Buyrak kasalligida piroptoz

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Yujia Vang, Yinshuang Li va Yanfang Xu1

Abstrakt

So'nggi bir necha o'n yilliklarda apoptoz aralashuvi buyrak shikastlanishi kontekstida klinik jihatdan ahamiyatsiz deb hisoblanadi. Nekroptoz, ferroptoz va piroptozni o'z ichiga olgan dasturlashtirilgan nekrotik hujayralar o'limining yaqinda kashf qilinishi hujayra o'limining roli haqidagi tushunchamizni yangiladi.buyrakkasallik. Piroptoz yallig'lanish kaspazalari va yallig'lanishlarni faollashtirish orqali gasdermin tomonidan qo'zg'atilgan membrana o'tkazuvchanligi natijasida hujayra o'limining litik yallig'lanishga qarshi turi bilan tavsiflanadi. Xavf bilan bog'liq molekulyar naqshlar (DAMP), alarminlar va yallig'lanishga qarshi sitokinlar piroptotik hujayralardan nazoratsiz ravishda chiqariladi, bu yallig'lanishni qo'zg'atadi, bu esa ikkilamchi organ yoki to'qimalarning shikastlanishiga olib keladi. GSDMD va GSDME deb nomlanuvchi kaspazlar va yallig'lanish faollashuvi bilan bog'liq bo'lgan oqsillar va teshik hosil qiluvchi effektor oqsillar turli xil o'tkir va surunkali mikrobial va mikrobial bo'lmagan kasalliklarda ishtirok etgan.buyrakkasalliklar. Bu erda biz piroptozning patologik mexanizmlaridagi so'nggi yutuqlarni ko'rib chiqamizbuyrakkasallikva kelajakda mumkin bo'lgan terapevtik strategiyalarni ta'kidlang.

Buyrak kasalligini davolash usullari haqida ko'proq bilish uchun bu yerni bosing

Kirish

Dasturlashtirilgan hujayra o'limi (PCD) ko'p hujayrali organizmlarning rivojlanishida ham, kattalar to'qimalarining saqlanishida ham muhim rol o'ynaydi. Bir zumda, halokatli va nazorat qilib bo'lmaydigan tasodifiy hujayralar o'limidan (masalan, nekroz) keskin farqli o'laroq, PCD qat'iy tartibga solinadi, bu farmakologik va genetik modulyatsiyaga imkon beradi.1 So'nggi bir necha o'n yilliklarda PCD ning turli shakllari, shu jumladan yallig'lanishga qarshi bo'lmagan shakllari aniqlandi. jarayonlar (masalan, apoptoz) va kuchli yallig'lanish jarayonlari (masalan, piroptoz va nekroptoz). Yallig'lanishning mavjudligi yoki yo'qligi bilan bir qatorda, apoptoz va piroptozni morfologiyasi bilan ajratish mumkin. Apoptozning xarakterli morfologik o'zgarishlariga hujayraning qisqarishi, membrananing to'planishi, apoptotik tana shakllanishi va DNK parchalanishi kiradi, ammo yo'q.yallig'lanishkontentning chiqarilishi.2 Aksincha, piroptozda hujayra shishishi, membrananing yorilishi va yallig'lanish tarkibining nazoratsiz ravishda chiqarilishi mavjud. Nekroptoz piroptoz bilan umumiy xususiyatlarga ega, shu jumladan aniq yallig'lanish va membrana yaxlitligini yo'qotish.3

Piroptoz va apoptoz ikkalasi ham kaspazaga bog'liq bo'lsa-da, o'ziga xos kaspaz oila a'zolari butunlay boshqacha. Apoptotik kaspazalar kaspazalarni-8/9/10 boshlovchi sifatida va kaspazlarni-3/6/7 ijrochi sifatida o'z ichiga oladi4, piroptoz esa gasdermin D dagi kaspazalarga tayanadi-1/4/5/11 ( Gadermin E (GSDME) vositachiligidagi piroptozda GSDMD) vositachiligidagi piroptoz va kaspazlar-3.5,3 Nekroptoz retseptorlari bilan oʻzaro taʼsir qiluvchi protein kinaz-3 (RIPK3) va aralash naslning bosqichma-bosqich faollashuvi orqali davom etadi. kinaz domeniga o'xshash psevdokinaz (MLKL), bu kaspaza tomonidan inhibe qilinishi mumkin-8. Bu faollashuvi kaspazaga bog'liq bo'lgan piroptozdagi GSDMlardan farq qiladi. Fiziologik sharoitda gender mins va MLKL o'rtasidagi munosabatlar tadqiqot uchun qiziqish mavzusiga aylandi.3 Ferroptoz peroksidlanish bilan boshqariladigan tizim bo'lib, kaspazalarni o'z ichiga olmaydi, odatda temirning katta miqdorda to'planishi va lipid peroksidlanishi bilan birga keladi.6 Juda oz. Ferroptoz va piroptozning o'zaro ta'siri haqida ma'lum.

O'sib borayotgan eksperimental dalillar piroptozning muhim omil ekanligi haqidagi gipotezani qo'llab-quvvatlaydibuyrakkasalliklar. Ushbu sharhda biz piroptozning molekulyar mexanizmlarini, piroptoz haqidagi mavjud ma'lumotlarni muhokama qilamiz.buyrakkasalliklar, va potentsial davolash usullari.

Piroptozning umumiy ko'rinishi

Ijrochilar

Piroptoz gazderminga bog'liq bo'lib, uning plazma membranasida g'ovak hosil bo'lishining asosiy bosqichi ustalar tomonidan amalga oshiriladi, bu uni boshqa turdagi PCDlardan juda farq qiladi. GSDMD piroptozda ishtirok etishi aniqlangan gasderminlar oilasining birinchi a'zosidir.7-9 To'liq uzunlikdagi GSDMD C-terminal domenini N-terminal domeniga bog'lash orqali autoinhibe qilingan holatda qoladi. Yirilishdan so'ng, GSDMD (GSDMD N) ning N-terminal bo'lagi plazma membranasida (ichki diametri 12-14 nm bo'lgan) teshiklarni hosil qilish uchun oligomerizatsiyalanishi mumkin10, bu o'tkazuvchanlik to'sig'ini buzadi va hujayra lizisini keltirib chiqaradi. GSDMD ajralishi mos ravishda kaspaza-1 yoki kaspaza-4/5/11 ishtirokidagi kanonik yoki nokanonik yo‘llar orqali amalga oshiriladi.5,11 GSDMD vositachiligidagi piroptoz yallig‘lanishga bog‘liq bo‘lib, kaspazalarga bog‘liq bo‘ladi-1/4 /5/11 turli yallig'lanishlar tomonidan faollashtiriladi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, GSDMD bo'linishi qarigan neytrofillarda neytrofil elastaz12 va Yersinia infektsiyasi paytida makrofaglarda kaspaza-8 bilan ham qo'zg'atilishi mumkin.13,14

Gaderminlar oilasining yana bir a'zosi bo'lgan GSDME ning genetik mutatsiyasi birinchi navbatda odamlarda autosomal dominant bo'lmagan sindromli eshitish qobiliyatini yo'qotish sababi sifatida aniqlandi.15 So'nggi tadqiqotlar GSDME ning piroptozdagi rolini ochib berdi.16,17 GSDME turli xil kasalliklarda yuqori darajada namoyon bo'ladi. normal to'qimalar; biroq u koʻpchilik oʻsimta hujayralarida promotor gipermetilatsiyasi tufayli sust boʻladi va DNK metiltransferaza ingibitori bilan ifodalanishining modulyatsiyasi kimyoterapiya sezgirligini oshiradi.17 GSDMD dan farqli oʻlaroq, GSDME faollashtirilgan kaspaza orqali GSDME-C va GSDME-N ga boʻlinadi{{6 }} va yallig'lanish shakllanishiga bog'liq emas. GSDME vositachiligidagi piroptoz mitoxondriyal apoptotik yo'lning quyi oqimida sodir bo'ladi va GSDME ning yuqori ifodasi va doimiy mitoxondriyal o'tkazuvchanlik hujayra o'limi usulini apoptozdan piroptozga o'zgartiradi.18

