Taxifolinning pazopanib tomonidan qo'zg'atilgan jigar toksikligiga himoya ta'siri: kalamushning eksperimental modeli
Feb 21, 2022
murojaat qiling:oscar.xiao@wecistanche.comko'proq bilish uchun
Annotatsiya:Pazopanib tirozin kinaz inhibitori bo'lib, odatda metastatik buyraklarni davolash uchun ishlatiladi.hujayra saratoniva yumshoq to'qimalarning rivojlangan sarkomasi. Turli darajadagi gepatotoksisitega olib kelishi mumkin. Bizning tadqiqotimiz taxifolinning pazopanib tomonidan qo'zg'atilgan ta'sirini o'rganishga qaratilganjigar toksikligi. Jami 18 ta kalamush uchta guruhga bo'lingan: pazopanib (PP), pazopanib plus taxifolin (TPP) va nazorat (C) guruhi. Taxifolin TPP (n=6) guruhiga 50 mg/kg dozada kiritildi. Distillangan suv C (n=6) va PP (n=6) guruhlariga erituvchi sifatida og'iz orqali yuborildi. Keyinchalik, oshqozon orqali TPP va PP guruhlariga 200 mg / kg pazopanib yuborildi. Ushbu protsedura to'rt hafta davomida kuniga bir marta takrorlanadi. Keyin barcha kalamushlar qurbonlik qilindi va ularning jigarlari olib tashlandi. Malondialdegid (MDA), umumiy glutation (TSH), umumiy oksidant holati (TOS) va umumiy antioksidant holati (TAS) darajalari baholandi. MDA va TOS darajalari PP guruhida boshqa parametrlar darajalariga nisbatan yuqori edi (P<0.001). this="" and="" tas="" levels="" were="" lower="" in="" the="" pp="" group="" than="" in="" the="" tpp="" and="" c="" groups=""><0.001), and="" the="" aspartate="" aminotransferase="" (ast),="" alanine="" aminotransferase="" (alt),="" and="" lactate="" dehydrogenase="" (ldh)="" levels="" were="" higher.="" furthermore,="" liver="" tissue="" damage,="" including="" hemorrhage,="" hydropic="" degeneration,="" and="" necrosis="" was="" observed="" in="" the="" pp="" group.="" administration="" of="" taxifolin="" before="" pazopanib="" significantly="" improved="" degenerative="" changes.="" our="" study="" demonstrated="" that="" the="" administration="" of="" taxifolin="" is="" significantly="" effective="" in="" preventing="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" in="">
Kalit so‘zlar:eksperimental modellar, jigar toksikligi, oksidlovchi stress, pazopanib, taxifolin
ko'proq bilish uchun bu yerni bosing
Kirish
Pazopanib (Votrient), tirozin kinaz inhibitori, Amerika Qo'shma Shtatlari Oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (AQSh FDA) va Evropa dori agentligi tomonidan buyrak hujayrali karsinomani davolash uchun tasdiqlangan [1]. Shuningdek, u adipotsitik bo'lmagan rivojlangan yumshoq to'qimalar sarkomasi [2, 3] va epitelial tuxumdon saratonini [4] davolashda terapevtik samaradorlikni ko'rsatdi. Pazopanib - tomir endotelial o'sish omili retseptorlari (VEGF) 1, 2 va 3 ga qaratilgan ko'p tirozin kinaz inhibitori; c-to'plam; va trombotsitlardan kelib chiqadigan o'sish omili retseptorlari (PDGF-R) [5]. Pazopanibni qo'llash paytida diareya, gipertenziya, yurak toksikligi, gemorragik va tromboembolik hodisalar, oshqozon-ichak traktining teshilishi, nevrologik kasalliklar, o'tkir pankreatit, pnevmotoraks va metabolik nojo'ya