KOAHda ikki martalik grippga qarshi vaktsinani kuchaytiruvchi immunitet: uchuvchi kuzatuv tadqiqoti

Abstrakt

Fon

KOAH bilan og'rigan bemorlar virusli respiratorli infektsiyalarga va ularning oqibatlariga ko'proq moyil bo'lib, gripp va boshqa patogenlarga qarshi emlashlarga nisbatan zaif immunitetga ega. Primeboost, ikki dozali immunizatsiya zaif immunitetga ega sezgir populyatsiyalarda mavsumiy grippga qarshi emlash kabi vaktsinalarga zaif gumoral javobni bartaraf etishning umumiy strategiyasi sifatida taklif qilingan. Biroq, zaiflashtirilgan immunitetning tabiati haqida fundamental tushunchalar berishi mumkin bo'lgan ushbu strategiya KOAHda rasmiy ravishda o'rganilmagan.

Oddiy immunitet tizimi tanani kasallikdan samarali himoya qilishi mumkin, shuning uchun KOAH bilan og'rigan bemorlar etarli immunitetni saqlab qolishlari kerak. Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, surunkali obstruktiv o'pka kasalligi bilan og'rigan bemorlarda o'pka funktsiyasidagi o'zgarishlar o'pka to'qimalarida metabolizmning sekinlashishiga olib keladi, natijada immunitet tizimining buzilishi va degeneratsiyasiga olib keladigan ko'p miqdordagi erkin radikallar va oksidlovchi stress paydo bo'ladi. immunitet funktsiyasining pasayishi.

Ammo shuni unutmasligimiz kerakki, immunitet tizimi bir qator vositalar yordamida immunitetni oshirishi mumkin. Misol uchun, o'rtacha jismoniy mashqlar tananing immunitetini oshirishi mumkin, oqilona ovqatlanish va dam olish tananing qarshiligini oshirishi mumkin, etarli uyqu vaqtini ta'minlash ham immunitetni oshirishga yordam beradi va hokazo.

Bundan tashqari, KOAH bilan og'rigan odamlar o'zlarining immunitetlarini yaxshi holatda ushlab turishlari mumkin bo'lgan bir nechta davolash usullari mavjud. Masalan, inhalatsiyalangan bronxodilatatorlar va inhaler steroidlar yallig'lanishni kamaytirishi va o'pka faoliyatini yaxshilashi mumkin, shu bilan bemorlarning immunitetini yaxshilaydi; infektsiyani oldini olish nuqtai nazaridan, erta emlash va shaxsiy gigiena ham juda muhimdir.

Muxtasar qilib aytganda, KOAH va immunitet o'rtasidagi bog'liqlik ajralmasdir. Faqat faol va samarali davolanish va turmush tarzini yaxshilash orqali biz bemorlarning immunitetini samarali ravishda yaxshilashimiz, KOAHning odamlarga salbiy jismoniy va psixologik ta'sirini kamaytirishimiz va sog'lom hayot kechirishimiz mumkin. Shu nuqtai nazardan, biz immunitetimizni yaxshilashimiz kerak. Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche turli xil antioksidant moddalarga boy, masalan, vitamin C, vitamin C, karotenoidlar va boshqalar. Bu ingredientlar erkin radikallarni tozalashi va oksidlovchi stressni kamaytirishi mumkin. Immunitet tizimining qarshiligini rag'batlantirish va yaxshilash.

Cistanche tubulosa afzalliklarini bosing

Usullari

Biz belgilangan kogortalardan (o'rtacha yosh 70 (95 foiz CI 66,9–73,2)) jalb qilingan 33 vaktsinani boshdan kechirgan KOAH bilan kasallangan bemorlarda mavsumiy grippga qarshi emlash bo'yicha ochiq yorliqli tadqiqot o'tkazdik; o'rtacha majburiy nafas chiqarish hajmi 1 sekund/majburiy. hayotiy imkoniyatlar nisbati 53,4 foiz (95 foiz CI 48,0-58,8 foiz)). Bemorlar 2018 yilgi to'rt valentli grippga qarshi vaktsinasining ketma-ket ikkita standart dozasini (har bir shtamm uchun 15 ug gemagglutinin) 28 kunlik interval bilan birinchi darajali oshirish jadvalida oldilar. Biz shtammga xos antikor titrlarini, mumkin bo'lgan samaradorlikning qabul qilingan surrogati va asosiy va kuchaytiruvchi immunizatsiyadan so'ng shtammga xos B-hujayra reaktsiyalarining indüksiyasini o'lchadik.

Natijalar

Birlamchi immunizatsiya shtammga xos antikor titrlarining kutilgan o'sishiga olib kelgan bo'lsa-da, ikkinchi kuchaytiruvchi doza antikor titrlarini yanada oshirishda sezilarli darajada samarasiz edi. Xuddi shunday, priming immunizatsiyasi shtammga xos B-hujayralarini keltirib chiqardi, ammo ikkinchi kuchaytiruvchi doza B-hujayralarining javobini yanada kuchaytirmadi. Yomon antikor javoblari erkak jinsi va kümülatif sigaret ta'siri bilan bog'liq edi.

