Miqdoriy proteomik tadqiqot jigar polikistik kasalligida fibrinogen yo'lini ochib beradi Ⅲ

4. Munozara

Jigarning polikistik kasalligi(PLD) odatda autosomal dominant bilan bog'liq bo'lgan ekstrarenal namoyon bo'ladipolikistik buyrak kasalligi(ADPKD). PLD o't yo'llarining progressiv kengayishi va jigar parenximasi hajmining kamida yarmini egallagan bir nechta kistlarning rivojlanishi bilan tavsiflanadi. Hozirgi terapevtik strategiyalarning bir nechtasi kasallik belgilarini yaxshilash uchun jarrohlik va farmakologik muolajalarga asoslangan. Shu sababli, PLDni davolash hozirgacha samarasiz bo'lib kelgan va yagona davolash usuli bu jigar transplantatsiyasi.45]. Buning sababi, asosan, sistogenezning asosiy ichki molekulyar mexanizmi noma'lumligicha qolmoqda. Asosiy yondashuvlar cAMP signalizatsiya yo'liga va somatostatin analoglariga va bir nechta yangi maqsadlarga qaratilgan (masalan,giston deasetilaz 6,Cdc25A fosfataza, PPAR- va matritsali metalloproteazlar) preklinik tadqiqotlarda baholangan, ammo klinik jihatdan sinovdan o'tkazilishi kerak.8]. Shunday qilib, molekulyar yo'llarni tushunishga va yangi terapevtik strategiyalarni ishlab chiqishga qiziqish ortib bormoqda.2,8]. Hozirgi va yangi SWATH-MS ishining maqsadi polikistik jigardagi proteomik o'zgarishlar va PLD uchun yangi tushunchalar va terapevtik maqsadlarni taqdim etish bilan tavsiflanadi.

Buyrak kasalligi uchun cistanche herba uchun bosing

Oldingi tadqiqotlarda biz ADPKD ning ortologik modelida (Pkd1cond/cond; Tam-Cre) buyrak sistogenezi uchun rivojlanish oynasini aniqladik, bu ikkilamchi hodisalarning vaqti buyrak kisti kasalligining og'irligiga ta'sir qilishi mumkinligini ko'rsatdi. Xuddi shu strategiyadan foydalanib, biz buyrak rivojlanishining ushbu oynasi jigar rivojlanishining o'xshash oynasiga mos kelishini tekshirdik. Qizig'i shundaki, biz jigarning kistasi fenotipi bir xil vaqtga to'g'ri kelmasligini kuzatdik, bu buyrak va jigarda sistogenezning turli mexanizmlari borligini ko'rsatdi. Keyingi tadqiqotlar ikkala organdagi kasallikning umumiy va turli mexanizmlarini aniqlashga va sistogenez uchun noma'lum jigar rivojlanish oynasini aniqlashga qaratilgan bo'lishi kerak. Keyinchalik tahlil qilish uchun biz SWATH-MSning keyingi avlod miqdoriy proteomik yondashuvidan foydalanib, buyrak rivojlanishining bir xil oynasida engil va og'irroq PLD fenotipida kistli jigar kasalligining differentsial proteom tahlilini o'tkazdik. Bizning ma'lumotlarimiz shuni ko'rsatadiki, kasallikning rivojlanishining ilg'or bosqichlarida, ehtimol kasallikning ikkilamchi ta'siri tufayli tartibga solinadigan yo'llar soni ko'payadi. Xuddi shu tarzda, bu natijalar kista o'sishi ikki katta bosqichdan o'tadi degan fikrni mustahkamlaydi: kistaning boshlanishi va kistaning rivojlanishi [46]. Qizig'i shundaki, engil (p14 guruhi) va og'ir (p12 guruhi) kist holatidagi proteom tahlillari bevosita jigar kisti kasalligi bilan bog'liq fibrinolizning protein komplekslarini aniqladi. Kasallikning engil bosqichlarida biz ANXA2 ni PLD uchun potentsial terapevtik maqsad sifatida tasdiqlash uchun qiziqarli oqsillardan biri sifatida aniqladik. ANXA2 - bu kaltsiy bilan boshqariladigan membranani bog'laydigan oqsil bo'lib, epiteliy, dendritik, trofoblast va o'simta hujayralari, shuningdek monositlar va makrofaglar kabi hujayra turlarining keng doirasi tomonidan ishlab chiqariladi. Asosiy roli hujayra yuzasi proteolitik faolligini ta'minlash, shuningdek, ekzotsitoz, endositoz, membranani ta'mirlash [47] va yopishgan hujayralararo birikmalarni saqlash [48] kabi bir qator hujayra ichidagi funktsiyalarni bajaradi. Uning ko'plab funktsiyalari fibrinolizga, yallig'lanishni tartibga solishga va immunitet tizimini faollashtirishga, to'qimalarning shikastlanishi va tiklanishiga yordam beradi; Natijada, ANXA2 disfunktsiyasi insonning ko'plab kasalliklarida, masalan, hujayradan tashqari matritsaning qayta tuzilishi va jigar fibrozi [49,50] bilan bog'liq bo'lib, bu PLD [8] kasallikning rivojlanishida umumiy xususiyatdir. Qizig'i shundaki, jigar kasalligining og'ir bosqichida bizning proteom tahlilimiz fibrinogen kompleksi bilan bog'liq bir qator turli xil oqsillarni topdi. To'qimalar va tomirlar shikastlanishi paytida fibrinogen trombin ta'sirida fermentativ ravishda fibringa aylanadi va fibrinoliz jarayonida fibrin asosiy ferment plazmin (plazminogenning faol shakli) tomonidan parchalanadi. Fibrinogenlar MAPK [51,52] va integrinlar [53] bilan bog'liq bo'lib, preklinik tadqiqotlarda ADPKD uchun potentsial terapiya sifatida samarali ekanligi ko'rsatilgan ikkita yo'l [54,55]. Hatto haddan tashqari ifodalangan fibrinogenlardan (FIBA) birining hayvon modelida ham kista kasalligi borligi ko'rsatilgan [56]. Bundan tashqari, PLDdagi fibrinogen klasterlarining faolligi hozirgi eksperimental dorilar bilan solishtirganda kasallikni davolash uchun yangi istiqbollarni taklif qiladi [57]. Shunday qilib, ushbu klasterning kamayishi fibrinogen oilasi oqsillari terapevtik maqsadlar bo'ladigan dorilar uchun yangi ta'sir mexanizmini qo'llab-quvvatlashi mumkin. Kattaroq misol ERR (estrogen bilan bog'liq retseptor), etim yadro retseptorlari [58,59] blokadasi bo'lishi mumkin, bu dietadan kelib chiqqan semizlik, 2-toifa diabet, jigar shikastlanishi va spirtli ichimliklar tufayli kelib chiqqan gipofibrinogenemiya holatlarida fibrinogen darajasini modulyatsiya qiladi. -induktsiya qilingan oksidlovchi stress [60,61]. Xususan, GSK5182 (CAS: 877387-37-6) [60-66] va DN200434 [67,68] kabi teskari agonistlar fibrinogen darajasini pasaytirish orqali bunday foydali ta'sirni taklif qiladi.