ta'sirlar kuzatilgan [6]. Pazopanibning klinik tadkikotlarida gepatotoksisite qon zardobidagi transaminaza (alanin aminotransferaza, ALT; aspartat aminotransferaza, AST) va bilirubin darajasining oshishi sifatida namoyon bo'ldi. Gepatotoksisite og'ir va o'limga olib kelishi mumkin. Pazopanibni boshlashdan oldin sarum jigar fermentlarini nazorat qilish kerak va monitoring 3, 5, 7 va 9-haftalarda takrorlanishi kerak; 3 va 4 oylarda; va klinik ko'rsatilgandek. Shundan so'ng davriy monitoring o'tkazilishi kerak. Pazopanibning ushbu muhim yon ta'siri tufayli u bemorlar va sog'liqni saqlash xodimlarini jigar shikastlanishining potentsial xavfi haqida ogohlantirish uchun qutidagi ogohlantirishni o'z ichiga oladi [7]. AQSh FDA tomonidan tasdiqlangan 31 kichik molekulali kinaz inhibitörlerinin in vitro skriningi pazopanib bilan bog'liq jigar toksikligi mitoxondriyaning shikastlanishini o'z ichiga olganligini aniqladi [8]. So'nggi tadqiqotlarda pazopanibning aldegid hosilalari va n-oksid metabolitlari oksidlovchi stressni qo'zg'atishi va erkin kislorod radikallarini ko'paytirishi va shu bilan gepatotoksiklikni keltirib chiqarishi ko'rsatildi [9-11]. Mingard va boshqalar. Pazopanib tomonidan qo'zg'atilgan gepatotoksiklik mexanizmi birinchi navbatda mitoxondriyadagi oksidlovchi stressning kuchayishi bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi [12]. Shu nuqtai nazardan, adabiyotlardan olingan ma'lumotlarga ko'ra, oksidlovchi stress pazopanib tomonidan qo'zg'atilgan gepatotoksisitning asosiy mexanizmlaridan biri hisoblanadi va bu antioksidant terapiya bilan bartaraf etilishi mumkin. Flavonoidlar keng tarqalganligi va kuchli antioksidant qobiliyati tufayli eng tez-tez o'rganiladigan o'simlikka asoslangan vositalardan biridir [13]. Dihidroflavonollar guruhiflavonoidlar, turli xil biologik faolliklarni, jumladan, reaktiv kislorod turlarini (ROS) tozalash va metallni bog'lash faolligini namoyish etadi. Taxifolin (3,5,7,3',4'-pen-tahdroksi-flavanon yoki 2,{10}}dihidrokersetin) silimarin, piknogenol va Venorutonning kichik tarkibiy qismi bo'lgan dihidroflavonollardan biridir [14]. Taxifolin frantsuz dengiz qarag'ay po'stlog'i, Duglas archasi po'stlog'i, Sibir lichinkasi, shuningdek, tabiatda sitrus mevalari, uzum, zaytun moyi va piyozda mavjud [15]. Uni osongina ajratib olish va ishlatish mumkin. Bir nechta tadqiqotlar apoptozning asosiy bosqichlarida, ayniqsa miya ishemiyasi-reperfuzion shikastlanishda erkin radikal shakllanishini inhibe qilishda ularning rolini ko'rsatdi [16, 17]. Taxifolin ham saratonga qarshi vaneyroprotektiv ta'sir[18–20]. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda Zhou va boshqalar. taxifolin yuqori antioksidant salohiyatga ega ekanligini ko'rsatdi [21]. Bizning ma'lumotlarimizga ko'ra, pazopanib bilan bog'liq bo'lgan gepatotoksiklikka qarshi taxifolinning himoya ta'siri o'rganilmagan. Shunday qilib, biz kalamushlarda pazopanib tomonidan qo'zg'atilgan jigar shikastlanishiga taxifolinning potentsial himoya ta'siri bor-yo'qligini tekshirishni maqsad qildik.