Gaderminlar oilasining boshqa a'zolari, jumladan GSDMA, GSDMB va GSDMC, yuqori darajada saqlanib qolgan gasdermin-N va gasdermin-C domenlarini GSDMD va GSDME bilan baham ko'rishadi.19 GSDMB sitotoksik limfotsitlardan granzim A tomonidan ajralishi va faollashishi mumkin.20 Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki. dasturlashtirilgan o'lim ligand 1 o'simta nekrozi omilini (TNF) - induktsiya qilingan apoptozni saraton hujayralarida piroptozga aylantirdi va bu GSDMC gen transkripsiyasini kuchaytirish orqali vositachilik qildi. GMC faollashuvi gipoksiya holatida TNF-a davolashdan so'ng kaspaza-8 tomonidan qo'zg'atildi.21 Biroq, GSDMA faollashishi mexanizmi o'rganilmaganligicha qolmoqda.

Signal uzatish yo'llari

GSDMD vositachiligidagi piroptoz. GSDMD vositachiligidagi piroptoz patogen bilan bog'liq molekulyar naqshlar (PAMP) va zarar bilan bog'liq molekulyar naqsh molekulalarining (DAMP) tan olinishi bilan boshlanadi va keyinchalik yallig'lanish faollashadi. , shuningdek, kaspazaga-1 bog'liq yo'l sifatida ham tanilgan. Kaspaza{6}} uzoq vaqtdan beri apoptoz23,24 va nekroptoz bilan adashtirilgan hujayra o'limiga aloqador bo'lib kelgan.25 2001 yilda kaspaza ishtirok etgan PCD shakli-1 yallig'lanish reaktsiyasi bilan apoptoz va nekroptozdan ajratilgan. va xarakterli morfologiya, shu jumladan erta membrana yaxlitligini yo'qotish.26,27

Patogenning kirib kelishiga yoki xostning immunologik chaqiruviga javoban naqshni aniqlash retseptorlari (PRR) ikkala PAMP va/yoki DAMPni ham idrok etadi. Kanonik piroptotik yo'lda melanoma 2 (AIM2) kabi retseptorlar (ALR), nukleotidlarni bog'laydigan oligomerizatsiya domeniga (NOD) o'xshash retseptorlar (NLR) yoki pirin oqsillari va apoptoz bilan bog'liq bo'lgan ko'prik adapterlari kabi bir nechta PRR mavjud emas. dog'ga o'xshash oqsillar (ASC) ko'p oqsilli platformani (ya'ni yallig'lanishli) to'playdi, u prokaspaza-1ni jalb qiladi va keyin faol kaspazani-1 hosil qiladi.28 Istisno sifatida NLRC4 a'zolar bilan bog'lanishi mumkin. yallig'lanishni hosil qilish va keyinchalik prokaspazani faollashtirish uchun ASC o'rniga apoptozni inhibe qiluvchi oqsillar (NAIPs) NLR oilasi -1.29 Faollashtirilgan kaspaza-1 pro-IL-1b qayta ishlash faolligiga ega. va pro-IL{20}} etuk shakllarga aylanadi30, bu esa piroptozni yallig'lanishga qarshi funktsiyalar bilan ta'minlaydi va uni apoptozdan ajratib turadi. Yallig'lanish sitokinlari jarayoniga parallel ravishda faollashtirilgan kaspaza{22}} membrana teshiklarini hosil qilish uchun GSDMD ni parchalaydi22,31,32 (1-rasm). Membran teshiklarining shakllanishi hujayra membranasining yaxlitligini buzishga, yallig'lanishli hujayra ichidagi tarkibni chiqarishga va oxir-oqibat hujayra lizisiga olib keladi. NLRP3 eng keng tarqalgan xarakterli yallig'lanishdir.33 NLRP3 turli xil stresslarga, jumladan hujayra ichidagi patogenlar va ekstrasitoplazmatik yallig'lanish stimullariga javob beradi.34 NLRP3 faollashuvi mavzusi katta e'tiborni tortdi va tadqiqotchilar turli mexanizmlarni taklif qilishdi, shu jumladan oksidlangan mitoxondriyal DNK, mitoxondriyal reaktiv kislorod turlarining (ROS) generatsiyasi, kaliyning hujayradan tashqariga chiqishi va lizosomal beqarorlashuvdan so'ng katepsinning ajralishi.35 Ko'p yillik intensiv harakatlarga qaramay, NLRP3 faollashuvining aniq mexanizmlari hali ham muhokama ostida. Qizig'i shundaki, NLRP3 nekroptoz signalizatsiyasi bilan qo'zg'atilishi mumkin, bu nekroptoz va piroptoz o'rtasidagi potentsial o'zaro bog'liqlikni ko'rsatadi36-38. AIM2 inflamasomasi NLR inflammasomalaridan farq qiladi, chunki u patogen infektsiya paytida ajralib chiqishi yoki o'simta hujayralarida hosil bo'lishi mumkin bo'lgan sitozolik dsDNKni tanib, bog'lay oladi39,40.41,42

Kanonik bo'lmagan piroptotik yo'lda kaspaza-11 (sichqonlarda) va kaspazlar-4/5 (odamlarda) GSDMD parchalanishi uchun javobgardir (1-rasm). 2011 yilda Kayagaki va boshq.43 kaspazaning yo'qolishi-11, ammo kaspaza-1 yo'qolishi gram-manfiy bakteriyalar keltirib chiqaradigan IL{9}}b etukligi va sekretsiyasini bloklashi va shu bilan sichqonlarni endotoksik ta'sirlardan himoya qilishi mumkinligini xabar qildi. zarba. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, gramm-manfiy bakteriyalarning asosiy toksini bo'lgan lipopolisakkarid (LPS) kanonik bo'lmagan yallig'lanishni qo'zg'atuvchisi hisoblanadi. LPS.46 faollashtirilgan kaspaza-11 komponenti oxir-oqibat kanonik yo'lga o'xshash piroptozni qo'zg'atish uchun GSDMDni parchalab tashladi. Yaqinda inson kaspasi-4/5 sichqoncha kaspasi-11 bilan bir xil funktsiyaga ega ekanligi isbotlandi. Poelzl va boshq.47 tirozin kinaz 2, sitokin retseptorlari bilan bog'langan kinaz, kaspaza-11ning muhim yuqori oqimi regulyatori sifatida ishlashi va endotoksemiya vaqtida kanonik bo'lmagan yallig'lanish faollashuviga ruxsat berishini xabar qildi.

