiqarishdir. Shuningdek, ular o'zlarining sinovlariga tayyorgarlik ko'rish uchun uchta turli tadqiqot guruhi va bitta benchmark guruhidan foydalanganlar. Shunga qaramay, RA ta'sirining CM-N antagonistining subatom komponentini tekshirish yo'q [56]. Boshqa bir tadqiqot emodinning apoptotik yo'lga qanday ta'sir qilishini o'rganib chiqdi, bunda B-hujayrali limfoma oqsili 2 (Bcl-2) bilan bog'liq bo'lgan X (Bax) tartibsizliklari va kaspaza 3 va kaspaza 9 boshlanishiga e'tibor qaratdi [57].

Polifenollar RA belgilarini kamaytirishda etakchi rol o'ynaydi. Biroq, tadqiqotda oksidlovchi va apoptotik tizimlar odatda muhokama qilinmaydi. Polifenollarning anti-RA xossalari asosan yallig'lanish yo'llari bilan bog'liq holda o'rganilgan. Bir nechta tadqiqotlar polifenollarning RA belgilarini kamaytiradigan antioksidant va apoptotik ta'siriga qaratilgan, ammo ular kam edi. RA patogen yo'llarida polifenollarning antioksidant va apoptotik faolliklarining atom tizimlarini ko'proq o'rganish kutilmoqda [58]. 4. Oksidativ stress va yallig'lanishni maqsad qilgan o'simlik polifenollari

Polifenollar o'simliklar, shu jumladan organik mahsulotlar, barglar va qobig'i tomonidan ishlab chiqilgan metabolitlardir. Polifenollar ko'plab oddiy tabiiy mahsulotlarda (uzum, gilos, olma, anor va apelsin) [59], ziravorlar va lazzatlarda ko'p. Ushbu moddalar yallig'lanishga qarshi va antioksidant ta'sirga ega, shuningdek, profilaktika vositalariga ta'sir qiladi. Polifenollarning antioksidant xususiyatlari ROS molekulalarini tozalash, artikulyatsiyada prooksidant gen ifodasini bostirish va SOD va katalaza kabi antioksidant genlarning bayonotini ilgari surish qobiliyatiga bog'liq [60,61].

Shuningdek, ular yallig'lanishga qarshi xususiyatlarni namoyon qiladi, ular yallig'lanishga qarshi signalizatsiya yo'llarini, shu jumladan (MAPK), AP-1 va NF-kBni inhibe qilish qobiliyatiga bog'liq. Turli sinovlar shuni ko'rsatdiki, asosan antioksidant va yallig'lanishga qarshi xususiyatlari bilan mashhur bo'lgan polifenolik kimyoviy moddalar OA [61-63] oldini olishga yordam beradi. Anor ekstrakti, Butlin, yashil choy polifenol, EGCG, resveratrol, wogonin, quercetin, harpagoside, curcumin, morin va boshqalarni o'z ichiga olgan OA ning in vitro va in vivo modellarida ko'plab polifenollar o'rganildi. Yaqinda Butein, xalkon- Butea monosperma gullarining boy konsentrati, xuddi qo'shilmagan butein kabi, saraton kasalligining oldini olish xususiyatiga ega edi va faollashtirilgan protein kinaz (AMPK) / mTOR signalizatsiya yo'li orqali autofagiyani kengaytirib, xondrositlarda IL-6 va metalloproteazlarning hosil bo'lishini bostirdi [62]. Butein AMPKThr172 fosforillanishini kengaytirish orqali AMPK ni ishlab chiqaradi va MTORSer fosforlanishini kamaytirish orqali mTOR harakatiga to'sqinlik qiladi-2448 [63].