Xulosa

Oldindan emlangan KOAH bilan og'rigan bemorlarda grippga qarshi vaktsina immunogenligini yanada yaxshilanmaydigan, ikki martali emlash. Ushbu topilmalar KOAH bilan og'rigan bemorlar uchun grippga qarshi samaraliroq emlash strategiyalarini ishlab chiqish zarurligini ta'kidlaydi.

Kirish

Birlamchi kuchaytiruvchi, ikki martalik emlash odatda sezgir populyatsiyalarda, ayniqsa keksalarda va surunkali o'pka kasalligi kabi vaktsinalar samarasiz bo'lgan kasalliklarga moyil bo'lganlarda himoya immunitetini ta'minlashning samarali strategiyasi hisoblanadi [1]. Shu bilan birga, KOAH bilan og'rigan bemorlar o'z-o'zidan respirator viruslarga ko'proq moyil bo'lib, gripp va boshqa patogenlarga qarshi emlashlarga nisbatan zaifroq immunitetga ega ekanligi ko'p baholanmagan [2]; Tezlashtirilgan "immuno-qarish/qarilik" bu hodisaga hissa qo'shishi mumkin [3]. Bu, ayniqsa, KOAH bilan og'rigan bemorlarni o'tkir gripp infektsiyalariga, keyingi bakterial pnevmoniyaga va tiklanishdan keyingi bir yil ichida hayot uchun xavfli tromboembolik hodisalarga moyil qilishi mumkin [4, 5].

Keksa odamlarda grippga qarshi emlashga qarshi immunitetni susaytiradigan immunosensensiyani qisman yuqori dozalar va adjuvant vaktsinalar bilan engish mumkin [6, 7]. Xuddi shunday, bir xil vaktsinaning ikkinchi dozalari 3-4 haftaga ajratilgan gomologik prime-boost emlash protokollari gumoral immun javoblarni kuchaytirishi mumkin [1, 8, 9]. KOAHda vaktsinalarning javoblari haqida juda kam narsa tushuniladi [10, 11]. Antikor titri an'anaviy ravishda inaktivlangan grippga qarshi vaktsina sinovlarida surrogat yakuniy nuqta sifatida ishlatiladi [12], ayniqsa bu texnologiya asosan hujayrali emas, balki gumoral immunitet hosil qilganligi sababli [13, 14]. Ushbu antikorlardan gemagglutinin (HA) ga qarshi antikorlar odatda javobni o'lchash uchun ishlatiladi, ammo neyraminidazaga qarshi antikorlar ham himoya qilishlari mumkin [15, 16].

KOAH bilan kasallangan bemorlarda gumoral immunitet va serokonversiya darajasi pandemiya (H1N1) 2009 shtammi (A/Kaliforniya/7/2009), H3N2/P shtammi (A1) ga qarshi 2010-yilda uch valentli inaktivlangan grippga qarshi vaktsinasiga sezilarli darajada pasayganligi haqida avval xabar bergan edik. /2009) va B shtammi (B/Brisben/60/2008) [11]. Bunday faollashtirilgan vaktsinalar humoral antikor reaktsiyalarini samarali ravishda keltirib chiqaradi, lekin odatda samarali CD8 va T-hujayra immunitetini keltirib chiqarmaydi. Yaqinda bo'lib o'tgan Cochrane Review KOAHda vaktsina dozasini ikki baravar oshirish bo'yicha faqat bitta ikkita ko'r-ko'rona randomizatsiyalangan nazorat ostida sinovni aniqladi [17]. Asosan vaktsinasiz populyatsiyada o'tkazilgan tadqiqotda standart dozadan ikki baravar oshirilgan trivalent vaktsina gripp infektsiyalarining oldini olishda 76 foiz samarali ekanligi aniqlandi [18]. Biroq, har yili tavsiya etilgan vaktsinalarni olgan KOAH bilan kasallangan vaktsina bilan kasallangan bemorlarda yuqori dozali immunizatsiya samaradorligi haqida xabar berilmagan.

2018 yilda Avstraliyaning KOAH yo'riqnomasi [19] KOAH bilan kasallangan bemorlarda grippga qarshi emlash dozasini ikki baravar oshirishni tavsiya qilish uchun o'zgartirildi. Ko'rsatmalardagi ushbu o'zgarish bizga Melburn va Brisbendagi KOAH bemorlarida skriningdan o'tgan va davom etayotgan Avstraliya Milliy Sog'liqni saqlash va Tibbiy Tadqiqotlar Kengashiga (NHMRC) ro'yxatdan o'tgan bemorlarda birinchi darajali emlash taqvimidan foydalangan holda grippga qarshi emlashning standart dozasini ikki baravar oshirish samaradorligini o'rganishga imkon berdi. - vaktsina immuniteti bo'yicha kohort tadqiqotlari moliyalashtiriladi. Biz antikor titrlarini va shtammga xos B-hujayra javoblarini baholadik. Oldingi hisobotlardan farqli o'laroq, biz KOAH bilan og'rigan bemorlarning ko'pchiligida antikor titrlarini yanada oshirish uchun ushbu immunizatsiya protokolining samarasizligini kuzatdik. Bizning tadqiqotimiz shuni ko'rsatadiki, asosiy kuchaytirish strategiyasi samarali bo'lishi dargumon, bu strategiya bo'yicha kattaroq randomizatsiyalangan tadqiqotlarni o'tkazishni yumshatadi va samaraliroq strategiyalarni ishlab chiqish uchun KOAHda vaktsina samaradorligini maxsus o'rganish zarurligini ta'kidlaydi.