Ushbu kanonik va kanonik bo'lmagan piroptotik yo'llarga qo'shimcha ravishda, so'nggi tadqiqotlar GSDMD vositachiligidagi piroptozga yangi yorug'lik keltirdi. Qambara va boshqalar. z-YVAD-fmk, kaspaza inhibitori, neytrofil lizat tomonidan qo'zg'atiladigan GSDMD bo'linishini blokirovka qila olmaganligini aniqladilar, bu GSDMD ning neytrofil lizat bilan bo'linishi kaspazadan mustaqil bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi. neytrofillar. Orning va boshq.13 va Sarhan va boshq.14 Yersinia bilan kasallangan makrofaglarda kaspaza-8 tomonidan qo'zg'atilgan GSDMD parchalanishining yangi shakli bo'yicha katta kashfiyot qilishdi. Bu ikki guruh Yersinia infektsiyasi paytida transformatsiya qiluvchi o'sish omili (TGF) b bilan bog'liq kinaz (TAK1) ning inhibisyonu RIPK1 va kaspazadan tashkil topgan hujayra o'limi kompleksining shakllanishiga yordam berishini va GSDMD parchalanishiga olib kelishini ko'rsatdi. makrofaglarda. Bundan tashqari, Demarco va boshq.48 GSDMD parchalanishida kaspaza{17}} ishtiroki tafsilotlarini ochib berdi va kaspaza{18}}-ga bog'liq GSDMD faollashuvi yallig'lanish faollashuvidan qat'i nazar, TNF-a-induktsiyali o'limga olib kelishi haqida ishonchli dalillar keltirdi.

GSDME vositachiligidagi piroptoz. Kaspaz oilasining boshqa a'zolaridan farqli o'laroq, GSDME ning kesuvchisi bo'lgan kaspaz-3 uzoq vaqt davomida ichki va tashqi yo'llar uchun asosiy apoptotik ijrochi sifatida belgilangan. GSDME vositachiligidagi piroptoz apoptoz bilan bir xil yuqori oqim effektorlarini baham ko'radi, bunda mitoxondriyal shikastlanish hal qiluvchi rol o'ynaydi (1-rasm). O'simta hujayralarida GSDME haddan tashqari ko'payishi kimyoterapiya natijasida kelib chiqqan apoptozni piroptozga o'zgartiradi.17 Bundan farqli o'laroq, GSDME genining ekspressiyasi bekor qilinganda, makrofaglar pyroptotik fazaga kirish o'rniga, membrana to'planishi va apoptotik tana shakllanishi bilan tavsiflangan apoptotik fazada qoladi. membrana shishishi va havo sharlari bilan.16 GSDME ifodasi ta'siridan tashqari, Xu va boshq.18 doimiy mitoxondrial o'tkazuvchanlik o'tishi GSDME-ni qo'zg'atuvchi Apaf-1-kaspaza-4/11 piroptosomasi yig'ilishini harakatga keltirishi mumkinligini aniqladi. bog'liq piroptoz, mitoxondriyal tashqi membrana o'tkazuvchanligi esa apoptozni qo'zg'atish uchun apoptosoma hosil bo'lishiga yordam beradi. Munozarali tarzda, boshqa tadqiqotchilar BAX/BAK faollashuvi49 yoki Tom20/BAX assembly50 natijasida yuzaga kelgan mitoxondriyal tashqi membrana o'tkazuvchanligi ham o'simta hujayralarida GSDMEga bog'liq piroptozni keltirib chiqarishi haqida xabar berishdi. Bundan tashqari, GSDME-N mitoxondriyalarni o'tkazuvchanligi, mitoxondriyadan sitoxrom c ni chiqarishi va kaspaza{16}} faollashuvini kuchaytirib, o'z-o'zidan ko'payadigan musbat oldinga siljish hosil qilishi mumkin.51

Buyrak kasalligida piroptoz

So'nggi yillarda piroptotik signalizatsiya yo'llarining kashfiyoti apoptozdan tashqari buyrak kasalliklarining patogenezi haqidagi tushunchamizni kengaytirdi. Tug'ma immunitet reaktsiyalarida effektor mexanizm sifatida paydo bo'lgan piroptoz birinchi navbatda makrofaglar va boshqa fagotsitlarda kuzatildi.52 Turli to'qimalarda va hujayralar tiplarida bosh miyalarning, ayniqsa GSDMD va GSDME ning tarqalishi va ifodalanishini aniqlash uchun ko'p harakatlar qilindi. piroptoz fagotsitlar bilan chegaralanib qolmasligini ko'rsatdi.5 Har xilbuyrakkasalliklarmikrobial va mikrob bo'lmagan stimullar tomonidan qo'zg'atilgan, odatda, buyrak hujayralarining o'limi va faollashtirilgan immunitet reaktsiyalari bilan tavsiflanadi. Ayrim tajribalar shuni ko'rsatdiki, piroptoz rezident buyrak hujayralarida uchraydi va turli xil buyrak kasalliklarining rivojlanishiga katta hissa qo'shadi. Keyingi tadqiqotlar buyrak hujayralarining o'limi bilan qo'zg'atilgan suyak iligidan kelib chiqqan infiltratsiya qiluvchi immunitet hujayralarida piroptozni kuchaytirishi va saqlab turishi mumkinligini aniqladi.jarohatningbuyrak. So'nggi tadqiqotlar piroptozning rolini, shuningdek, yallig'lanish signalizatsiyasining bir nechta turlarida tegishli yo'llarni aniqladi.buyrakkasalliklarshu jumladan o'tkirbuyrakjarohat, diabetik buyrak kasalligi, kristaldan kelib chiqqanbuyrakkasallik, va buyrak transplantatsiyasida allograft shikastlanishi. (1-jadval) (2-rasm)

O'tkir buyrak shikastlanishi (AKI)

Hujayra o'limi AKI rivojlanishidagi asosiy patologik hodisadir. Ilgari apoptoz AKI patogenezi uchun mas'ul deb hisoblangan.53 Biroq, apoptotik signalizatsiya yo'llarining farmakologik inhibisyoni AKIni samarali ravishda oldini olish yoki engillashtira olmadi. So'nggi yutuqlar AKIda piroptozning rolini ochib berdi. 2018-yilda Chjan va boshq.54 kaspazlar-4/5/11 kontrastli quvurli epiteliya hujayralarining nobud bo‘lishi uchun zarurligini xabar qildi. Bundan tashqari, ular ushbu yallig'lanish kaspazlari shikastlangan quvurli epiteliya hujayralarida GSDMD va IL{7}}b bo'linishi uchun javobgar ekanligini ko'rsatdilar, bu esa kontrast bilan qo'zg'atilgan AKIda epitelial piroptozning zaruriy rolini ochib berdi. Miao va boshq.55 sisplatin bilan qo'zg'atilgan va ishemiya bilan bog'liq bo'lgan AKI modellarida butun buyrak lizatlarining g'arbiy blot tahlili orqali GSDMD ning parchalangan qismini aniqladilar. Kaspaza-11 yoki GSDMD nokauti sichqonlarni sisplatin qo‘zg‘atuvchi AKI dan sezilarli darajada himoya qildi, ammo bu tahlil ishemiya-reperfuziya (I/R) modelida o‘tkazilmadi. Mualliflar, shuningdek, GSDMD-N ning kaspaza ta'siri ostida plazma membranasiga translokatsiyasini kuzatdilar-11. Tonnus va boshq.56 tomonidan qilingan ushbu ish bo'yicha konstruktiv sharh, hujayra ichidagi membranalarda GSDMD-N ning mumkin bo'lgan maqsadi va hujayra ichidagi gözeneklerin potentsial muhim shakllanishini tushunish uchun GSDMD ning bo'linib ketgan bo'lagining hujayra osti taqsimoti bo'yicha ko'proq ish talab qilinishini taklif qildi. organellalar. Qo'shimcha tadqiqotlar GSDMD vositachiligidagi piroptozning sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan AKIga qo'shgan hissasini qo'llab-quvvatladi.57 Bizning oldingi tadqiqotimiz GSDMD vositachiligidagi piroptoz RIPK3 / MLKL vositachiligidagi nekroptoz bilan sinergiyalanganligini aniqladi, bu yallig'lanish signalini kuchaytirish va sepsis jarayonida to'qimalarning shikastlanishini kuchaytirish uchun.58 Biz Gsdmd va Ripk3 (yoki Mlkl) birgalikda o'chirilgandan so'ng sichqonlarda ko'richakni bog'lash va ponksiyon qilish natijasida kelib chiqqan sepsisga qarshi kümülatif himoya topildi. Nekrozning bu ikki shakli buyrak, o'pka, jigar va ichaklarni o'z ichiga olgan o'tkir to'qimalar shikastlanishiga va sepsis hayvon modelida tizimli koagulyatsiyaga hissa qo'shish uchun hamkorlik qildi. Suyak iligi transplantatsiyasi bo'yicha tadqiqotlarimiz miyeloid va miyeloid bo'lmagan hujayralardagi nekroptoz va piroptoz sepsisning rivojlanishiga katta hissa qo'shganligini ko'rsatdi. Bitta patologik holatda turli hujayralar o‘lim yo‘llarining birgalikdagi ta’siriga qiziqish ortib bormoqda.59–61 Sepsisdagi koagulyatsion kaskadlar bo‘yicha boshqa tadqiqot ham kaspaza-11/ GSDMD vositachiligidagi piroptozning boshlanishidagi markaziy rolini ta’kidladi. 62 TNF-a ning inhibisyonu, shuningdek, yuqori harakatchan guruhli protein 1 (HMGB1) GSDMD vositachiligidagi piroptozni salbiy nazorat qilishi va himoya vositalarini ta'minlashi mumkin. Sepsis natijasida kelib chiqqan AKI va o'tkir jigar shikastlanishiga ta'siri, bu piroptotik yo'lni tartibga solish nuqtai nazaridan aniqlaydi.63