Materiallar va uslublar
Hayvonlar
Tadqiqotda Otaturk universiteti Tibbiy tajribalar amaliy va tadqiqot markazidan keltirilgan har birining ogʻirligi 277–290 g gacha boʻlgan 18 ta erkak albinos Wistar kalamushlari ishlatilgan. Sichqonchalar uch guruhga bo'lingan (har birida oltitadan) va ventilyatsiya qilingan xonada 12-soat yorug'lik/12-soat qorong'ilik davri, doimiy haroratda (22 daraja) va erkin holda qafaslarda saqlangan. oziq-ovqat va suvga kirish. Hayvonlar ustida tajribalar Milliy sog'liqni saqlash institutlarining Laboratoriya hayvonlaridan foydalanish va parvarish qilish bo'yicha ko'rsatmalariga muvofiq amalga oshirildi (NIH nashrlari № 8023, 1978 yilda qayta ko'rib chiqilgan). Tadqiqot Otaturk universitetining mahalliy hayvonlar etikasi qo‘mitasi tomonidan ma’qullangan, Erzurum, Turkiya (Etika qo‘mitasi №: 2020/46, 16-aprel, 2020-yil). Kimyoviy moddalar Tajribada foydalanilgan pazopanib Novartis (Istanbul, Turkiya), ketamin Pfizer (Istanbul, Turkiya), taxifolin esa Evalar Rossiya (Moskva, Rossiya) tomonidan yetkazib berildi. Eksperimental guruhlar Tajriba hayvonlari quyidagi 3 guruhga bo'lingan: nazorat guruhi (C), faqat pazopanib (PP) va taxifolin plyus pazopanib (TPP) guruhlari. Eksperimental protsedura Taxifolin TPP (n=6) guruhiga og'iz orqali 50 mg/kg dozada gavaj orqali oshqozonga yuborildi. C (n=6) va PP (n=6) guruhlarga hal qiluvchi sifatida jami 0,5 ml distillangan suv og'iz orqali yuborildi. Taxifolin yoki distillangan suv berilgandan bir soat o'tgach, oshqozon orqali TPP va PP guruhlariga 200 mg / kg pazopanib yuborildi. Biz oldingi tadqiqotlar asosida taxifolin va pazopanib dozasini aniqladik. Taxi-folin 50 mg/kg dozada sisplatin bilan bog'liq oksidlovchi zararni davolashda samarali ekanligi aniqlandi [22]. Bundan tashqari, oldingi tadqiqotlar pazopanibning 150-300 mg/kg dozasida gepatotoksik ekanligini ko'rsatdi [9]. Yuqoridagi protsedura to'rt hafta davomida kuniga bir marta takrorlanadi. Ushbu davr oxirida barcha hayvonlar yuqori dozali ketamin (120 mg / kg) diazepam (5 mg / kg) bilan birgalikda behushlik ostida qurbon qilindi. Sichqonlarning jigar to'qimalari malondialdegid (MDA), umumiy glutation (TSH), umumiy oksidant holati (TOS) va umumiy antioksidant holati (TAS) darajasini o'lchash uchun olib tashlandi. Jigar to'qimalari histopatologik tekshirildi. Bundan tashqari, hayvonlarning qon namunalarida ALT, AST va laktat dehidrogenaza (LDH) faolligi o'lchandi.
Cistanche immunitetni yaxshilashi mumkin
Kimyoviy moddalar
Tajribada foydalanilgan pazopanib Novartis (Istanbul, Turkiya), ketamin Pfizer (Istanbul, Turkiya), taxifolin esa Evalar Rossiya (Moskva, Rossiya) tomonidan yetkazib berildi.
Eksperimental guruhlar
Eksperimental hayvonlar quyidagi 3 guruhga bo'lingan: nazorat guruhi (C), faqat pazopanib (PP) va taxifolin plyus pazopanib (TPP) guruhlari.
Eksperimental jarayon
Taxifolin og'iz orqali TPP (n{0}}) guruhiga 50 mg/kg dozada gavaj orqali oshqozonga yuborildi. C (n=6) va PP (n=6) guruhlariga hal qiluvchi sifatida jami 0,5 ml distillangan suv og'iz orqali yuborildi. Taxifolin yoki distillangan suv berilgandan bir soat o'tgach, oshqozon orqali TPP va PP guruhlariga 200 mg / kg pazopanib yuborildi. Biz oldingi tadqiqotlar asosida taxifolin va pazopanib dozasini aniqladik. Taxi-folin 50 mg/kg dozada sisplatin bilan bog'liq oksidlovchi zararni davolashda samarali ekanligi aniqlandi [22]. Bundan tashqari, oldingi tadqiqotlar pazopanibning 150-300 mg/kg dozasida gepatotoksik ekanligini ko'rsatdi [9]. Yuqoridagi protsedura to'rt hafta davomida kuniga bir marta takrorlanadi. Ushbu davr oxirida barcha hayvonlar yuqori dozali ketamin (120 mg / kg) diazepam (5 mg / kg) bilan birgalikda behushlik ostida qurbon qilindi. Sichqonlarning jigar to'qimalari malondialdegid (MDA), umumiy glutation (bu), umumiy oksidant holati (TOS) va umumiy antioksidant holati (TAS) darajasini o'lchash uchun olib tashlandi. Jigar to'qimalari histopatologik tekshirildi. Bundan tashqari, hayvonlarning qon namunalarida ALT, AST va laktat dehidrogenaza (LDH) faolligi o'lchandi. Anesteziya qilinmagan kalamushlarning lateral dumi venasidan qon namunalari olingan. Quyruqni iliq suv bilan davolashdan so'ng, qon tomirlari yaxshi kengaygan va manipulyatsiya uchun mos bo'lgan.