Usullari

Aholini o'rganish

Participants were recruited across two sites as a substudy of ongoing cohort studies on vaccine immunity at the Princess Alexandra Hospital (Brisbane, Australia) and The Royal Melbourne Hospital (Parkville, Australia) from the Melbourne Longitudinal COPD Cohort. Eligible participants were >55 yosh, hozirgi klinik tashxisi bilan engildan o'ta og'irgacha bo'lgan KOAH va bronxodilatatordan keyingi majburiy ekspiratuar hajmi 1 soniyada (FEV1)<80% predicted and FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.7, with no COPD exacerbations in the 28 days before the study. Subjects were enrolled if: comorbidities (e.g. cardiac diseases (including ischaemic heart disease, cardiac arrhythmias and cardiac failure), diabetes mellitus and hypertension) were stable and well controlled, and use of inhaled or low-dose oral corticosteroid was stable in the 28 days preceding and remained stable post-vaccination. Exclusions were: invasive malignancy within the past 2 years, renal impairment (estimated glomerular filtration rate <40 mL·min−1 ·1.73 m−2 ), acute febrile illness with fever >38,5 daraja, tuxum oqsillariga yuqori sezuvchanlik va og'iz orqali yuborish uchun prednizolon yoki ekvivalent ⩾10 mg·kun-1 yoki boshqa immunosupressiv terapiyani qo'llash. Bemorlarning xususiyatlari 1-jadvalda ko'rsatilgan. Bemorlardan, shuningdek, shifokor tomonidan tashxis qo'yilgan astma bilan kasallanganmi yoki yo'qligi so'ralgan va bemorlarning bir qismi KOAH va astma bilan bog'liq bo'lishi mumkin, bu umumiy jamiyatda juda keng tarqalgan.

O'quv dizayni

Ishga qabul qilish janubiy yarimsharda gripp mavsumi oldidan sodir bo'lgan va boshlanishidan oldin har bir sub'ektdan yozma xabardor qilingan rozilik olingan. Batafsil klinik baholash, qon to'plash va spirometriya 0 kuni, standart 2018 inaktivlangan, to'rt valentli, split-virionli grippga qarshi vaktsina (FluQuadri; Sanofi Pasteur, Parij, Frantsiya) bir dozasini mushak ichiga yuborishdan oldin amalga oshirildi (immunizatsiya). S1 qo'shimcha rasmda ko'rsatilgan protokol va namunalar to'plami). 2018-yilgi vaktsina A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-A/Singapur/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)ga o‘xshash virus, B 15 ug GA dan iborat edi. /Phuket/3073/2013-virus kabi va B/Brisbane/60/2008-virus kabi. Ishtirokchilar vaktsinadan keyingi 28-kuni ikkinchi tashrif uchun qaytib kelishdi, u erda ikkinchi emlash dozasini kiritishdan oldin qon namunalari olindi. Bemorning birinchi ma'lumotlari 2018 yil 9 aprelda, oxirgi namunasi esa 2018 yil 29 avgustda to'plangan.

Ishtirokchilar 56 va 84-kunlarda qon namunalarini taqdim etish uchun yana ikkita klinik tashrif buyurishdi. Qon namunalari yig'ish kunida qayta ishlandi; periferik qonning mononuklear hujayralari (PBMCs) va sarumlar -80 darajada saqlanadi.

Grippga qarshi yillik emlash, subsidiyalangan va keng tarqalgan bo'lib, Avstraliyadagi barcha KOAH bemorlariga tavsiya etiladi, ammo majburiy emas. Maʼlumot uchun, 2016-yilda tadqiqotimizgacha mavjud boʻlgan toʻrt vaktsinalar A/Kaliforniya/7/2009 (H1N1) kabi virus, A/Gongkong/4801/2014 (H3N2)ga oʻxshash virus (H3N2 odatda) grippning eng og'ir shakli A), B/Brisbane/60/{14}}kabi virus va B/Phuket/3073/2013-kabi virus va 2017 yilda A/Kaliforniya/7/2009 (H1N1) -virus kabi, B/Brisbane/60/2008-virus kabi, B/Phuket/3073/2013-virus kabi va A/Michigan/45/2015 (H1N1) kabi virus.

Ushbu tadqiqot Xelsinki tamoyillari deklaratsiyasi va NHMRC Amaliyot kodeksi tomonidan olib borilgan va Avstraliya Yangi Zelandiya Klinik sinovlari reestrida ACTRN12620000954921 identifikator raqami bilan ro'yxatga olingan. Har bir sayt uchun axloqiy ma'qullash mahalliy axloq qo'mitasi tomonidan berilgan: Kvinslend universiteti Inson etikasi tadqiqot idorasi (to'lov raqami: 2011000502), Metro South Health Inson tadqiqotlari qo'mitasi (HREC/09/QPAH/297) va Royal Melbourne kasalxonasi/Melburn Health (HREC MH 2019: 086).