Xulosa qilib aytganda, biz miqdoriy proteomik SWATH-MS texnologiyasi yordamida PLD fiziopatologiyasida ishtirok etadigan bir nechta yangi maqsadlar va yo'llarni aniqladik. Biz fibrinogenlar va fibrinoliz (va boshqa tegishli identifikatsiyalangan oqsillar) tomonidan taqdim etilgan yangi terapevtik imkoniyatni ta'kidladik, bu asosan o'tkazilgan muhim farqlarga ega bo'lgan barcha tekshiruvlar fibrinogen kompleksi bilan bog'liqligi bilan bog'liq. Shunga qaramay, buni kelajakdagi preklinik tadqiqotlarda, shuningdek PLDda maqsadli nomzodlarimizning aniq rolini tavsiflash uchun ko'proq funktsional tadqiqotlarda tasdiqlash imkoniyati mavjud. Xulosa qilib aytganda, ushbu ish PLD fiziopatologiyasida kelajakdagi tadqiqotlar uchun yangi mexanizm va imkoniyat yaratdi, bu kasallikning mumkin bo'lgan yangi terapevtik yondashuvlariga olib keldi.

5. Xulosa

Biz yovvoyi turdagi va polikistik jigar proteomalarini taqqoslaydigan SWATH-MS texnologiyasiga asoslangan yangi proteomik miqdoriy tadqiqot haqida xabar berdik. PLD sohasidagi molekulyar mexanizmlar haqidagi bilimlarni kengaytirib, fibrinogen kompleksini mumkin bo'lgan yangi terapevtik maqsad sifatida ta'kidlagan bir nechta yangi yo'llar va maqsadlar aniqlandi.

Qo'shimcha materiallar: Quyidagi qo'llab-quvvatlovchi ma'lumotlarni yuklab olish mumkin: https: //www.mdpi.com/article/10.3390/biomedicines10020290/s1, S1-rasm: Tadqiqotning turli guruhlarida sifatli DDA massa spektrometriyasi tahlili, S2-rasm: TAS (Umumiy maydon yig'indisi) normalizatsiya chizmalari p14 guruhi, S3-rasm: p12 guruhining TAS (umumiy maydon yig'indisi) normalizatsiya chizmalari, S4-rasm: SWATH-MS tahliliga ko'ra sezilarli farqlarga ega bo'lgan oqsillarning nazoratsiz klaster tahlilining issiqlik xaritasi rasmi, S5-rasm: nazoratsiz SWATH-MS tomonidan aniqlangan barcha oqsillarning issiqlik xaritasi klaster tahlili, S6-rasm: SWATH-MS ma'lumotlaridan nazoratsiz PCAlar, S7-rasm: String va Reactome bo'yicha jigar sistogenezida sezilarli darajada tartibga solinadigan oqsilning GO boyitish va yo'l tahlili, S8-rasm: To'liq String bo'yicha oqsil-oqsil o'zaro ta'siri xaritasi, S9-rasm: Validatsiya uchun tanlangan maqsadlarning miqdoriy proteomik SWATH-MS ma'lumotlarining quti diagrammasi, S1-jadval: ID tahlil qilingan namunalar, har bir guruhda taqsimlash va o'qotar qurolni olish uchun namunalarni birlashtirish. spektral kutubxona, S2-jadval: RT-qPCR tahlili uchun ishlatiladigan primerlar ketma-ketligi ro'yxati, Jadval