Biokimyoviy tahlil
Jigar to'qimalarini biokimyoviy tahlil qilish uchun to'qimalardan gomogenatlar tayyorlandi va har bir to'qimadan 0,2 gr namuna olindi. Ushbu gomogenatlardan olingan supernatantlardagi umumiy glutation va malondialdegid darajalari adabiyotga asoslangan tegishli usullar yordamida aniqlandi. To'qimalar o'lchanadigan o'zgaruvchiga mos keladigan muzli sovuq fosfat tamponlarida (50 mM, pH 7,4) bir hil holga keltirildi. To'qimalarning gomogenatlari 5,{7}} rpm da 20 daqiqa davomida 4 darajada santrifüj qilindi va supernatantlar bu va MDA ni tahlil qilish uchun ekstraktsiya qilindi. Barcha spektrofotometrik o'lchovlar mikroplastinka o'quvchi (Bio Tek, Winooski, VT, AQSh) orqali amalga oshirildi.
Malondialdegid (MDA) tahlili
MDA ning miqdoriy tahlili Ohkawa va boshqalar tomonidan qo'llanilgan yondashuvga asoslangan. tiobarbiturik kislota (TBA) va MDA tomonidan hosil qilingan pushti rangli kompleksning absorbsiyasini spektrofotometrik o'lchash bilan bog'liq. Toʻqima-homogenat namunasi (25 µl) 25 µl 80 g/l natriy dodesil sulfat va 1 ml aralashma eritmasidan (200 g/l sirka kislota va 1,5 ml 8 g/l) o‘z ichiga olgan eritmaga qo‘shildi 2- tiobarbiturat) [23]. Aralash 95 daraja haroratda 1 soat davomida inkubatsiya qilinadi. Sovutgandan keyin 1 ml n-butanol piridin (15:1) qo'shildi. Aralash 1 daqiqa davomida vortekslangan va soat 16,000 da 10 daqiqa davomida sentrifuga qilingan. Supernatantning absorbsiyasi 532 nm da o'lchandi. Standart egri chiziq 1,1,3,3-tetra metoksi propan yordamida yondashish orqali olingan.
Umumiy glutation tahlili
Jami glutation Sedlak va Lindsay tomonidan belgilangan usul yordamida tahlil qilindi. DTNB (5,5'ditiobis [2ni-trobenzoy kislota]) disulfit xromogen muhit bo'lib, DTNB sulfgidril guruhlari yordamida osonlikcha qaytariladi [24]. Qaytarilish jarayonida sariq rang 412 nm da spektrofotometriya orqali o'lchanadi. O'lchov uchun kokteyl eritmasi (5,85 ml 100 mM Na-fosfat buferi, 2,8 ml 1 mM DTNB 3,75 ml 1 mM NADPH va 80 mkl 625 U/l glutation reduktaza) tayyorlandi. O'lchovdan oldin 0,1 ml meta-fosfor kislotasi 0,1 ml to'qima-homogenatga qo'shildi va deproteinizatsiya uchun 2 daqiqada 2000 aylanish tezligida santrifüj qilindi. Keyin 50 mkl supernatantga 0,15 ml kokteyl eritmasi qo'shildi. Standart egri chiziq glutation disulfidi (GSSG) yordamida olingan.
