Neyrodegenerativ kasalliklarda GLP-1 va bog'langan peptid gormonlarining himoya xususiyatlari 1-qism

2-toifa qandli diabet va insulin signalizatsiyasining desensibilizatsiyasi Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi va boshqalar kabi progressiv neyrodegenerativ kasalliklar uchun xavf omili sifatida aniqlangan.

Qandli diabet - bu jismoniy sog'lig'imizga salbiy ta'sir ko'rsatadigan surunkali kasallik. Biroq, ko'p odamlar diabet bizning xotiramizga ham ta'sir qilishi mumkinligini bilishmaydi. Tadqiqotlarga ko'ra, diabetga chalingan odamlar ko'pincha xotirani yo'qotish belgilariga duch kelishadi.

Biroq, bu diabet xotirani yo'qotish uchun aybdor degani emas. Aksincha, o'z vaqtida tegishli profilaktika choralarini ko'rsak, diabet xotirani cheklaydigan to'siqga aylanmaydi. Masalan, qondagi qand miqdorini yaxshi ushlab turish xotirani yo'qotish tezligini sekinlashtirishga yordam beradi. Shu bilan birga, biz sog'lom turmush tarzi va ovqatlanish odatlarini mashq qilish va saqlash orqali miya funktsiyasini ham himoya qila olamiz.

Shuni yodda tutish kerakki, bizda qandli diabet tashxisi qo'yilgan bo'lsa ham, hayotga ishonch va jasoratni yo'qotmaslik kerak. Biz tanamiz va miyamizni sog'lom saqlash uchun hali ham o'zgarishlar qilishimiz mumkin. Shunday ekan, qandli diabetga ijobiy munosabatda bo‘laylik, sog‘lig‘imizni nazorat qilib, sog‘lom, baxtli va to‘kin hayot kechirishda davom etaylik. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche ko'plab noyob effektlarga ega bo'lgan an'anaviy xitoy tabobati bo'lib, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche samaradorligi uning tarkibidagi turli xil faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi, ular miya sog'lig'ini ko'p jihatdan yaxshilaydi.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Glyukagonga o'xshash peptid 1(GLP-1) o'sish faktoriga o'xshash va neyroprotektiv xususiyatlarga ega gormondir. Altsgeymer, Parkinson kasalligi yoki statsionar bemorlarda GLP-1 retseptorlari agonistlarini sinab ko'rish uchun bir nechta klinik sinovlar o'tkazildi. diabetdan kelib chiqqan xotira buzilishi.

Sinovlar Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi va diabetga chalingan bemorlarda aniq yaxshilanishlarni ko'rsatdi. Glyukozaga bog'liq insulinotropik polipeptid/oshqozonni ingibitor peptid (GIP) GLP ning "singlisi" inkretin gormonidir-1.

GIP analoglari kasallikning hayvonlar modellarida neyroprotektiv ta'sir ko'rsatdi va GLP ta'sirini yaxshilashi mumkin-1. Miyaga yuqori tezlikda kira oladigan yangi dual GLP-1/GIP retseptoragonistlari ishlab chiqildi.

Ushbu dorilarning yaxshilangan neyroprotektiv ta'siri shuni ko'rsatadiki, ular bir martalik GLP{0}} retseptorlari agonistlari bo'lib, Altsgeymer va Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarga kasallikni o'zgartiruvchi yordam ko'rsatishi mumkin.

BOG'LANGAN MAQOLALAR: Ushbu maqola GLP1 retseptorlari ligandlari (BJP 75 yilligi) mavzusidagi mavzuning bir qismidir.

KALİT SO'ZLAR

Altsgeymer, miya, epilepsiya, inkretinlar, yallig'lanish, Parkinson, insult.

1|KIRISH

2-toifa qandli diabet Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi kabi neyrodegenerativ kasalliklar uchun xavf omillaridan biridir.