Bizning tadqiqot guruhimiz tomonidan olib borilgan yaqinda o'tkazilgan tadqiqot GSDME vositachiligidagi piroptozning siydik yo'llari obstruktsiyasi natijasida kelib chiqqan buyrak kanalchalari shikastlanishi va undan keyin buyrak fifibrozining rivojlanishini qanday kuchaytirganini yoritib berdi.64 Biz birinchi navbatda bir tomonlama siydik yo'lining tiqilib qolgan buyragida Casp3 va GSDME ning ko'tarilgan ifodasi va faollashuvini topdik. obstruktsiya (UUO) modeli, bu buyrak shikastlanishida GSDME vositachiligidagi piroptozning ishtirokini taklif qiladi. Keyinchalik biz GSDME vositachiligidagi piroptoz haqiqatan ham UUO dan keyin AKI va Gsdme / va Casp 3-/- sichqonlaridan foydalanish bilan keyingi nefropatiya uchun javobgar ekanligini tasdiqladik. Suyak iligi transplantatsiyasi bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, suyak iligidan olingan infiltratsiya qiluvchi immun hujayralarida GSDME vositachiligida piroptoz obstruktiv nefropatiya patogenezi uchun javobgar emas. GSDME vositachiligidagi piroptoz RTClarda sodir boʻlishini, lekin infiltratsiya qiluvchi immun hujayralarida emas, asosan buyrak shikastlanishiga hissa qoʻshishini tekshirish uchun buyrak naycha hujayralariga (RTCs) xos va gematopoetik hujayralarga xos kaspaza3-yetishmayotgan sichqonlar yaratildi. va siydik yo'llarining obstruktsiyasidan kelib chiqqan fifibroz. Jarayondagi yallig'lanish molekulyar mexanizmlarini o'rganish uchun biz yallig'lanish hujayralarining infiltratsiyasini va buyrakda yallig'lanishga qarshi sitokinlarning ishlab chiqarilishini kuzatdik. Natijalar shuni ko'rsatdiki, quvurli hujayra piroptozi HMGB1 sekretsiyasini va UUO dan keyin makrofaglar va neytrofillarni jalb qilishni rag'batlantirishi mumkin. Shunisi e'tiborga loyiqki, boshqa tadqiqotlar GSDME vositachiligidagi piroptoz kimyoterapiya dori-darmonlaridan kelib chiqqan nefrotoksiklikka hissa qo'shishi mumkinligini ko'rsatdi.65-66

Shuni ta'kidlash kerakki, piroptozdan tashqari boshqa litik hujayralar o'limlari ham AKI ga hissa qo'shishi haqida xabar berilgan. Yuqorida aytib o'tilgan sepsis bilan qo'zg'atilgan AKIda piroptoz va nekroptozning birgalikdagi ta'siriga qo'shimcha ravishda, ma'lum stimullar tomonidan qo'zg'atilgan AKIda nekroptozning hal qiluvchi rolini o'sib borayotgan dalillar to'plami tasdiqlaydi. Linkermann va boshq.67 RIPK3-nokaut sichqonlari sifatida ishemiya-reperfuzion va sisplatin bilan qo'zg'atilgan AKIda nekroptozning muhim rolini aniqladilar va RIPK1 kinaz inhibitori nekrostatinni (Nec){6}} qo'llash ikkalasini ham ta'sir qilishi mumkin. buyrak shikastlanishi. Bizning tadqiqot guruhimiz nekroptozning sisplatin ta'siridan kelib chiqqan nefrotoksik AKIda proksimal quvurli hujayralar o'limining asosiy mexanizmi ekanligini ko'rsatdi.68 Bizning ma'lumotlarimiz shuni ko'rsatdiki, nekroptotik yo'lning asosiy komponentlaridan birining (RIPK1, RIPK3 yoki MLKL) yoki gen tomonidan inhibisyonu. nokaut yoki kimyoviy ingibitor sichqonlarda sisplatin ta'sirida proksimal tubula shikastlanishini kamaytirishi mumkin. Bundan farqli o'laroq, RIPK1 yoki RIPK3 ning haddan tashqari ekspressiyasi in vitroda sisplatin bilan qo'zg'atilgan nekroptozni kuchaytirdi. Shuningdek, biz nekroptozning IQ shikastlanishi patofiziologiyasida va keyinchalik surunkali buyrak kasalligiga (CKD) o'tishda muhim ta'sirini aniqladik, bu vaqt davomida NLRP3 yallig'lanish faollashuvi qo'zg'atildi.69 NLRP3 ning nekroptoz bilan faollashishi piroptotik yo'lning yuqori oqimida harakat qilishi mumkinmi yoki yo'qmi? hali aniq emas. Bundan tashqari, bir nechta tadqiqotlar RIPK1 ni NF-jB faollashuvining muhim drayveri, NLRP3 uchun samarali tetik sifatida ko'rsatdi. Yersinia bilan zararlangan makrofaglarda RIPK1 kaspaza-8-qo'zg'atgan GSDMD parchalanishini ijobiy nazorat qildi, bunda RIPK3/MLKL vositachiligidagi nekroptoz inhibe qilindi.13 Biroq, RIPK1-kaspaza-8-GSDMD o'qi buyrak hujayralarida aniqlanmagan. Ferroptoz AKI ning ma'lum shakllarida, jumladan sisplatin ta'siridan kelib chiqqan buyrak shikastlanishi70 va rabdomiyolizda hukmronlik qilishi xabar qilingan.71-72 Tonnus va boshq.73 ferroptozni nazorat qiluvchi asosiy tizimlarning disfunktsiyasi sichqonlarda OIT vaqtida quvurli nekrozga o'ta sezgir bo'lishini aniqladi. Martin-Sanches, D. va boshq.74 AKI rivojlanishi davrida hujayra o'lim yo'llari vaqtini o'rganib chiqdi va ferroptoz va nekroptoz foliy kislotasi (FA) qo'zg'atgan AKIda hujayra o'limining birinchi va ikkinchi to'lqinlariga vositachilik qilishini aniqladi. Ferroptoz FA tomonidan qo'zg'atilgan AKIni boshlash uchun mas'ul ekanligi ko'rsatildi va nekroptoz AKI davom etishiga imkon berdi. Oksidlanish fosforillanishi paytida yoki endoplazmatik retikulum (ER) stressi paytida mitoxondriyada hosil bo'lgan ROS lipid peroksidatsiyasini - ferroptozning asosiy jarayonini qo'zg'atadi va glutation (GSH) - glutatyon peroksidaza 4 (GPX4) bilan o'zaro ta'sir qiladi, bu esa ferroptozning kuchli oldini oladi. Ferroptoz va boshqa PCDlar o'rtasidagi batafsil bog'liqlik uchun ishonchli dalillar yo'qligiga qaramasdan, mitoxondriyalarning shikastlanishi va ferroptozda ROS hosil bo'lishi uning nekroptoz va piroptoz bilan o'zaro bog'liqligi uchun potentsial maslahatlar beradi (3-rasm).