TOS va TASni o'lchash
To'qimalar homogenatlarining TOS va TAS darajalari har biri Erel va boshqalar tomonidan ishlab chiqarilgan zamonaviy, avtomatlashtirilgan aniqlash usuli va mavjud to'plamlar (Rel Assay Diagnostics, Sehitka mil, Turkiya) yordamida o'lchandi. [25,26]. TAS o'lchash usuli oqartirishga asoslangan ediantioksidantlaribarqarorroq ABTS (2,2'-va-bis (3-etilbenzotiazolin- 6-sulfonik kislota)) radikal kationining xarakterli rangi va 660 nm da o'lchovlar. Natijalar nmol vodorod peroksid (H2O2) ekvivalenti/l da ifodalangan. TOS usulida namunada mavjud oksidlovchi moddalar temir ioni-o dianisidin kompleksini temir ioniga oksidladi. Reaksiya muhitida ko'p bo'lgan glitserin molekulalari oksidlanish reaktsiyasini yaxshiladi. Temir ioni kislotali muhitda ksilenol apelsin bilan rangli kompleks hosil qildi. 530 nm da spektrofotometrik tarzda o'lchanishi mumkin bo'lgan rangning intensivligi namunada mavjud bo'lgan oksidlovchi molekulalarning umumiy miqdori bilan bog'liq edi. Natijalar mkmol Trolox ekvivalenti/l da ifodalangan. Oksidlanish stress indeksi (OSI) TOS ning TASga foiz nisbati sifatida ishlatilgan. OSI TOS / TAS × 100 sifatida hisoblangan.
ALT tahlili
Sarum ALT miqdorini aniqlash Roche Cobas 8000 avtoanalizatori yordamida spektrofotometrik usulda amalga oshirildi. L-alanin va 2-oksoglutarat o'rtasidagi reaktsiya 3,4 ALT tomonidan katalizlangan. Hosil bo'lgan piruvat L-laktat va LDH tomonidan katalizlangan reaksiyada NADH tomonidan qaytariladi, bunda NAD plyus hosil bo'ladi. Piridoksal fosfat aminokislotalar reaktsiyasida koenzim rolini o'ynaydi. Bu fermentning to'liq faollashishini ta'minlaydi. L-Alanin plyus 2-oksoglutarat hosil bo'ladi (ALT) piruvat plyus L-glutamat va piruvat plyus NADH plyus H plyus hosil (LDH) L-laktat plyus NAD plyus. NADH oksidlanish tezligi katalitik bilan to'g'ridan-to'g'ri proportsionaldir ALT faoliyati. AST tahlili Sarum AST miqdorini aniqlash Roche Cobas 8000 avtoanalizatori yordamida spektrofotometrik usulda amalga oshirildi.
AST katalizlaydi
namunadagi 3,4 AST oksaloatsetat va L-glutamat hosil qilish uchun L-aspartat va 2-oksoglutarat o'rtasida aminokislotalarning o'tkazilishi. Oksaloatsetat keyinchalik malatdehidrogenaza (MDH) ishtirokida NADH bilan reaksiyaga kirishib, NAD plyus hosil qiladi. Piridoksal fosfat aminokislotalar reaktsiyasida koenzim rolini o'ynaydi. L-aspartat plyus 2-oksoglutarat hosilasi (AST) oksaloatsetat plyus L-glutamat va oksaloatsetat plyus NADH plyus H plyus hosildorlik (MDH) L-malat plyus NAD plyus. NADH oksidlanish tezligi katalitik AST faolligiga to'g'ridan-to'g'ri proportsionaldir.
LDH tahlili
Sarum LDH miqdorini aniqlash Roche Cobas 8000 avtoanalizatori yordamida spektrofotometrik usulda amalga oshirildi. Bu Deutsche Gesellschaft für Klinische Chemie (DGKC) ga muvofiq optimallashtirilgan standart usul. LDH L-laktat bilan NAD plyus hosil qilish uchun piruvat va NADH o'rtasidagi reaktsiyani katalizlaydi. Py-piruvat plyus NADH plyus H plyus hosildorlik (LDH) L-laktat plyus NAD plyus. NADH oksidlanishining boshlang'ich tezligi katalitik LDH faolligiga to'g'ridan-to'g'ri proportsionaldir. Absorbsiyaning pasayishi 340 nm da o'lchash yo'li bilan aniqlandi.
Histopatologik tekshirish
Jigar to'qimalari kalamushlarning o'limidan so'ng 10 foizli buferlangan formalin eritmasiga joylashtirildi. Keyin namunalar muntazam kuzatuvdan o'tkazildi va kerosin bloklariga joylashtirildi. Blokdan besh mikrometrli kesmalar olib, slaydlarga joylashtirildi va gematoksilin-eozin bo'yalgan nur mikroskopida patologik tekshiruvdan o'tkazildi. Qon ketishini, gidropik degeneratsiyani va nekrozni baholash yarim kantitativ tarzda o'tkazildi; 0, yo'q; 1, engil; 2, o'rtacha; va 3, og'ir.