Immunogenlik

Butunjahon sog'liqni saqlash tashkilotining gripp bo'yicha ma'lumot va tadqiqotlar bo'yicha hamkorlik markazida mikrotitr usullaridan foydalangan holda retseptorlarni yo'q qiluvchi ferment bilan ishlov berilgan sarumlarda gemagglyutinatsiyani inhibe qilish tahlili (HIA) o'tkazildi (Viktoriya yuqumli kasalliklar referent laboratoriyasi, Melburn, Avstraliya) [20]. Qisqacha aytganda, PBS dagi ikki marta ketma-ket suyultirish (1:10 dan 1:1280 gacha) vaktsina shtammiga xos gripp antigenining 4 gemagglyutinatsiya birligi va 1 foiz kurka eritrotsitlari (H1N1 va B shtammlari) yoki gvineya cho'chqalarida 1 foiz eritrotsitlar bilan inkubatsiya qilingan. oseltamivir (H3N2) mavjudligi. Shtammga xos HA antikor titrlari gemagglyutinatsiyani inhibe qilgan sarumlarning eng yuqori suyultirilishining o'zaro nisbati sifatida hisoblangan. Titrlar aniqlash chegarasidan past (<10 or <20) were arbitrarily designated a value half the threshold of detection. The primary study end-point was seroconversion (defined as a ⩾4-fold increase in haemagglutination inhibition antibody titre). Seroprotection (defined as a haemagglutination inhibition antibody titre ⩾1:40) was a secondary end-point.

Shtammga xos B-hujayra javobi

PBMC'lar zichlik gradienti santrifüjlash yordamida izolyatsiya qilingan va kerak bo'lgunga qadar -80 darajada saqlanadi. Olingan B-hujayralarining miqdori va fenotipini aniqlash uchun grippga xos B-hujayralari rekombinant HA problari yordamida aniqlandi va boshqa joyda tavsiflanganidek oqim sitometriyasi bilan baholandi [20]. Zondlar 2018-yilda janubiy yarimsharda grippga qarshi vaktsinalarning ikkita shtammi uchun ishlab chiqilgan: A/Michigan/45/2015 (H1N1) pdm09-o‘xshash virus va B/Phuket/3073/2013-o‘xshash virus. A/Singapur/INFIMH-16-0019/ 2016 (H3N2)ga o‘xshash virus va B/Brisbane/60/2008-kabi virus shtammlari uchun zondlar mavjud emasligi sababli, bular uchun B-hujayra ma’lumotlari shtammlar baholanmagan. Shtammga xos xotira B-hujayralarini fenotiplash uchun CD19 va IgD- B-hujayralari rekombinant HA problari bilan aniqlandi va klassik xotira B-hujayralari (CD27 plus CD21 plyus) o'rtasida farqlash uchun oqim sitometriyasi bilan aniqlangan CD27 va CD21 sirt belgisi ifodasi, faollashtirilgan xotira B-hujayralari (CD27 plyus CD21−), oddiy B-hujayralar (CD27−CD21 plus) va atipik xotira B-hujayralari (CD27−CD21−, shuningdek, “anergik” yoki “charchagan” deb ham ataladi) populyatsiyalari. Qo'llash strategiyasi va antikorlar mos ravishda qo'shimcha S3 rasmida va qo'shimcha S1 jadvalida tasvirlangan. Biz ilgari KOAH kohortimizda faolsizlangan vaktsinalar CD8 T-hujayra javoblarini keltirib chiqarmasligini kuzatgan edik, shuning uchun ular ushbu tadqiqotda o'lchanmagan.

Statistik tahlil

41 nafar ishtirokchi ishga qabul qilindi. Etti ishtirokchi barcha 4 kun davomida qon namunalarini bermadi va bittasi to'liq demografik ma'lumotni taqdim etmadi va statistik tahlildan chiqarildi. Qolgan 33 tadqiqot ishtirokchilari uchun tavsiflovchi statistika har bir vaktsina shtammi uchun alohida hisoblab chiqilgan. Antikor HIA titrlari 95 foiz ishonch oralig'i bilan o'rtacha geometrik titrlar sifatida umumlashtirildi. Antikor titrlari jurnalga aylantirildi va har bir vaqt nuqtasi uchun ANOVA takroriy o'lchovlari bilan aniqlangan boshlang'ich chiziqqa nisbatan sezilarli farqlar mavjud edi. Shtammga xos B-hujayralarining o'rtacha foizlari va fenotipidagi o'zgarishlar Wilcoxonning mos keladigan juftlik imzolangan darajali testi bilan baholandi. 28-kun HIA titri va klinik xarakteristikalar va 28-kun HIA titri va shtammga xos B-hujayralari va titri o'rtasidagi korrelyatsiya Gauss bo'lmagan taqsimotlar uchun Spearman korrelyatsiya koeffitsienti (rs) yordamida baholandi. Bog'liq o'zgaruvchi sifatida serokonvertatsiya qilish qobiliyatiga ega bo'lgan holda, umumiy chiziqli modellar (GLM) antikor reaktsiyasi bilan mustaqil ravishda bog'liq bo'lgan omillarni va bunday omillar o'rtasidagi har qanday o'zaro ta'sirlarni aniqlash uchun ishlatilgan. Tavsifiy statistik tahlillar Prism versiyasi 8.4.2 (464) (GraphPad, San-Diego, CA, AQSh) bilan hisoblab chiqilgan. GLM va klinik korrelyatsiyalar R versiyasi 3.5.2 (The R Foundation for Statistical Computing, Vena, Avstriya) yordamida hisoblab chiqilgan. p-qiymati<0.05 was considered to indicate statistical significance.