Diabetik buyrak kasalligi (DKD) DKD diabetik bemorlarning buyraklarida paydo bo'ladigan glyukozaga asoslangan patogenetik jarayondir. DKDni tartibga soluvchi asosiy omillar, jumladan, haddan tashqari glyukoza oqimi, rivojlangan glikozillanishning yakuniy mahsulotlari (AGE) va ROS yallig'lanish induktori yoki signalizatsiya yo'lining regulyatori sifatida piroptoz jarayonida hal qiluvchi rol o'ynaydi.75 Turli xil yallig'lanishlar orasida. piroptozni keltirib chiqarishi mumkin, NLRP3 DKDda eng qizg'in tekshiruv ostida. Toll-like retseptorlari (TLR)2 va TLR4, NLRP3 faollashuvidan yuqori bo'lgan PRRlar yuqori glyukoza bilan tartibga solinishi mumkin va buyrak etishmovchiligi bo'lgan diabet bilan og'rigan bemorlar periferik qonda TLR2 va TLR4 mRNK ifodasini sezilarli darajada oshiradi.76 TLR2 va TLR4 stimulyatsiyasi - bu NLRP3 faollashuvi uchun zarur.77-78 Tioredoksin bilan o'zaro ta'sir qiluvchi oqsil (TXNIP) tioredoksin tizimiga tegishli va tioredoksin (TRX) bilan bog'lanib, TRXning oksidlovchi stressga inhibitiv ta'sirini kamaytiradi.79 TXNIP ta'siri NLRP3 faollashuvi uchun juda muhim ekanligi aniqlangan. va turli DAMPlarga hujayra halokatli javoblari, shu jumladan piroptoz.80-82 Diabetik buyraklar TXNIPning yuqori ifodasini ko'rsatadi va TXNIP inhibisyonu yuqori glyukoza tufayli kelib chiqqan buyrak shikastlanishini susaytiradi va TXNIPni DKD davolash uchun potentsial maqsad sifatida joylashtiradi. NLRP3 faollashuvi uchun umumiy signal va NLRP3 ni turli yo'llar orqali faollashtirishi mumkin, ular orasida NF-jB yo'li eng ko'p o'rganilgan.85 NLRP3 inflamasoma ROS orqali ishga tushirilgan NF-jB signalizatsiya yo'li orqali faol shaklga samarali oligomerizatsiyalanishi mumkin.86–88 DKDda ROS/NF-jB /NLRP3 yo'lini bostirish yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytiradi va progressiv buyrak rivojlanishini nazorat qiladi. shikastlanish.89,90 ER stressi NLRP3 yallig'lanishining yana bir qo'zg'atuvchisi sifatida aniqlangan.91,92 Giperglikemiya podotsitlar, quvurli epiteliya hujayralari va mezangial hujayralarda ER stressini keltirib chiqarishi mumkin.93-95 Faollashgandan so'ng, NLRP3 yallig'lanish reaktsiyalarini qo'zg'atadi. caspase-1, IL-1b va IL-18, bu DKD rivojlanishiga hissa qo'shadi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar NLRP3/kaspaz{43}}vositachilikli piroptozni inhibe qilish diabetik buyrakdagi patologik o'zgarishlarni yumshatishini isbotladi, bu uning DKDda terapevtik salohiyatini ko'rsatadi.96–98

Turli xil buyrak hujayralarida piroptoz DKD rivojlanishiga yordam beradi. Glomerulyar endoteliyning buzilishi glomerulyar permselektivlikni o'zgartiradi va DKDning dastlabki bosqichida sodir bo'ladi. Qandli diabetga chalingan odam yoki sichqon buyraklarining gistologik qismlarida NLRP3 yoki parchalangan kaspaza-1ning glomerulyar endotelial hujayralari bilan qisman kolokalizatsiyasi konfokal mikroskopiya yordamida kuzatilgan.98 Keyingi tadqiqotlar GSDroppitoz orqali yuqori glyukoza sabab bo'lgan glomerulyar endotelial hujayra shikastlanishini tasdiqladi. 99 Podotsitlar DKD rivojlanishidagi "eng zaif bo'g'in" hisoblangan,100 va ularning hujayralar soni diabet bilan og'rigan bemorlarda albuminuriya bilan yuqori darajada bog'liqdir.101 Podotsitlarning yo'qolishi DKD rivojlanishida birga keladigan hodisa bo'lib, piroptoz haqida xabar berilgan. podotsitlarni yo'qotishning eng muhim mexanizmlaridan biri bo'lishi. TXNIPni genetik yo'q qilish yoki ROSni kamaytirish uchun NADPH oksidazasini inhibe qilish, ikkalasi ham NLRP3 faollashuvini salbiy nazorat qiladi, yuqori glyukoza sabab bo'lgan podotsit shikastlanishini sezilarli darajada susaytiradi va diabetik podotsitlar yo'qolishida piroptozning roli haqida ma'lumot beradi.102 Liu va boshq.10 Yuqori glyukoza ta'siriga uchragan podotsitlarda kaspaza-1 faolligining oshishi va IL{14}}b va IL-18 darajasining oshishi aniqlangan va Li va boshq. diabetik podotsitda piroptozning ishonchli dalillarini taqdim etadi. Shuni ta'kidlash kerakki, kanonik bo'lmagan piroptotik yo'l DKDda podotsitlarning kaspaza-11/4 bilan shikastlanishiga ham yordam beradi. glomerulyar shikastlanish natijasida, ko'proq va ko'proq tadqiqotlar bu gipotezani shubha ostiga qo'ymoqda, bu esa tubula shikastlanishi DKD ning dastlabki bosqichida kuzatilishi va hatto harakatlantiruvchi rol o'ynashi mumkinligini aniqladi. -2 yuqori glyukoza sharoitlariga duchor bo'lgan hujayralar, ROS/TXNIP/NLRP3/IL{27}}b o'qi sezilarli darajada yuqoriga ko'tarilganligi kuzatildi va bu o'qni blokirovka qilish quvurli shikastlanishni engillashtiradi.108 Vang va boshq.109 kashf etdi. TLR4/NF-jB va GSDMD-N ifodalari yuqori glyukoza muhitida HK-2 hujayralarida ko'payganligi va TLR4/NF-jB signalizatsiyasi kamaytirilgan kaspaza-1/ quvurli hujayralarning GSDMD vositachiligidagi piroptozi inhibisyonu, TLR4/NF-jB tomonidan qo'zg'atilgan piroptoz t ishtirok etganligini ko'rsatadi u qandli diabet naychasining shikastlanishi. Shunisi e'tiborga loyiqki, piroptoz DKDda hujayra o'limining yagona muhim yo'li bo'lishi mumkin emas. Ferroptoz,110 nekroptoz111 va apoptoz112 ko'p hollarda tekshirilgan. Biroq, DKD rivojlanishidagi turli hujayra o'lim yo'llari orasidagi aniq farq va / yoki bog'liqlik to'liq aniqlanmagan.