Statistik tahlil
Statistik tahlillar IBM SPSS Statistics for Windows, 19-versiyasi yordamida o'tkazildi.0 Armonk, NY, AQSH. Har bir o'zgaruvchi uchun tavsiflovchi statistika hisoblab chiqilgan. Natijalar uzluksiz o'zgaruvchilar uchun o'rtacha ± SD sifatida qayd etildi. Guruhlar orasidagi o'zgarishlarning ahamiyati bir tomonlama dispersiya tahlili (ANOVA) usuli yordamida aniqlandi, so'ngra Turkiya testi bilan tahlil qilindi. P-qiymati<0.05 was="" considered="" significant.="" in="" the="" histopathological="" examination,="" the="" differences="" between="" the="" groups="" were="" determined="" by="" the="" kruskal-wallis="" test,="" which="" is="" one="" of="" the="" nonparametric="" tests,="" and="" groups="" that="" exhibited="" differences="" were="" determined="" by="" the="" mann-whitney="" u="" test.="" between-group="" statistical="" differences="" for="" body="" weight="" changes="" of="" the="" rats="" were="" analyzed="" using="" the="" paired="">
Natija
Biokimyoviy natijalar
Parametrlarning o'rtacha va o'rtacha darajalari 1-jadvalda ko'rsatilgan. Sarum ALT, AST va LDH darajalari C va TPP guruhlari bilan solishtirganda PP guruhida sezilarli darajada yuqori edi (P).<0.001). alt="" and="" ast="" levels="" were="" higher="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001;><0,01); however,="" alt="" and="" ast="" levels="" were="" significantly="" decreased="" in="" the="" tpp="" compared="" with="" the="" pp="" group.="" there="" was="" no="" significant="" difference="" between="" the="" c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" ldh="" levels=""><0.001) (fig.="" 1).="" mda="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="" groups=""><0.001). the="" levels="" were="" significantly="" lower="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" ttp="" groups=""><0.001). there="" was="" no="" statistically="" significant="" difference="" between="" the="" c="" and="" tpp="" groups="" in="" terms="" of="" mda=""><0.001). tsh="" levels="" were="" lower="" in="" the="" tpp="" group="" compared="" with="" the="" c="" group=""><0.001) but="" compared="" with="" the="" pp="" group,="" the="" tsh="" levels="" were="" significantly="" increased="" in="" the="" tpp="" group="" (fig.="" 2).="" tos="" levels="" were="" significantly="" higher="" in="" the="" pp="" group="" compared="" with="" the="" c="" and="" tpp="">
1-rasm. Pazopanib berilgan kalamushlarning qon namunalarida taxifolinning AST, ALT va LDH darajalariga ta'siri. Barlar o'rtacha ± SD ni ko'rsatadi.
Munozara
Pazopanib qon tomir endotelial o'sish omili, trombotsitlardan kelib chiqadigan o'sish omili va Kit retseptorlari bilan bog'liq bo'lgan tirozin kinaz inhibitörlerini inhibe qiluvchi og'iz vositasidir. Bu rivojlangan buyrak hujayrali karsinoma (RCC) va yumshoq to'qimalar sarkomasi uchun samarali davolashdir [27-29]. Gepatotoksisite uning klinik qo'llanilishi uchun tashvishdir. Pazopanib tomonidan qo'zg'atilgan ALT va AST ko'tarilishi odatda bemorlarda kuzatiladi va barcha toksiklik darajalari uchun 46 dan 60% gacha, 3 darajali toksiklik uchun 8 dan 15% gacha va<1% to="" 2%="" for="" grade="" 4="" toxicity="" [7].="" a="" meta-analysis="" of="" clinical="" trials="" of="" pazopanib="" confirmed="" a="" 42%="" incidence="" of="" all-grade="" alt="" increase="" and="" an="" 8.2%="" incidence="" of="" high-grade="" alt="" increase="" [30].="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" has="" been="" associated="" with="" the="" hfe="" (hemochromatosis="" gene)="" mutation="" on="" chromosome="" 6="" [31],="" but="" the="" exact="" mechanisms="" of="" pazopanib-induced="" liver="" injury="" remain="" unclear.="" cetin="" et="" al.="" demonstrated="" the="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" biochemically="" and="" histopathologically="" in="" an="" experimental="" rat="" model="" [32].="" wang="" et="" al.="" demonstrated="" that="" pazopanib="" triggered="" oxidative="" stress,="" increased="" free="" oxygen="" radicals,="" and="" caused="" hepatotoxicity="" [9].="" it="" has="" also="" been="" reported="" that="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity="" can="" be="" due="" to="" increased="" oxidative="" stress="" in="" mitochondria="" [12].="" these="" findings="" indicate="" that="" oxidative="" stress="" can="" be="" an="" important="" mechanism="" of="" pazopanib-induced="" hepatotoxicity.="" flavonoids="" are="" one="" of="" the="" main="" groups="" of="" plant="">antioksidantlarva yuqori xelatlovchi xususiyatlarga ega.