Ko'plab bemorlar kohort tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, 2-toifa diabet bilan kasallangan odamlar Altsgeymer kasalligini rivojlanish xavfi ancha yuqori (Akimoto va boshq., 2020; An va boshq., 2018; Kellar & Craft, 2020; Liu, Xu va boshq. , 2015) yoki Parkinson kasalligi (Athauda & Foltynie, 2016; Huet boshq., 2007; Kuan va boshq., 2017; Rhee va boshq., 2020; Sergi va boshq., 2019; Svenningsson va boshq., 2016) keyinchalik. hayot.

Ushbu kuzatuv ortida turgan omillardan biri sifatida Altsgeymer kasalligi yoki Parkinson kasalligi bilan og'rigan odamlarning miyasida buzilgan insulin signalizatsiyasi aniqlangan (Athauda & Foltynie, 2016; Cheong va boshq., 2020; Craft, 2005; Freiherr va boshqalar, Hölscher, 2013; 2011; Moroo va boshq., 1994; Talbotet boshq., 2012;

1970-yillarda Xoyer va uning hamkasblari buzilgan glyukoza almashinuvi va energiya almashinuvini Altsgeymer kasalligining asosiy xususiyati sifatida ta'riflagan, ammo bu topilma Altsgeymer kasalligi bo'yicha tadqiqotlarda hukmronlik qilgan amiloid gipotezasiga to'g'ri kelmasligi sababli e'tiborga olinmagan (Hoyer, 1904; Hoyer va boshqalar, 1988).

Muhimi, miyadagi insulin signalizatsiyasining buzilishi 2-toifa qandli diabetga ega bo'lmagan odamlarda ham tasvirlangan (Craft, 2005; Steen va boshq., 2005; Talbot, 2014).

Bunday hollarda insulin desensibilizatsiyasining muhim omili, ehtimol, Altsgeymer kasalligi (Akiyama va boshq., 2000; Clark & ​​Vissel, 2014), Parkinson kasalligi (Hirsch & Hunot, 2009; Tansey) bilan og'rigan odamlarning miyasida doimo mavjud bo'lgan surunkali yallig'lanish reaktsiyasi. & Goldberg, 2010), insult (Endres va boshq., 2008), epilepsiya (Varvelet boshq., 2016), Huntington xorea (Ghasemi, Dargahi, va boshq., 2013) va boshqalar.

Surunkali yallig'lanish reaktsiyasi paytida mikroglia o'sish omilining signalizatsiyasini pasaytiradigan yallig'lanishga qarshi sitokinlarni chiqaradi (Clark va boshq., 2012; Hölscher, 2020b; Santos & Ferreira, 2018).

Miyada insulin o'sish omili bo'lib ishlaydi va energiya almashinuvi, genlarni ifodalash, hujayra o'sishi, hujayralarni tiklash, sinaptik faollik, apoptozni inhibe qilish va neyronlarning sog'lig'ini va funktsional holatini ta'minlaydigan boshqa asosiy jarayonlar uchun juda muhimdir (Frolich va boshqalar, 1999; Ghasemi, Haeri, va boshqalar, 2013; Hölscher, 2014; Talbot va boshqalar, 2003;

Shuning uchun nima uchun miyada insulin signalizatsiyasining uzluksiz buzilishi neyrodegenerativ kasalliklarning rivojlanish xavfini oshirishini tushunish oson.

2|INSULININI BURUNGA QO'LLANISH ALTSGEYMER KASALIGIDA BELGILARNI YANGILAYDI

Miyadagi insulin signalini normallashtirish Altsgeymer kasalligida miyaga foydali ta'sir ko'rsatadi degan gipotezani sinab ko'rish uchun Kraft va uning hamkasblari bir qator klinik sinovlarni o'tkazdilar, unda bemorlarga burun spreyi orqali insulin berildi (Kellar & Craft, 2020).

Buning sababi shundaki, insulinni.v berish mumkin emas. yoki teri ostiga (sc) diabetga chalingan bo'lmagan odamlarga, bu periferik glyukoza darajasini pasaytiradi va gipoglikemik shokni keltirib chiqaradi.