Kristalli buyrak kasalligi

Kristallar kristallanishning lokalizatsiyasi va dinamikasiga qarab engil/o'tkinchidan og'ir/tuzatib bo'lmaydigangacha bo'lgan buyrak shikastlanishlarini qo'zg'atishi mumkin. Kristalli buyrak kasalliklarining molekulyar mexanizmlari jiddiy tadqiqot harakatlariga qaramay, noma'lum bo'lib qolmoqda. Muvaffaqiyatli tadqiqot kristallar NLRP3 faollashuvini rag'batlantirishi mumkinligini aniqladi va yallig'lanishning kristallardan kelib chiqadigan disfunktsiya yoki kasalliklarda asosiy rolini ko'rsatdi.113 Keyinchalik NLRP3/kaspaz-1/IL-1b o'qi aniqlandi. oksalat nefropatiyasi114 va kaltsiy oksalat nefropatiyasi115 rivojlanishining asosiy sababi sifatida aniqlangan, kristall bilan qo'zg'atilgan buyrak kasalliklarini tadqiq qilishda qaynoq nuqtani kristall konlardan yallig'lanish reaktsiyalariga o'zgartiradi. Buyrak arteriyalari va tubulalarida to'plangan kristallar NLRP3 yallig'lanishini faollashtirishi va IL{11}}b ga bog'liq yallig'lanishni keltirib chiqarishi mumkin. Xolesterin kristali renovaskulyar kristallopatiyalarda renovaskulyar shikastlanishning eng keng tarqalgan aybdoridir. Dowell va boshq.116 xolesterin kristallari NLRP3 yallig'lanishini faollashtirishi va makrofaglarda IL{15}}b ishlab chiqarilishini rag'batlantirishi mumkinligini aniqladilar, bu esa kristall qo'zg'atadigan ateroskleroz patogenezida markaziy o'rinni egallaydi. Naychali lümen ichidagi kristallarning cho'kishi natijasida paydo bo'ladigan quvur kristallopatiyalari ham AKI, ham surunkali buyrak lezyonlarini qo'zg'atishi mumkin.117 NLRP3 yallig'lanishi bilan naycha kristallari cho'kishi natijasida kelib chiqqan AKI va CKD bilan yuqori korrelyatsiya qilinadi. Liu va boshq.118 suyuq xromatografiya-mass-spektrometriyaga asoslangan tandem massa yorlig'i yordamida kaltsiy oksalat kristallari ta'sirida bo'lgan quvurli hujayralarda GSDMD va IL{20}} ifodasining yuqori ifodalanishini kantitativ proteomik tahlillar va yallig'lanish bilan bog'liq biroptologik xatti-harakatlar orqali aniqlangan. Gen ontologiyasi va Kioto entsiklopediyasi genlar va genomlarni boyitish tahlillari. Keyingi natijalar kaltsiy oksalat kristallari bilan qo'zg'atilgan modellarda quvurli epiteliya hujayralarida NLRP3 faollashuvi va GSDMD-ga bog'liq piroptozni tasdiqladi. Ding va boshq.119, shuningdek, glyoksilatdan kelib chiqqan nefrolitiazli sichqonlarning buyrak gomogenatlarida va kaltsiy oksalat monohidrat kristallari ta'siriga uchragan HK-2 hujayralarida NLRP3 oqsil darajasining oshishini aniqladilar. Glyoksilat bilan ishlov berilgan sichqonlarning buyraklaridan ajratilgan quvurli epiteliya hujayralarida IL{31}}b va GSDMD ning bir vaqtning o‘zida oqsil ifodalash darajasining ortishi kuzatildi, bu kristall ta’sirlangan quvurli hujayralar GSDMDga bog‘liq piroptozdan o‘tgan degan fikrni tasdiqlaydi. Ko'pgina tajribalar immun hujayralardagi kristallar, shu jumladan makrofaglar va dendritik hujayralar tomonidan turli yo'llar bilan NLRP3 faollashishiga dalil bo'ldi,120-122, bu kristallardan kelib chiqqan nefropatiyada tasdiqlangan.115,119 Naychalar ichida cho'kadigan kristallar ham rivojlanishni rag'batlantiradigan doimiy stimullarni keltirib chiqaradi. CKD ning rivojlanishi. Knauf va boshq.114 NLRP3-IL-1b o'qi oksalat nefropatiyasi bo'lgan sichqonlarda yuqori tartibga solinganligini ko'rsatdi, NLRP3-/- sichqonlar esa oziqlantirish natijasida kelib chiqadigan progressiv buyrak etishmovchiligidan to'liq himoyalangan. eriydigan oksalatda yuqori dieta bilan. Mulay va boshq.115 tomonidan olib borilgan yana bir yangilik tadqiqotida oksalat nefropatiyasi tufayli buyrak etishmovchiligi NLRP3/ASC/kaspaza-1/IL-1b o'qiga kuchli bog'liq bo'lgan yanada chuqurroq sahna tasvirlangan. Kristal bilan bog'liq buyrak fibrozisi jarayonida GSDMD yorilishi to'g'ridan-to'g'ri aniqlanmagan. Shunisi e'tiborga loyiqki, RIPK3-MLKL nekroptoz yo'li123,124 va ferroptoz125 kabi PCDning boshqa shakllari kristallar ta'sirida buyrak shikastlanishiga hissa qo'shishi haqida xabar berilgan. Bu turli xil hujayra o'limlari hamkorlikdami yoki mustaqilmi, hali ham tergov ostida. Kristal turi va dinamikasining buyrak hujayralarining hujayra taqdiriga ta'siri ham katta qiziqish uyg'otadi.

Buyrak transplantatsiyasida allograft shikastlanishi

Buyrak transplantatsiyasi oxirgi bosqichli buyrak kasalligi (ESRD) bilan og'rigan bemorlar uchun eng maqbul variant bo'lib qolmoqda. So'nggi o'n yilliklarda buyrak transplantatsiyasiga muhtoj bo'lgan aholi sonining o'sishini hisobga olgan holda, donorlarda ham, retsipiyentlarda ham allogreft shikastlanishiga e'tibor ortib bormoqda. HMGB1 piroptozga uchragan hujayralardan ajralib chiqishi mumkin edi.3 Kru¨ger va boshq.126 o'lgan, ammo tirik donor bo'lmagan buyraklarning kanalchalari HMGB1 uchun ijobiy bo'yalganligini aniqladilar. Bundan tashqari, ular HMGB1 ning TLR4 orqali proinflamatuar javoblarni rag'batlantirishi mumkinligini ko'rsatdi, bu sovuqni saqlash va transplantatsiyadan keyin greft yallig'lanishi va steril shikastlanishga yordam berdi. Thierry va boshq.127 inson buyragi transplantatsiyasidan so'ng reperfuziyadan 30 minut o'tgach, siydikda HMGB1 ko'payishini aniqladi va uning bunday shikastlanishda tug'ma immunitet vositachilari sifatidagi rolini ko'rib chiqdi. Yallig'lanish sitokinlari IL{13}}b miya o'lik organ donorlari sonining ko'payishi haqida xabar berilgan,128,129, bu organ shikastlanishi jarayonida piroptozning ishtirokini ko'rsatishi mumkin. Allograft disfunktsiyasida yallig'lanish faollashuvini o'rganish uchun tadqiqotchilar tomonidan intensiv harakatlar amalga oshirildi. Dizayn va boshq.130 NLRP3 genidagi genetik variantlar buyrak transplantatsiyasidan keyin o'tkir rad etish xavfiga ta'sir qilishini aniqladi. Wu va boshq.131 MyD88 TLR adapter oqsilida etishmayotgan sichqonlar ham o'tkir, ham surunkali allogreft rad etishdan himoyalanganligini va yovvoyi turdagi nazorat bilan solishtirganda transplantatsiyadan so'ng ularning omon qolishini ko'rsatdi. Boshqa bir tadqiqotda donor MyD88 etishmovchiligi yallig'lanishli sitokin ekspresyonini va ER stressini inhibe qilgani va greft funktsiyasining yaxshilanishi va allogreftning uzoq umr ko'rishi bilan bog'liqligi ma'lum bo'ldi.132 Bundan tashqari, yaqinda o'tkazilgan tadqiqot NLRP3 inhibitori Mcc950 buyrakdagi naycha shikastlanishini yaxshilashi va allogreft funktsiyasini yaxshilashi mumkinligini ko'rsatdi. transplantatsiya modeli. Mcc950 bilan davolashdan so'ng kaspaza{26}} faollashuvi va GSDMD-N darajasining pasayishi kuzatildi.133 Bu natijalar buyrak transplantatsiyasida allogreft shikastlanishida piroptozning ishtiroki haqida ma'lumot beradi.