Muallif hissalari:Kontseptualizatsiya, MAG-G. va AC; metodologiyasi, AC, MV-G., LN-G., AM-V., MdPC-V. va SBB; rasmiy tahlil, AC; manbalar: MAG-G. va SBB; ma'lumotlar kuratsiyasi, AC; yozish-asl qoralama tayyorlash, AC; yozish - ko'rib chiqish va tahrirlash, MAG-G., SBB va LN-G.; vizualizatsiya, MAG-G. va AC; nazorat, MAG-G.; loyiha boshqaruvi, MAG- G.; moliyalashtirishni sotib olish, MAG-G. Barcha mualliflar qo'lyozmaning nashr etilgan versiyasini o'qib chiqdilar va rozi bo'ldilar.

Moliyalashtirish: Ushbu tadqiqot Instituto de Salud Carlos III tomonidan FIS/FEDER fondlari PI15/01467 va PI18/00378 (MAG-G.ga) va Xunta de Galicia mukofoti IN607B 2016/020 (MAG-G.) tomonidan moliyalashtirildi. Ish haqini qoʻllab-quvvatlash Xunta de Galicia 2016-yilda AC-ga va Xunta de Galicia-ning 2017-yilda MV-G-ga predoctoral stipendiyasi tomonidan taqdim etilgan.

Ma'lumotnomalar

1. Cnossen, WR; Drenth, JPH Polikistik jigar kasalligi: patogenezi, klinik ko'rinishlari va boshqaruviga umumiy nuqtai. Yetim J. Rare Dis. 2014, 9, 1–13. [CrossRef] [PubMed]

2. Santos-Laso, A.; Izquierdo-Sánches, L.; Li-Lau, PY; Perugorriya, MJ; Marzioni, M.; Marin, JJG; Bujanda, L.; Banales, JM polikistik jigar kasalliklarida yangi yutuqlar. Semin. Jigar Dis. 2017, 37, 45–55. [CrossRef] [PubMed]

3. Suvabe, T.; Shukur, S.; Chamberlain, AM; Killian, JM; King, BF; Edvards, M.; Senum, SR; Madsen, CD; Chebib, FT; Hogan, MC; va boshqalar. Olmsted okrugidagi autosomal dominant polikistik buyrak kasalligining epidemiologiyasi. Klin. J. Am. Soc. Nefrol. 2020, 15, 69–79. [CrossRef] [PubMed]

4. Kordido, A.; Besada-Seresedo, L.; Garsia-Gonsales, MA Autosomal dominant polikistik buyrak kasalligining genetik va hujayrali asoslari - klinisyenlar uchun primer. Old. Pediatr. 2017, 5, 279. [CrossRef] [PubMed]

5. Bergmann, C.; Guay-Vudford, LM; Xarris, kompyuter; Xori, S.; Peters, DJM; Torres, VE Polikistik buyrak kasalligi. Nat. Rev. Dis. Prim. 2018, 4, 1–24. [CrossRef]

6. Kordido, A.; Vizoso-Gonsales, M.; Garsia-Gonsales, MA Autosomal retsessiv polikistik buyrak kasalligining molekulyar patofiziologiyasi. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6523. [CrossRef]

7. Van Aerts, RMM; van de Laarschot, LFM; Banales, JM; Drenth, JPH Polikistik jigar kasalligini klinik davolash. J. Gepatol. 2018, 68, 827–837. [CrossRef]

8. Perugorriya, MJ; Masyuk, televizor; Marin, JJ; Marzioni, M.; Bujanda, L.; Larusso, NF; Banales, JM. Jigarning polikistik kasalliklari: molekulyar mexanizmlar haqida ilg'or tushunchalar. Nat. Rev. Gastroenterol. Gepatol. 2014, 11, 750–761. [CrossRef]

9. Banales, JM; Masyuk, televizor; Gradilone, SA; Masyuk, AI; Madina, JF; LaRusso, NF. cAMP effektorlari Epac va protein kinaz a (PKA) autosomal retsessiv polikistik buyrak kasalligi (ARPKD) hayvon modelining jigar sistogenezida ishtirok etadi. Gepatologiya 2009, 49, 160-174. [CrossRef]

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Batafsil texnik xususiyatlar uchun xarid qiling:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

BUYRAK INFEKTSIONIDA 25% EXINAKOSID VA 9% AKTEOSID BO'LGAN TABIY ORGANIK SİSTANCHE EKSTRAKTINI OLING.