[33]. Ular o'simliklarning barglari va gullarida keng tarqalgan, shuningdek, o'simliklardan tayyorlangan oziq-ovqat va ichimliklarda ko'p uchraydi [34]. Taxifolin (3,5,7,3,4-Penta-gidroksi flavanon yoki digidrokersetin) flavonoidlar kenja sinfiga kiruvchi flavonol boʻlib, u asosan tsitrus mevalar, piyoz, zaytun moyi va boshqalarda uchraydi. [ 35]. Topal va boshqalar. taxifolinning sezilarli antioksidant, radikal tozalash va xelatlash faolligi borligini ko'rsatdi. Ular uni zaharli oksidlanish mahsulotlarining shakllanishini kamaytirish uchun oziq-ovqat va farmatsevtika sanoatida qo'llash mumkinligini taklif qilishdi [36]. Kara va uning hamkasblari taxifolinning sisplatin ta'sirida oksidlovchi buyrak shikastlanishini kamaytiradigan himoya ta'siri borligini ko'rsatdi [37]. Ushbu tadqiqotda biz kalamushlarda pazopanib keltirib chiqaradigan jigar toksikligiga taxifolinning himoya ta'sirini o'rgandik. Bizning biokimyoviy natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, pazopanib kalamushlarning jigar to'qimalarida oksidlovchi parametrlar bo'lgan MDA va TOS darajasini oshirdi va antioksidant parametrlar bo'lgan TSH va TAS darajasini pasaytirdi. Xuddi shunday, sarum AST, ALT va LDH darajalari TPP guruhiga nisbatan PP guruhida sezilarli darajada yuqori edi. Pazopanib kalamush jigar to‘qimalarida qon ketishi, gidropik degeneratsiya va nekrozga sabab bo‘lgan. Gistopatologik tekshiruvlar TPP guruhida pazopanibning kamaygan jigar zararlanishini aniqladi. Biz takifolinning 50 mg/kg dozasida pazopanib tomonidan qo'zg'atilgan oksidlovchi jigar toksikligiga qarshi gistopatologik va biokimyoviy himoya ta'siriga ega ekanligini kuzatdik. Natijalarimiz shuni ko'rsatdiki, pazopanib kalamushlarning jigar to'qimalarida oksidlovchi-antioksidant muvozanatini oksidlovchilar foydasiga o'zgartirdi va keyinchalik jigar to'qimalariga zarar etkazdi va sarum AST, ALT va LDH darajasini oshirdi. Ushbu tadqiqotning biokimyoviy natijalari gistopatologik natijalarga to'liq mos keldi. Taxifolin pazopanibning oksidlovchi ta'sirini inhibe qildi.
Altsgeymer kasalligi uchun Cistanche
Xulosa
Xulosa qilib aytganda, biz adabiyotda birinchi marta taxifolin kalamush modellarida pazopanib tomonidan qo'zg'atilgan jigar toksikligini oldini olishi mumkinligini ko'rsatdik. Ushbu tadqiqotning istiqbolli natijalari shuni ko'rsatadiki, ushbu agentni boshqa hayvonlar modellarida va odamlarda sinab ko'rish uchun qo'shimcha tadqiqotlar zarur.