Buyrak kasalligi uchun piroptozni maqsad qilgan potentsial terapiya

Piroptozni inhibe qilish Ichki kasalliklarda piroptozning muhim rolini hisobga olgan holda, bu jarayonni modulyatsiya qilish katta tashvish tug'diradi. Piroptotikadagi potentsial maqsadlar

yoʻlga inflamasomalar, kaspazlar, bosh miyalar va IL-1b kiradi (4-rasm). Nekroptoz, ferroptoz va piroptozni o'z ichiga olgan nekrozga qarshi immunitet reaktsiyalari bilan qo'zg'atilgan nekroinflamasyon to'qimalarning shikastlanishiga olib keladi. Linkermann va boshq.134,135 buyrak shikastlanishida nekroinflamatsiyaga qaratilgan klinik ahamiyatini ta'kidladi. Aniq ogohlantirishlar shikastlanish hujayralari va to'qimalarda bir nechta hujayra o'lim yo'llarini qo'zg'atishi mumkin, turli xil hujayra o'lim yo'llari bo'yicha birlashtirilgan maqsadli strategiyalarning potentsiali katta qiziqish uyg'otdi.

NLRP3 yallig'lanishini nishonga olish. NLRP3 inflammasomalari kaspaza-1/ GSDMD vositachiligidagi piroptozning yuqori oqimida ishlaydi va NLRP3ga qaratilgan bir nechta dorilar turli inhibe qilish mexanizmlari bilan ishlab chiqilgan.136 Mcc950 NLRP3 uchun kuchli va tanlab olingan kichik molekulyar inhibitor bo'lib, uning terapevtik salohiyati bir necha bor baholangan. NLRP3-bog'langan sindromlar.137 Oksalat yoki adeninga boy parhezlar tomonidan qo'zg'atilgan kristall nefropatiyaning sichqoncha modelida Mcc950 buyrak dendritik hujayralarida yallig'lanish faolligini sezilarli darajada kamaytirdi va keyingi IL-1b va IL{{13} } ishlab chiqarish. Bu NLRP3 ingibitori, shuningdek, kristaldan kelib chiqqan buyrak fifibrozini samarali tarzda oldini oldi.138 BAY 11-7082, dastlab IjBa fosforillanishi va NF jB faollashuvini inhibe qilgani xabar qilingan,139 NLRP3 ATPaz inhibitori sifatida aniqlangan. Juliana va boshq.140, BAY 11-7082 NF-jB ga ta'siridan qat'iy nazar, LPS bilan tayyorlangan makrofaglarda NLRP3 yallig'lanish faollashuvini inhibe qilganini va NLRP3 ATPaz faolligini inhibe qilish orqali NLRP{25}} tomonidan induktsiya qilingan ASC piroptosoma shakllanishining oldini olishini aniqladi. Yuqori yog'li, yuqori fruktozali parhez bilan oziqlangan sichqonlarda BAY 11-7082 NLRP3 yallig'lanish ifodasining dietadan kelib chiqqan o'sishini susaytirdi, natijada kaspaza-1 faollashuvi va interleykin (IL) ni inhibe qildi{33} }b va IL{34}} jigar va buyrakda ishlab chiqarilishi. Surunkali BAY 11-7082 administratsiyasi albumin-kreatinin nisbatini yaxshilash orqali dietadan kelib chiqqan buyrak shikastlanishini sezilarli darajada cheklaydi.141 Qandli diabetik nefropatiyaning kalamush modelida BAY 11-7082 davolash buyrak gistologik tuzilishini sezilarli darajada tiklagani aniqlandi. va yallig'lanish sitokinlarining me'yorlashtirilgan darajalari, shu jumladan IL{41}}b, BAY 11-7082 ning DKD.142 b-Hidroksibutirat (BHB) uchun renoprotektiv ta'sirini qo'llab-quvvatlaydi, energiya etishmasligi yoki kam uglevodli dieta paytida ishlab chiqariladi, NLRP3 faollashuvini inhibe qiladi. va nefrokalsinoz natijasida kelib chiqqan buyrak fibrozining oldini oldi.143 Biroq, himoya ta'siri intrarenal IL-1 chiqarilishi bilan bog'liq bo'lishi shart emas va BHB piroptozga ta'sir qiladimi yoki yo'qmi, aniqlanishi kerak. Ftorfenidon144 va tranilast145ni o'z ichiga olgan boshqa NLRP3 inhibitörleri bir tomonlama siydik yo'llarining obstruktsiyasi (UUO) modelida renoprotektiv rol o'ynashi haqida xabar berilgan, shu bilan birga piroptozning molekulyar mexanizmi hali ham noaniq.

Piroptotik kaspazalarni nishonga olish. Piroptotik kaspazlarning ingibitorlari intensiv tergov ostida. Ac-YVAD-CMK, kaspaza-1 ingibitori, AKI kalamush modelida buyrak funktsiyasi buzilishini susaytiradi146 va diabetik nefropatiya sichqonchasi modelida glomerulyar endotelial hujayralar piroptozini kamaytirishi mumkin.99 VX-765, boshqa kaspaz{{ 6}} inhibitori, UUO ning keyingi bosqichida proinflamatuar makrofag populyatsiyasini kamaytirish uchun etarli edi.147 Chu va boshq.148 oksidlangan fosfolipid 1-palmitoil-2-araxidonik noyl-sn-gliserol{{ ekanligini ko'rsatdi. 13}}fosforilxolin (oxPAPC) to'g'ridan-to'g'ri kaspaza-4 va kaspaza-11 bilan bog'lanishi, LPS bilan bog'lanishi bilan raqobatlashishi va natijada LPS tomonidan qo'zg'atilgan piroptozni inhibe qilishi, yallig'lanishga qarshi javobda oksPAPC ning aniq roli uchun yangi dalillarni taqdim etishi mumkin. . oxPAPC va uning hosilalari kanonik bo'lmagan piroptozga qaratilgan terapiya uchun yangi tushuncha berishi mumkin. Choi va boshq.149 xabar berishicha, serpinlar oilasining 1 a'zosi (SERPINB1) kaspaza faolligini cheklab qo'ygan, ularning kaspazani jalb qilish domenini (CARD) oligomerizatsiyasi va fermentativ faollashuvi bostirib, yangi nazorat nuqtasi mexanizmini ochib bergan. yallig'lanish kaspazlari uchun. SERPINB1 DKDda ROS ishlab chiqarish natijasida kelib chiqqan oksidlovchi stressni yaxshilash uchun Forkhead box protein O1 (FoxO1) bilan hamkorlik qildi.150 Biroq, ushbu nazorat punkti oqsilini nishonga olishning terapevtik salohiyati hali ham o'rganilmoqda.