Natijalar

Tadqiqot ishtirokchilari

33 ta tadqiqot ishtirokchilarining xususiyatlari 1-jadvalda tasvirlangan. Ko‘pchilik 60-70 yoshda bo‘lgan va o‘rtacha va og‘ir KOAH bilan kasallangan (o‘rtacha FEV1 52,8 foiz (95 foiz CI 45,8–59,8 foiz) bashorat qilingan) . Ishtirokchilarning 66 foizi erkaklar va 30 foizdan sal ko'prog'i hozirgi chekuvchilar edi. Aksariyat ishtirokchilar oldingi 2 yil ichida emlangan; faqat to'rt nafar ishtirokchi grippga qarshi emlanmagan (1-jadval).

28-kundagi ikkinchi emlash dozasi shtammga xos antikor titrlarini yaxshilamaydi.

2018 yilgi mavsumiy to'rtvalent grippga qarshi emlash (har bir shtamm uchun 15 ug GA) 28-kuni A/H1N1-o'ziga xos antikorlarining sarum titrlarining taxmin qilinadigan o'sishiga olib keldi (1-rasm), garchi serokonversiya darajasi<40% across all vaccine strains (supplementary table S2). However, a second vaccination with the same dose at day 28 did not induce any additional increase in mean antibody titre at day 56 or day 84 (figure 1) nor did it improve seroconversion rates (supplementary table S2). Mean antibody titre was lower at both these time points than at day 28, demonstrating an inability of double-dose (sequential prime-boost) vaccination to maintain or augment antibody titres (figure 1 and supplementary figure S2). 

Vaktsinalarning boshqa shtammlari (A/H3N2, B/Phuket va B/Brisben) bilan ham shunga o'xshash javob namunalari kuzatilgan: 28-kundagi ikkinchi vaktsina dozasi 56 yoki 84-kunlarda o'rtacha antikor titrlarining qo'shimcha o'sishiga olib kelmadi. 84-kuni o'rtacha antikor titrlarining pasayishiga yo'l qo'ymaslik (1-rasm). GLM tahlili shuni ko'rsatdiki, ayollar erkaklarnikiga qaraganda serokonvertga ko'proq moyil bo'lgan, ammo bu faqat A/H1N1 shtammi uchun ahamiyatli edi (p=0.0278) (2-jadval). Joriy chekish holati, qadoq yillari va FEV1/FVC nisbatidan foydalangan holda bosqichma-bosqich GLM tahlili shuni ko'rsatdiki, o'ram yillari hozirgi chekish holati yoki FEV1/FVC nisbatiga qaraganda serokonvertatsiya qilish qobiliyatiga ko'proq ta'sir ko'rsatdi. Paket yillari va serokonversiya o'rtasidagi salbiy bog'liqlik bir o'zgaruvchan tahlilda A/H1N1 shtammi uchun statistik ahamiyatga ega edi (p=0.049); biroq, hozirgi chekish holati va FEV1/FVC nisbati (2-jadval) uchun tuzatilganda bu muhim emas edi. Har bir shtamm uchun serokonversiya stavkalari bo'yicha qo'shimcha ma'lumotlar S2 qo'shimcha jadvalida keltirilgan.

28-kuni ikkinchi emlash dozasi shtammga xos B-hujayralarining induksiyasini yaxshilamaydi va aylanma B-hujayralarining fenotipini o'zgartirmaydi.

Keyin biz ikkinchi ketma-ket emlash vaktsina shtammiga xos B-hujayralarining induktsiyasini o'zgartirganmi yoki yo'qligini so'radik. Bu A (A/H1N1) va B (B/Phuket) tipidagi antijenlarni taniydigan tasdiqlangan zondlardan foydalanishni o'z ichiga oladi [21-23]. Emlash 28-kunida A/H1N1- va B/Phuketga xos B-hujayralarining ko'payishiga olib keldi (2-rasm). Biroq, 28-kundagi ikkinchi emlash qo'shimcha B/Phuketga xos B-hujayralarini keltirib chiqarmadi va dastlabki emlash natijasida kelib chiqqan A/H1N1-o'ziga xos B-hujayralarini saqlab qola olmadi (2-rasm). Maxsus antikor titrlari o'rtasida kuchli bog'lanishlar mavjud edi va A/H1N1-maxsus B-hujayralari va B/Phuketga xos B-hujayralarining nisbati qo'shimcha S4 rasmda ko'rsatilgan.

Xuddi shunday, 0-kundagi dastlabki emlash faollashtirilgan xotira B-hujayralarining ko'payishiga va 28-kunida A/H1N1-o'ziga xos klassik xotira B-hujayralari foizining bir vaqtning o'zida kamayishiga olib kelgan bo'lsa, ikkinchi emlash. 28-kuni 56-kundagi har ikkala populyatsiya foiziga qo'shimcha ta'sir ko'rsatmadi (3-rasm). Emlash sodda va atipik xotira B-hujayra populyatsiyalarining nisbatan past foiziga minimal ta'sir ko'rsatdi (qo'shimcha rasm S5).