Bunga yo'l qo'ymaslik uchun insulin burun spreyi orqali qo'llaniladi va periferik qon oqimiga ozgina etib boradigan burun epiteliyasi orqali miyaga kiradi (Freiherr va boshq., 2013).

Bir qator uchuvchi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, insulin yoki uzoq muddatli insulin analoglari xotirani, idrokni va miyada glyukoza qabul qilishni yaxshilaydi, 18FDG-PET tasvirida ko'rsatilgandek, markaziy asab tizimida Altsgeymer kasalligi biomarkerlarini kamaytiradi va boshqalar (Freiherr va boshqalar, 2013; Hölscher, 2020a, Kellar & Craft, 2020).

Masalan, engil va o'rta darajadagi Altsgeymer kasalligi bo'lgan 104 bemorning 4-oylik platsebo-nazorat ostidagi sinovida kuniga 20 IU insulin bilan burun ichidagi davolash xotirani yaxshilagan va insulinning ikkala dozasi (20 va 40 IU) umumiy holatni saqlab qolgan. Altsgeymer kasalligini baholash shkalasi - Kognitiv kichik o'lchov (ADAS-Cog) bo'yicha baholangan idrok va Altsgeymer kasalligining kooperativ tadqiqotlari - kundalik hayot faoliyati (ADCS-ADL) shkalasi bo'yicha baholangan funktsional qobiliyatlar.

Vaqt o'tishi bilan platsebo bilan davolangan bemorlarda kuzatilgan miya skanerlashda 18FDG-PETni qabul qilishning pasayishi preparatni qabul qilgan bemorlarda ko'rinmadi. Giyohvand moddalarni davolash to'xtatilganidan ikki oy o'tgach, xotiradagi yaxshilanishlar hali ham mavjud edi (Craft va boshq., 2012).

Miyadan kelib chiqqan ekzozomalarning biokimyoviy tahlillari shuni ko'rsatdiki, 20 IU insulin bilan davolangan bemorlarda insulin qarshiligining biomarkerlari (pS312-IRS-1, pY-IRS-1) yaxshilangan va kuchli ijobiy korrelyatsiyani ko'rsatgan. ADAS-Cog o'zgarishlari bilan (Mustapic va boshq., 2019).

Bu natija miyadagi insulin qarshiligini yengish haqiqatan ham Altsgeymer kasalligida kasallikning rivojlanishini kamaytirishi va bu tadqiqot uchun maqsadga muvofiq ekanligi haqidagi tushunchaning isbotidir.

3|PARKINSON KASALLIKLARI MIALARIDA INSULLIN SIGNALASHI BUZILGAN

2-toifa diabet ham Parkinson kasalligi uchun xavf omili sifatida aniqlangan. Bemorlarning ma'lumotlar bazasini keng ko'lamli kohort tahlili shuni ko'rsatdiki, diabetning mavjudligi yurak-qon tomir, serebrovaskulyar va surunkali buyrak kasalliklari kabi birgalikda kasalliklardan qat'i nazar, Parkinson kasalligi xavfini oshiradi (Rhee va boshq., 2020).

Mavjud tadqiqotlarning meta-tahlilida 2-toifa qandli diabetning rivojlanishi va motor va kognitiv buzilishlarning rivojlanish ehtimolini oshirishi mumkinligi aniqlandi (Chohan va boshq., 2021) (shuningdek qarang: Cheong va boshq., 2020; Sergiet boshq., 2019).

Miyadan olingan ekzosomalar tahlili insulin signalizatsiyasi buzilganligini va eksendin bilan davolash-4buni yaxshilaganini ko'rsatdi (Athauda va boshq., 2019).

Miya to'qimalarida insulin desensitatsiyasini o'lchash Parkinson kasalligi miya striatumida insulin signalizatsiyasi buzilganligini ko'rsatdi (Talbot, 2021).