Bundan tashqari, Scutellaria baicalensis ekstraktini sof vogoninlar bilan birlashtirish IL-6, COX-2, iNOS va IL-1 tomonidan qo'zg'atilgan metalloproteazalarning chiqib ketishini cheklashi aniqlandi. PGE2 va NO ning rivojlanishi. Insonning muhim xondrositlarida vogoninlar antioksidant mudofaa oqsillarini nazorat qiluvchi Nrf2 ning harakatiga yordam beradi, chunki HO1 ning yaratilishi IL{6}}oksidlovchi stressdan himoya qiladi [64]. Garpagosid, iridoid, repressiyalangan IL-1, insonning muhim OA xondrositlarida MMP-13 va ko'p miqdordagi yallig'lanishga qarshi sitokinlar va kimyokinlarning, shu jumladan, IL-6 shakllanishiga olib keldi. c-Jun va NF-kB yo'llaridan xoli bo'lgan cFos/AP-1 signalizatsiya yo'li [65]. Harpagozid glyukozamin gidroxloridi, xondroitin sulfat, metil sulfonilmetan va bromelin ekstraktlari bilan birlashganda formalin qo'zg'atgan kalamush OA modelida IL-1 va TNF-a ishlab chiqarishni bostirdi.

Kurkumin, fenilpropanoid va zerdeçalning asosiy elementi, tasvirlangan yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega yoqimli ta'mga ega. Curcumin va resveratrol o'zlarining yallig'lanishga qarshi va dorivor xususiyatlari bilan mashhur bo'lgan eng mashhur birikmalardir, shuningdek, OA va RA patogenezlarini qo'llab-quvvatlaydigan hujayra darajasida ishlaydigan turli signal molekulalarining maqsadlarini ko'rsatadi. TNF- OA va RAda asosiy regulyator bo'lib, bu ta'sir NF-kB faollashuvi bilan saqlanadi. TNF- asosiy kuchli NF-kB faollashtiruvchisi [67-69] ekanligi ma'lum. Curcuminning xondroprotektiv harakati turli xil in vitro va in vivo tekshiruvlarida xondrositlar, xaftaga eksplantlari va hayvonlar modellari assortimentidan foydalangan holda ko'rsatilgan [70-72]. Curcumin va tetrahidro-curcuminni og'iz orqali yuborish eksperimental OA ning kalamush va sichqon modellarida IL -1, IL-olti va metalloproteaza ishlab chiqarishni kamaytirdi, shu bilan birga og'riq va xaftaga tushishini engillashtirdi [71]. Enzimatik ravishda o'zgartirilgan kurkumin quyon modelida oldingi xochsimon ligament kesmasida (ACLT) qo'zg'atilgan OAda yallig'lanishni pasaytirdi va OA kursini kechiktirdi [73]. Ferul kislotasi (FA)[74], turli oʻsimliklarning hujayra boʻluvchilarida topilgan kurkumin hosilasi, jumladan joʻxori, guruch, apelsin va olma urugʻlari yalligʻlanishga qarshi va antioksidant xususiyatlarga ega hamda TNF va IL ni inhibe qilishi koʻrsatilgan. H2O2 ta'sirida {16}} ifodasi[75]. Resveratrolning kasallik xususiyatlarini engillashtirishi ko'rsatilgan [76].

Resveratrol (trans{0}},4',5-trigidroksistilben) asosan uzum qobig'i va vinosi, yeryong'oq, pista, ko'kat, tut, kakao va shokolad, soya va boshqalarda uchraydi. iNOS va NO ifodasi Artesunate attenuates (ACLT) da OA quyonlari artikulyar resveratrol infuziyalari bilan kamaygan [77]. Eksperimental OA bo'lgan kemiruvchilarda resveratrol IL-1, TNF- va IL6 ning ifodasini kamaytirdi. Resveratrol NF-kB va AP1 signalizatsiya yo'llarini bostirdi [78], bu esa xondrositlarda AGE tomonidan qo'zg'atilgan iNOS, COX-2 va MMP-13 hosil bo'lishini kamaytiradi [79]. Resveratrol SIRT1 ni xondrositlarda faollashtirib, NF-kB boshlanishini bostirdi va inson xondrositlarida IL{17}}faollashgan iNOS yaratilishini kamaytirdi [80]. Zaytun moyi polifenollarda yuqori va O'rta er dengizi dietasida muntazam ravishda iste'mol qilinadi [81,82]. Zaytun moyi bir nechta in vitro va in vivo tekshiruvlarida qo'shma farovonlik va quvvat ustida ishlashi ko'rsatilgan. Zaytun moyidagi polifenol gidroksitirozol avtofagiyani faollashtiradi va xondrositlar o'limini to'xtatadi [83]. ACLT tomonidan qo'zg'atilgan OA ning kemiruvchilar modelida, bokira zaytun moyiga boy ovqatlanish rejimini og'iz orqali qabul qilish IL-6 artikligini kamaytiradigan ta'sir ko'rsatdi. , va kengaytirilgan lubricin artikulyatsiyasi [84,85]. Ushbu tadqiqot va boshqa tadqiqotlar bo'g'imlarning sog'lom funktsiyasini saqlab qolish uchun zaytun moyiga boy dietadan foydalanishni tasdiqlaydi [83-85].