Munozara

Ushbu tadqiqotda biz KOAH bilan kasallangan bemorlarga mavsumiy grippga qarshi vaktsinasining odatdagi dozasini ikki baravar oshirib yuborish natijasini immunogenlikni kuchaytirishi mumkinligini aniqlash uchun birinchi darajali immunizatsiya jadvalidan foydalangan holda baholadik. Birlamchi immunizatsiya barcha to'rtta vaktsina shtammlari bo'ylab shtammga xos antikor titrlarining sezilarli o'sishiga olib keldi. Biroq, bizning natijalarimiz antikor titrlarini yoki B-hujayralarining javoblarini yanada oshira olmaydigan ushbu strategiyaning ikkinchi "ko'taruvchi" qo'lining samarasizligini aniqladi. Bu natijalar grippga qarshi emlanmagan KOAH bilan kasallangan bemorlarning oldingi hisobotidan keskin farq qiladi; ammo, bu tadqiqotda eng yuqori darajadagi emlash taqvimi ishlatilmagan [18].

Immunitetni kuchaytirishga yordam bermaganiga qaramay, shuni ta'kidlash kerakki, biz, boshqalar kabi, ko'plab bemorlarda dastlabki emlashga ijobiy gumoral javobni kuzatdik. KOAH bilan og'rigan bemorlarning grippga, infektsiyadan keyingi pnevmoniyaga va uning oqibatlariga moyilligini hisobga olgan holda, bizning natijalarimiz ushbu populyatsiyada grippga qarshi emlashni davom ettirishni qo'llab-quvvatlaydi. Bizning tadqiqotimiz ikki martali dozali strategiya gripp infektsiyasining oldini olish yoki yo'qligini tushunish uchun mo'ljallanmagan, chunki bunday tadqiqotlar uzoq vaqt davomida minglab bemorlarning juda katta kogortalarini talab qiladi.

Bizning tadqiqotimizda bemorlarning aksariyatida antikor titrining biroz oshganini va 36 foizgacha an'anaviy ravishda serokonversiya sifatida qabul qilingan 4-baravar ko'tarilishini kuzatdik. Shunisi e'tiborga loyiqki, 2018 vaktsinasida mavjud bo'lgan bir qancha antijenler 2016 va 2017 vaktsinalarida ham mavjud edi (ilgari batafsil aytib o'tilganidek) va bu 2018 yilda ushbu antijenlarga bo'lgan javobga ta'sir qilgan bo'lishi mumkin, masalan, yuqori boshlang'ich ko'rsatkichni keltirib chiqarish va shuning uchun kamroq o'zgarish. titr. Ushbu antikor javoblari vaktsina shtammiga xos B-hujayralarining ko'payishi bilan aks ettirilgan. Immunologik jihatdan ma'lumki, inaktivlangan grippga qarshi vaktsinalar B-hujayralar va T follikulyar yordamchi (TFH) hujayralarini ham faollashtiradi, bu esa antikorlarni ajratuvchi hujayralarni induktsiya qiladi va sarum antikor titrlarini oshiradi [21].

KOUTSAKOS va boshqalar. [21] sog'lom kattalarning umumiy populyatsiyasida o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, inaktivlangan grippga qarshi emlashlar vaqtinchalik CXCR5-CXCR3 va antikorlarni ajratuvchi B-hujayralar populyatsiyasi, CD21hiCD27 va xotira B-hujayralari va CD21loCD27 va B-hujayralarini o'z ichiga olgan uchta asosiy B-hujayra reaktsiyasini keltirib chiqaradi. . Aylanma TFH hujayralarining faollashishi CD21lo va CD21hi xotira B-hujayralarining rivojlanishi bilan bog'liqligi ko'rsatilgan [21]. Bizning tadqiqotimizda, tendentsiya aniqlanmagan yoki statistik jihatdan ahamiyatli bo'lmasa-da, ko'plab bemorlar kuchaytirilgandan so'ng antikor titrining kichik pasayishini ko'rsatdilar. Oldingi tadqiqotlar oldingi antikor darajalari va keyingi B-hujayra javoblari o'rtasida salbiy korrelyatsiyani kuzatgan. Xuddi shu epitopga takroriy immunizatsiya gumoral immunitetning klinik jihatdan muhim pasayishiga olib keladimi va agar shunday bo'lsa, qanday mexanizm(lar) bunga sabab bo'lishi mumkinligi hozirgi bahsli mavzulardir.