Muhimi, Parkinson kasalligi bilan og'rigan bemorlarda burun orqali qo'llaniladigan insulin ta'sirini sinovdan o'tkazgan pilot tadqiqot o'zgartirilgan Hoehnand Yahr shkalasi va Parkinson kasalligining yagona reyting shkalasi (UPDRS)-motor (III qism) testlari (Novak va boshq. 2019).

4|SENSITTO IVEINSULIN SIGNAL BERILGAN HAMMA DORILAR NEYROPROTEKTİVMI?

Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarni insulin bilan davolash oqilona yondashuv emas, chunki u insulin desensitizatsiyasini kuchaytirishi va oxir-oqibat Altsgeymer kasalligining rivojlanishini tezlashtirishi mumkin.

Nazalinsulinni qo'llagan klinik tadkikotlar kichik guruhda kasallikning rivojlanishining yomonlashuvini ko'rsatdi, bu esa insulin endi kasallikning rivojlanishini yaxshilamaydigan chegara mavjudligini ko'rsatdi (Claxton va boshq., 2015).

Bundan tashqari, 2-toifa qandli diabetni davolash uchun turli xil dori-darmonlarni qabul qiladigan bemorlarning kogortalarida o'tkazilgan tadqiqotlar insulinni uzoq muddat qo'llash Altsgeymer kasalligini rivojlanish xavfini oshirishini ko'rsatdi (Bohlken va boshq., 2018). Ushbu ta'sir insulin bilan davolangan 2-toifa diabet bilan og'rigan bemorlarda kuzatilgan kuzatuvlarni aks ettiradi. Uzoq muddatli davolanish oxir-oqibat insulinsizlanishga olib keladi (Dailey, 2007).

Bozorda 2-toifa qandli diabetni davolash uchun insulin sezuvchanligini yaxshilaydigan turli dorilar mavjud. Metformin keng tarqalgan dori bo'lib, Altsgeymer kasalligini rivojlanish xavfini kamaytirish salohiyati sinovdan o'tgan.

Preklinik tadqiqotlar natijalari aralash (Hölscher, 2020b) va Altsgeymer kasalligi bilan og'rigan bemorlarda metforminni sinovdan o'tkazgan II bosqich klinik sinovi yaxshilanishni ko'rsatdi (Luchsinger va boshq., 2016).

Yana bir mashhur va samarali dori klassi glyukagonga o'xshash peptid 1 (GLP{2}}) retseptorlari agonistlari guruhi bo'lib, hozirda bozorda 2-toifa qandli diabetni davolash uchun bir nechta turli dorilar mavjud (Dhillon, 2018; Myuller va boshq., 2019; Schmidt va boshqalar, 2014).

GLP{0}} retseptorini faollashtirish insulin signalizatsiyasini desensibilizatsiya qilishi mumkin (Kampbell va Drucker, 2013; Hölscher, 2019; Long-Smithet boshq., 2013; Madsbad va boshq., 2011; Zhou va boshq., 2019).

Bundan tashqari, GLP{0}}analoglari normoglikemik odamlarda qon glyukoza darajasiga ta'sir qilmaydi (Wadden va boshq., 2013) va shuning uchun surunkali neyrodegenerativ kasalliklari bo'lgan diabetga chalingan bo'lmagan bemorlarga xavfsiz tarzda berilishi mumkin.

5|GLUKAGON SHAXSHI PROTEIN 1

GLP-1 30-31 aminokislotadan iborat peptid gormonidir. U hujayra metabolizmini va energiyadan foydalanishni boshqarish uchun muhim fiziologik signal rolini o'ynaydi (Baggio va Drucker, 2007). G-protein bilan bog'langan GLP-1 retseptorlari B sinfi retseptorlari oilasiga tegishli.

Glyukagonning boshqa retseptorlari, GLP{0}} retseptorlari va glyukozaga bog'liq insulinotropik polipeptid/oshqozon inhibitör polipeptid (GIP) retseptorlari bir xil guruhga tegishli.