Malumot
1. Pal SK, Hossain DMS, Zhang Q, Frankel PH, Jones JO, Car-Michael C va boshqalar. Pazopanib metastatik buyrak hujayrali karsinoma uchun uchinchi darajali terapiya sifatida: klinik samaradorlik va sitokin profilining vaqtinchalik tahlili. J Urol. 2015; 193: 1114–1121. [Medline] [CrossRef]
2. Endo M, Nielsen TO. Pazopanib metastatik yumshoq to'qimalar sarkomasi uchun. Lancet. 2012; 380: 801, muallif javobi 801. [Medline] [CrossRef]
3. Karch A, Koch A, Grünwald V. Metastatik yoki rivojlangan yumshoq to'qimalar sarkomasi (EPAZ) bo'lgan keksa bemorlarda birinchi darajali davolash sifatida pazopanibni doksorubitsin bilan taqqoslash bo'yicha II bosqich sinovi: randomizatsiyalangan nazorat ostida sinov uchun o'rganish protokoli. Sinovlar. 2016; 17: 312. [Medline] [CrossRef]
4. Dinkic C, Eichbaum M, Shmidt M, Grischke EM, Gebauer G, Fricke HC va boshqalar. Pazopanib (GW786034) va siklofosfamid platinaga chidamli, takroriy, oldindan davolangan tuxumdon saratoni bilan og'rigan bemorlarda - PACOVAR sinovi natijalari. Gy-Gynecol Oncol. 2017; 146: 279–284. [Medline] [CrossRef]
5. Sleijfer S, Ray-Coquard I, Papai Z, Le Cesne A, Scurr M, Schöffski P va boshqalar. Pazopanib, multikinaz angiogenez inhibitori, relapsli yoki refrakter rivojlangan yumshoq to'qimalar sarkomasi bo'lgan bemorlarda: saraton-yumshoq to'qimalar va suyak sarkomasi guruhini tadqiq qilish va davolash bo'yicha Evropa tashkilotining II bosqich tadqiqoti (EORTC tadqiqoti 62043). J Clin Oncol. 2009; 27: 3126–3132. [Medline] [CrossRef]
6. AM, Nystrom KK ni tanlang. Pazopanib metastatik buyrak hujayrali karsinomasini davolash uchun. Clin Ther. 2012; 34: 511–520. [Medline] [CrossRef]
7. Ma'muriyati USF va D. Pazopanib (Votrient) retsept ma'lumot. 2010 yil.
8. Chjan J, Salminen A, Yang X, Luo Y, Vu Q, Oq M va boshqalar. 31 FDA tomonidan tasdiqlangan kichik molekulali kinaz inhibitörlerinin izolyatsiya qilingan kalamush jigar mitoxondriyalariga ta'siri. Arch Toxicol. 2017; 91: 2921–2938. [Medline] [CrossRef]
9. Vang YK, Yang XN, Liang WQ, Xiao Y, Zhao Q, Xiao XR va boshqalar. Sichqonlarda pazopanib tomonidan qo'zg'atilgan o'tkir gepatotoksisitning metabolomik istiqboli. Ksenobiotika. 2019; 49: 655–670. [Medline] [CrossRef]
10. Yang M, Ruan J, Gao H, Li N, Ma J, Xue J va boshqalar. Odamlarda pirolizidin alkaloidi N-oksid bilan bog'liq bo'lgan jigar sinusoidal obstruktsiya sindromining birinchi dalillari. Arch Toxicol. 2017; 91: 3913–3925. [Medline] [CrossRef]
11. Choudhury Y, Toh YC, Xing J, Qu Y, Poh J, Li H va boshqalar. Induktsiyalangan pluripotent ildiz hujayralaridan olingan bemorga xos gepatotsitga o'xshash hujayralar pazopanib vositachiligidagi gepatotoksisitni modellashtiradi. Sci Rep. 2017; 7: 41238. [Medline] [CrossRef]
12. Mingard C, Paech F, Bouitbir J, Krähenbühl S. Inson gepatotsit hujayralari liniyalarida oltita tirozin kinaz inhibitörleri bilan bog'liq toksiklik mexanizmlari. J Appl Toxicol. 2018; 38: 418–431. [Medline] [CrossRef]
13. Kumar S, Pandey AK. 2013. Flavonoidlarning kimyosi va biologik faolligi: umumiy ko'rinish. ScientificWorldJournal 2013: 162750. [Medline] [CrossRef]
Mater0
lar va usullar
Kirish
Kirish