Maqsadli bosh. Ustalarni piroptozning ijrochilari sifatida aniqlash piroptoz bilan bog'liq kasalliklarni maqsadli davolashga yangi umid uyg'otadi. Xu va boshq.151 yuqori o'tkazuvchanlik biokimyoviy skriningni amalga oshirdi va disulfiramni GSDMD gözenek shakllanishining samarali inhibitori sifatida aniqladi. Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, disulfiram sichqon sepsisida GSDMD sabab bo'lgan o'limni yaxshilashi mumkin.152 Bundan tashqari, disulfifiram MLKLni bog'lash orqali nekroptozni ham salbiy nazorat qiladi.153 Odamlarda disulfiramning xavfsizlik profili oltmish yil davomida yaxshi aniqlangan va bu eski preparatni buyraklar uchun qayta ishlatish. kasalliklar istiqbolli. GSDMDdan olingan Ac-FLTD-CMK inhibitori GSDMD ning kaspazalar tomonidan parchalanishini inhibe qilishi mumkin-1/4/5/11 bu kaspazalarning katalitik hududiga to'g'ridan-to'g'ri bog'lanib, shuning uchun ham kanonik, ham kanonik bo'lmagan yo'llarning quyi oqimida piroptozni bostiradi. .154 2020 yilgi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, kaltsiy (Ca) 2 plyus oqimi GSDMD-N funktsiyasi uchun zarur shart va magniy (Mg) 2 va ATP bilan bog'langan Ca2 plyus P2X7 kanalini inhibe qilish orqali bloklangan Ca2 plyus oqimini bloklaydi va shu bilan funktsiyaga xalaqit beradi. GSDMD-N va LPS tomonidan qo'zg'atilgan kanonik bo'lmagan piroptozni inhibe qiladi. Ushbu natijalar magniy qo'shimchasining sepsisni davolash uchun potentsial klinik qo'llanilishini ko'rsatadi.155

Maqsadli IL-1. IL-1 yallig'lanish bilan bog'liq kasalliklarga qaratilgan immunomodulyatsiya strategiyalari bo'yicha tadqiqot markaziga aylandi. Xususan, inson IL{3}}b monoklonal antikor kanakinumab intensiv tekshiruvdan o'tkazildi. CANTOS tadqiqoti (Canakinumab yallig'lanishga qarshi tromboz natijalarini o'rganish) oldingi miokard infarkti bo'lgan 10 061 bemorda kanakinumabning samaradorligini va yuqori sezuvchanlik C-reaktiv oqsil darajasi 2 mg/L ni tashkil qildi. kanakinumab bilan IL{12}}b inhibisyonu KKD bilan og'rigan ateroskleroz xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda, ayniqsa dastlabki davolanishga kuchli yallig'lanishga qarshi javobga ega bo'lgan bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklarining asosiy nojo'ya ta'sirlarini kamaytirdi, bu yallig'lanishga qarshi vositani ishlab chiqishning foydali ekanligini ko'rsatadi. CKDda.157

Turli xil PCDlarning sinxron regulyatsiyasi

So'nggi paytlarda ma'lum kasalliklarda turli xil PCDlarning o'zaro bog'lanishi va muvofiqlashtirilishiga ko'proq e'tibor qaratilmoqda. GSDMD vositachiligidagi piroptoz va MLKL vositachiligidagi nekroptozning hamkorlikdagi ta'siri AKI58 va yallig'lanishli ichak kasalliklarida aniqlangan.59 Bundan tashqari, piroptoz, nekroptoz va apoptoz o'rtasidagi birgalikda tartibga solishni tavsiflash uchun PANoptoz deb nomlangan yangi kontseptsiya taklif qilingan. bog‘lovchi protein 1(ZBP1), transformatsiya qiluvchi o‘sish omili beta-faollashgan kinaz 1 (TAK1), FS{11}}bog‘langan hujayra yuzasi antijeni (Fas) bilan bog‘liq o‘lim sohasi (FADD) va Kaspaza-8 bilan hamkorlik qilishi mumkin. bir nechta hujayra o'lim yo'llarini tartibga solishda PANoptoz uchun asosiy regulyator sifatida harakat qiladi.159,59-61 Tonnus va boshq.73 RIPK1 va ferroptozni bir vaqtning o'zida nishonga oladigan birlashtirilgan kichik molekula inhibitori (Nec{18}}f) hosil qildi va uning himoya ta'sirini isbotladi. AKI. Ushbu topilmalar buyrak kasalliklarida ko'p qirrali hujayralar o'limi yo'llariga qaratilgan samarali terapevtik yondashuvlar uchun asos yaratadi.

Xulosa

Ko'pgina dalillar buyrak kasalligida piroptozning hal qiluvchi rolini taklif qildi va genetik va/yoki modulyatsiya qilinishi mumkin bo'lgan NLRP3, kaspaza-1, GSDMD va IL-1 kabi piroptozning bir qator omillarini aniqladi. farmakologik jihatdan terapevtik foydalanish uchun. Kanonik GSDMD vositachiligidagi piroptoz markaziy rol o'ynashi va turli xil buyrak kasalliklarida, shu jumladan AKI, DKD, kristalli buyrak kasalligi va buyrak transplantatsiyasida allograft shikastlanishida terapevtik maqsad sifatida potentsialga ega ekanligi isbotlangan. LPS tomonidan rag'batlantiriladigan kanonik bo'lmagan GSDMD vositachiligidagi piroptoz bo'yicha topilmalar sepsisdan kelib chiqqan organlarning shikastlanishini davolash uchun yangi yo'l ochdi. Yaqinda GSDME vositachiligidagi piroptozning AKI ning asosiy regulyatori sifatida kashf etilishi va keyingi AKI-CKDprogressioni AKI ni boshqarish va CKD ning oldini olish bo'yicha yangi tushunchalarni beradi. Bundan tashqari, bir nechta hujayra o'lim yo'llarining sinxron regulyatsiyasi buyraklarga ko'proq foydali ta'sir ko'rsatishi mumkin, chunki ba'zi stimullar odatda bir nechta o'lim yo'llarini keltirib chiqaradi.

Shunga qaramay, buyrak kasalligi kontekstida piroptoz haqidagi tushunchamiz hali ham cheklangan. Buyrak kasalliklarida piroptoz bo'yicha chop etilgan tadqiqotlar cheklangan miqdordagi hayvonlar va hujayralar tajribalariga asoslangan. Mavjud ma'lumotlarni ko'paytirish, shuningdek, eksperimental ma'lumotlarni klinik sozlamalarga tarjima qilish hali ham talab qilinadi. Turli xil stressli vaziyatlarda va / yoki buyrak hujayralarining alohida turlarida turli xil piroptotik yo'llarni tushunish mexanizmlari, shuningdek, piroptoz va hujayra o'limining boshqa shakllari o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik va o'zaro ta'sir hali ham noma'lum. Buyrak patofiziologiyasida piroptotik mexanizmlarni, shuningdek, turli xil PCDlarning orkestratsiyasini yanada tadqiq qilish katta ahamiyatga ega, bu buyrak kasalliklarida klinik dilemmalarni hal qilish va klinik qiyinchiliklarni bartaraf etish uchun maqsadli terapiya imkoniyatlaridan foydalanishga yordam beradi.

Muallif: "Buyrak kasalligida piroptoz"Yujia Vang, Yinshuang Li va Yanfang Xu1

---Molekulyar biologiya jurnali