Yuqorida muhokama qilingan o'simlikdan olingan birikmalarga qo'shimcha ravishda, bir nechta qo'shimcha polifenollar OA patogenezida bo'lgani kabi, xondrositlarda oksidlanish bosimi va kuchayishini kamaytiradi. Imperatorin (Apiaceae va Rutaceae oilasi oʻsimliklarida topilgan ikkilamchi metabolit) ERK1/2-AP1(cFos/cJun) yoʻlini cheklab, iNOS artikulyatsiyasi va NO yoshini cheklashi koʻrsatilgan [86l; tadqiqot natijalariga ko'ra, u iNOS-ga yopishadi va uning ta'sirini inhibe qiladi [87].

Genistein, izoflavon, in vitro tadqiqotida LPS va IL-1 taʼsiridan keyin xondrositlarda COX-2, iNOS va NO hosil boʻlishini kamaytirdi. Sichqonlarda mononatriy yodoatsetat (MIA) qo'zg'atgan OAda Java choyining suvli ekstrakti (Orthsiphonstamineus) yallig'lanishni pasaytirdi va xaftaga eksplantlarida OA jiddiyligini pasaytirdi [88,89].

Gidroksitirozol va prosiyanidinlarda (HT/PCy) yuqori bo'lgan zaytun va uzum urug'i ekstraktlari IL-1 bilan qo'zg'atilgan xondrositlarda iNOS, COX-2 va metalloproteazalarning ishlab chiqarilishini inhibe qildi va travmadan keyingi OA modellarida xondroprotektiv ta'sir ko'rsatdi. sichqon va quyonlarda [90]. In vivo tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, oleuropein bilan boyitilgan parhez sinovial yallig'lanishni va Gvineya cho'chqasining spontan OA modelida qondagi PGE2 darajasini samarali ravishda kamaytiradi. Inson xondrositlarida xlorogen kislota bilan davolash PGE2 va NO sintezini pasaytirdi va IL-1 [91] tomonidan ishlab chiqarilgan iNOS va COX-2 ifodasini inhibe qildi.

Shu sababli, polifenollar ROSni tozalashi, xondrositlardagi antioksidant mudofaa tizimini faollashtirishi va yallig'lanishni kamaytiradigan yallig'lanishga qarshi signalizatsiya yo'llarini blokirovka qilishi aniqlandi. Kelajakdagi tadqiqotlar polifenolik kimyoviy moddalarning terapevtik darajasini shikastlangan bo'g'inlarga etkazishga qaratilgan bo'lishi kerak, bu OA davolashning asosiy cheklovidir. Bu dori samaradorligini va bo'g'imlarning salomatligi va faoliyatini yaxshilaydi. Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, so'nggi tadqiqotlarga ko'ra, polifenol birikmalar OA uchun samarali davolash sifatida rivojlanish potentsialiga ega.

Ushbu maqola Molecules 2021, 26, 6570 dan olingan. https://doi.org/10.3390/molecules26216570 https://www.mdpi.com/journal/molecules