Kambag'al gumoral javoblarning o'zaro bog'liqligini yaxshiroq tushunish uchun biz GLM statistik yondashuvidan foydalangan holda bir nechta potentsial aniqlovchilarni tahlil qildik. Erkaklar ayollarga nisbatan kamroq osonlik bilan serokonvertatsiya qilinadi. Qizig'i shundaki, hozirgi sigaret chekish mustaqil ravishda serokonversiya bilan bog'liq emas edi, garchi umumiy paket yillik tarixi salbiy bog'liq edi. Faol chekish yoki hatto passiv sigareta tutuniga ta'sir qilish gripp va boshqa viruslarga nisbatan sezuvchanlikni kuchaytirishi bir necha bor isbotlangan va bu shilliq qavatning immunitetini bostirishni aks ettiradi. Biroq, uzoq vaqt davomida tutunga ta'sir qilish, paket yillik tarixda aks ettirilgan immunitet tizimiga shunchalik zarar etkazishi mumkinki, faol chekish endi xavf omili sifatida ko'rinmaydi [24]. Vaktsinalarning zaif javoblarining aniq belgilab qo'yilgan determinanti bo'lgan yosh serokonversiya bilan sezilarli darajada bog'liq emas edi, chunki bizning barcha bemorlarimiz keksa va tor yosh oralig'ida edi. Ma'lumki, TFH hujayralarining javoblari yuqori afiniteli antikor ishlab chiqarishni birlashtirish uchun talab qilinadi va ular yosh bilan susayadi [25], ammo KOAH ushbu bo'linmani ayniqsa zaiflashtiradimi yoki yo'qmi noma'lum.

Bizning tadqiqotimiz bir nechta cheklovlarga ega. Ulardan asosiysi shundaki, bizning tadqiqotimiz axloqiy sabablarga ko'ra ochiq yorliqli dizayn bilan chegaralangan va gripp infektsiyasiga qarshi haqiqiy himoyani bunday hajm va davomiylikdagi tadqiqotlar uchun o'lchash mumkin emas. Himoya bo'yicha tadqiqotlar minglab sub'ektlardan iborat juda katta kogortalarni va uzoq davom etishni talab qiladi. Biz nafas olish yo'llarining shilliq qavatidagi antikorlarni o'lchamadik va o'limdan keyingi tadqiqotlarda qondan o'pka to'qimalariga qayta taqsimlanishini ko'rsatgan xotira hujayralarining anatomik tarqalishini baholay olmadik. KOAH bilan og'rigan bemorlar ushbu bo'limlarda antikor titrlarida ijobiy o'zgarishlarni ko'rsatishi mumkin bo'lsa-da, ammo qon aylanishida emas, bu dargumon. Hatto sog'lom odamlarda ham grippga qarshi inaktiv vaktsinalar shilliq qavatdagi antikorlarning nisbatan zaif va odatda vaqtincha ko'payishiga olib keladi [26].

Tadqiqotimizdagi barcha bemorlar KOAH tashxisi uchun Surunkali obstruktiv o'pka kasalligi (GOLD) bo'yicha global tashabbus mezonlariga javob berishdi; biroq, bemorlarning bir qismi Avstraliyada aholi soni yuqori bo'lgan o'tmishda astma tashxisi qo'yilgani haqida xabar berishdi va ba'zilarida "haqiqiy dunyo" kogortalarida keng tarqalgan astma va KOAHning hech bo'lmaganda ba'zi belgilari bo'lishi mumkin edi. Bizning tadqiqotimiz ikki dozali grippga qarshi vaktsinaga javoblar KOAH va astma bilan og'rigan bemorlarga nisbatan sof KOAH bilan og'rigan bemorlarda farq qilishini aniqlash uchun etarlicha kuchga ega emas edi. Bu bizning tadqiqotimizning cheklovidir va kattaroq tadqiqotlarda qo'shimcha tekshirishni kafolatlaydi. Ammo shunisi e'tiborga loyiqki, grippga qarshi bir martalik emlash bo'yicha yaqinda o'tkazilgan ancha kengroq tadqiqotimiz KOAH ham, astma ham serokonversiya va seroproteksiya bilan bog'liq emasligini aniqladi [27].

Shuningdek, biz aniq aytmoqchimizki, bizning natijalarimiz adenovirus yoki RNK vaktsinalarining og'ir o'tkir respirator sindromi koronavirus 2 ga qarshi qo'llaniladigan vaktsina texnologiyalari uchun umumlashtirilmaydi. Masalan, inaktivlangan grippga qarshi vaktsinalar virusga qarshi T-hujayralariga hech qanday javob bermaydi yoki ahamiyatsiz.

Ushbu cheklovlarga qaramay, bizning tadqiqotimiz shuni ko'rsatadiki, KOAHda gumoral immunitetni oshirishda birinchi darajali, ikki martali immunizatsiya dasturi samarali emas. KOAH bilan og'rigan bemorlar katta va juda zaif aholi ekanligini hisobga olsak, bizning tadqiqotlarimiz ushbu populyatsiyani maxsus o'rganish va eng muhimi, ushbu guruhda grippga qarshi emlashning ancha samarali strategiyalarini ishlab chiqish zarurligini ta'kidlaydi.

Manba: Taqdim etilgan maqola, ko'rib chiqilgan.

Ushbu tadqiqot Avstraliya Yangi Zelandiya Klinik Sinovlar reestrida ACTRN12620000954921 identifikator raqami bilan ro'yxatga olingan. Ushbu maqolada keltirilgan natijalar asosidagi ishtirokchilarning individual ma'lumotlari identifikatsiyadan so'ng (matn, jadvallar, rasmlar va ilovalar) va o'rganish protokoli, statistik tahlil rejasi va tahliliy kod maqoladan keyin 3 oydan boshlab va 5 yil davomida mavjud bo'ladi. nashr, uslubiy jihatdan asoslangan taklifni taqdim etgan tadqiqotchilarga, tasdiqlangan taklifdagi maqsadlarga erishish. Takliflar Gari Andersonga (gpa@unimelb.edu.au) yuborilishi kerak. Ma'lumotlarga kirish uchun so'rovchilar ma'lumotlarga kirish shartnomasini imzolashlari kerak.