Agonistlar retseptorlari bilan bog'lanishi adenilil siklazani faollashtiradi, IP3 darajasini oshiradi va bog'liq bo'lgan klassik o'sish omili ikkinchi messenjer signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi (1-rasmga qarang) (Baggio & Drucker, 2007; Doyle & Egan, 2007; Hölscher, 2020a). GLP{5}} retseptorlari neyronlarda ifodalanadi va miyaning ko'p joylarida topiladi, bu GLP-1 asosiy signal rolini o'ynashini ko'rsatadi (Cork va boshq., 2015; Darsalia va boshq., 2012, 2013; Duringet boshq., 2003; Hamilton & Holscher, 2009; Li va boshq., 2009; , 2011).

Retseptor odatda glial hujayralarda yuqori darajada namoyon bo'ladi, ammo miyada yallig'lanish reaktsiyasi boshlanganidan keyin retseptorlarning zichligi ortadi, bu yallig'lanishni nazorat qilishda rol o'ynashini ko'rsatadi (Chowen va boshq., 1999; Leeet boshq., 2011; Ohshima va boshqalar. al., 2015). GLP-1 glial hujayralarda ifodalanadi va yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega.

GLP{0}} yallig'lanishga qarshi sitokin hisoblanadi va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning chiqarilishini kamaytiradi (Iwai va boshq., 2006; Kappe va boshq., 2012).

2-toifa qandli diabet bilan og'rigan bemorlarda GLP{1}}mimetik eksendin-4 (eksenatid) reaktiv kislorod turlari (ROS) va yadro omil-kB(NF-kB) darajasini va pro mRNK ifodasini pasaytirdi. -qondagi mononuklear hujayralardagi yallig'lanishli sitokinlar TNF- va IL-1(Chaudhuri va boshq., 2012).

1-RASM GLP-1 va GIP tomonidan qo'zg'atilgan ikkinchi xabarchi hujayra signalizatsiya yo'llari, ular energiyadan foydalanish, mitogenez, mitofagiya, genekspressiya, avtofagiya, apoptozni inhibe qilish, ion kanallarining modulyatsiyasi, hujayra o'sishi va ta'mirlanishi va oksidlanishga hujayra javobini boshqaradi. stress.Neyron funktsiyasi va sinaptik faollik, shuningdek, mikrogliyaning yallig'lanish reaktsiyasi bu jarayonlarga ta'sir qiladi.

Moslashtirilgan (Hölscher, 2018). Qisqartmalar: GLP-1R, glyukagonga o'xshash peptid 1 retseptorlari; GIPR, glyukozaga bog'liq insulinotropik polipeptid / oshqozon inhibitori peptid retseptorlari; PKA, protein kinaz A; PLC, fosfolipaza C; PI3K, fosfoinositid 3 kinaz; PKB, protein kinaz B; AC, adenilat siklaza; EPAC, cAMP tomonidan bevosita faollashtirilgan oqsillarni almashtirish; MAPK, mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz; mTOR, rapamisinning sutemizuvchilar maqsadi;ERK, hujayradan tashqari signal bilan boshqariladigan kinaz; CREB, siklik AMP javob elementini bog'lovchi oqsil; P90RSK, ribosoma S6 kinaz; PPAR, peroksizomeproliferator bilan faollashtirilgan retseptorlar oilasi; MEK1/2, MAPK yoki ERK kinazalari; PGC-1 , peroksizoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptor koaktivatori 1- ;c-Raf, tez tezlashtirilgan fibrosarkoma (Raf) proto-onkogen serin/treonin-protein kinaz Mcl1, miyeloid hujayrali leykemiya oqsili-1 Kasp-9, kaspaz 9; Kasp-3, kaspaz 3; Bax, Bik, Bcl2-o'zaro qotil.

For more information:1950477648nn@gmail.com