Muallif hissalari: Barcha mualliflar Xalqaro Tibbiyot jurnali muharrirlari qo'mitasining mualliflik mezonlariga javob berishgan. Xususan, ularning barchasi: ishning kontseptsiyasi yoki dizayniga katta hissa qo'shgan; yoki ish uchun ma'lumotlarni olish, tahlil qilish yoki talqin qilish; asar loyihasini ishlab chiqdi yoki muhim intellektual mazmun uchun tanqidiy qayta ko'rib chiqdi; va nashr etiladigan versiyani yakuniy tasdiqladilar; va ishning har qanday qismining to'g'riligi yoki yaxlitligi bilan bog'liq savollarning tegishli tarzda tekshirilishi va hal etilishini ta'minlashda ishning barcha jihatlari uchun javobgar bo'lishga rozilik beradi.

Manfaatlar to'qnashuvi:

Barcha mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.

Qo'llab-quvvatlash bayonoti:

Tadqiqot Avstraliya Milliy Salomatlik va Tibbiy Tadqiqotlar Kengashi tomonidan moliyalashtirildi (grant raqami APP1081433). Ushbu maqola uchun moliyalashtirish ma'lumotlari Crossref Funder Registryga saqlangan.

Ma'lumotnomalar

1 Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 vaktsinalari: holat hisoboti. Immunitet 2020; 52: 583–589.

2 Chen-Yu Xsu A, Starkey MR, Hanish I va boshqalar. Maqsadli PI3K-p110 surunkali obstruktiv o'pka kasalligida gripp virusi infektsiyasini bostiradi. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1012–1023.

3 Faner R, Rojas M, Macnee W va boshqalar. Surunkali obstruktiv o'pka kasalligi va idyopatik o'pka fibrozida o'pkaning anormal qarishi. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 306–313.

4 Bekkat-Berkani R, Wilkinson T, Buchy P va boshqalar. KOAH bilan og'rigan bemorlarda mavsumiy grippga qarshi emlash: tizimli adabiyotlarni ko'rib chiqish. BMC Pulm Med 2017; 17:79.

5 Sanei F, Wilkinson T. Surunkali obstruktiv o'pka kasalligi bo'lgan bemorlar uchun grippga qarshi emlash: immunogenlik, samaradorlik va samaradorlikni tushunish. Ther Adv Respir Dis 2016; 10: 349–367.

6 DiazGranados CA, Dunning AJ, Jordanov E va boshqalar. Keksa kattalardagi standart dozali vaktsina bilan solishtirganda yuqori dozali trivalent grippga qarshi emlash: 2009-2010 yilgi mavsumda xavfsizlik, immunogenlik va nisbiy samaradorlik. Vaktsina 2013; 31: 861–866.

7 Izurieta HS, Thadani N, Shay DK. Medicare ma'lumotlaridan foydalangan holda 2012 yildan 2013 yilgacha bo'lgan 65 yosh va undan katta AQSh aholisida grippga qarshi yuqori dozali va standart dozali vaktsinalarning qiyosiy samaradorligi: retrospektiv kohort tahlili. Lancet Infect Dis 2015; 15: 293–300.

8 Jekson LA, Anderson EJ, Rouphael NG va boshqalar. SARS-CoV-2 ga qarshi mRNK vaktsinasi – dastlabki hisobot. N Engl J Med 2020; 383: 1920–1931 yillar.

9 Lin JT, Chjan JS, Su N va boshqalar. Inaktivatsiyalangan og'ir o'tkir respiratorli respirator sindromli koronavirus vaktsinasining I faza sinovining xavfsizligi va immunogenligi. Antivir Ther 2007; 12: 1107–1113.

10 Gorse GJ, O'Connor TZ, Newman FK va boshqalar. Surunkali obstruktiv o'pka kasalligi bo'lgan keksa odamlarda grippga qarshi immunitet. J Infect Dis 2004; 190: 11–19.

11 Nath KD, Burel JG, Shankar V va boshqalar. Surunkali obstruktiv o'pka kasalligida grippga qarshi emlashga gumoral immun javob bilan bog'liq klinik omillar. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 51–56.

12 AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi. Sanoat uchun ko'rsatma. Grippga qarshi pandemiyaga qarshi vaktsinalarni litsenziyalash uchun klinik ma'lumotlar zarur. 2007. www.fda.gov/media/73691/download Oxirgi kirish sanasi: 2022-yil 21-avgust.

13 Potter C, Oksford J. Insonda gripp infektsiyasiga qarshi immunitetning aniqlovchilari. Br Med Bull 1979; 35: 69–75.

14 Reber A, Katz J. Grippga qarshi vaktsinalarni immunologik baholash va himoya qilishning immun korrelyatsiyasi. Expert Rev Vaccines 2013; 12: 519–536.

15 An SS, Bai TR, Bates JH va boshqalar. Havo yo'llarining silliq mushaklari dinamikasi: astmada havo yo'li obstruktsiyasining umumiy yo'li. Eur Respir J 2007; 29: 834–860.

For more information:1950477648nn@gmail.com