Neyrodegeneratsiyada metabolik disfunktsiyani qayta baholash: mitoxondrial funktsiya va kaltsiy signaliga e'tibor qaratish 7-qism

Peroksisomal lipidlar almashinuvi

Peroksisoma disfunktsiyasi bilan bog'liq metabolik disregulyatsiya NDDlarning rivojlanishiga yordam berishi mumkin.

Oksisomalar, shuningdek, oksidosomalar yoki katalaza sifatida ham tanilgan, oksidlarni suv va kislorodga aylantirish uchun kisloroddan foydalanishi mumkin bo'lgan hujayralardagi maxsus hujayra osti organellalari. Ekzosomalar ko'pgina organizmlarda muhim metabolik va himoya rolini o'ynaydi va ko'plab fiziologik jarayonlar bilan ham bog'liq.

So'nggi yillarda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ekzosomalar va xotira o'rtasidagi munosabatlarga ham e'tibor ortib bormoqda. Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, miyadagi ekzosomalarning tarqalishi va funktsiyasi kognitiv jarayonlar bilan chambarchas bog'liq. Xususan, ekzosomalar hujayralardagi erkin radikallar va peroksidlar kabi zararli moddalarni olib tashlashi mumkin va shu bilan neyronlarning barqarorligi va normal ishlashini himoya qiladi.

Bundan tashqari, ko'plab tashqi ogohlantirishlar va ichki g'ayritabiiy holatlar ekzosomalarning soni va faoliyatiga ta'sir qilishi mumkin va shu bilan xotira qobiliyatiga ta'sir qiladi. Masalan, atrof-muhitning ifloslanishi, radiatsiya va kislorod etishmasligiga uzoq muddatli ta'sir qilish ekzosomalar darajasini pasaytirishi, erkin radikallar va oksidlovchi zararni oshirishi, keyin esa neyronlarning sog'lig'i va signal uzatilishiga zarar etkazishi mumkin, natijada xotira buzilishi va kognitiv pasayishga olib keladi. .

Aksincha, to'g'ri mashqlar, ovqatlanish, psixologik yengillik va etarli kislorod ekzosomalarning rivojlanishi va faolligiga yordam beradi, shu bilan neyronlarning metabolik va signal uzatish samaradorligini oshiradi, xotira qobiliyatini va kognitiv funktsiyani yaxshilaydi. Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ba'zi tabiiy birikmalar va dorilar, masalan, vazopressin va ba'zi sog'liq uchun mahsulotlar ham oksidazlarning rivojlanishi va faolligini rag'batlantirishi va shu bilan xotira va kognitiv funktsiyani yaxshilashi mumkin.

Xulosa qilib aytganda, oksidazlar va xotira o'rtasida yaqin aloqalar mavjud. Kundalik hayotda biz oksidazlarning darajasi va faolligini himoya qilish va targ'ib qilish, sog'lom turmush tarzini qabul qilish va xotira va kognitiv funktsiyani yaxshilash uchun oqilona dori aralashuviga e'tibor qaratishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche xotira va o'rganish uchun juda muhim bo'lgan atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish kabi neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin. Bundan tashqari, Cistanche, shuningdek, qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli darajada oziqlanishi va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.

Qisqa muddatli xotirani yaxshilash uchun "Bilish" tugmasini bosing

Peroksizomalar mitoxondriyalar bilan bevosita aloqada bo'lishi mumkin bo'lgan juda dinamik va muhim metabolik korganellalar bo'lib, ular hujayrali lipid metabolizmiga hissa qo'shadilar, masalan, juda uzun zanjirli yog 'kislotalari (VLCFA) oksidlanishi, plazmalogen/efir lipidlari (miyelin) kabi fosfolipidlar sintezi. va dokosaheksaenoik kislota (DHA) va redoks va yallig'lanish signalizatsiyasini tartibga solish.

Bundan tashqari, miya lipidlarga boy organ bo'lib, miyelin qobig'i peroksisomalarda sintez qilingan plazmaogenlar / efir lipidlariga boy. Shuning uchun, peroksisomal lipid metabolizmidagi engil o'zgarishlar neyron funktsiyasidagi o'zgarishlarga yordam beradigan muhim mexanizmlarni ko'rsatishi mumkin ([401] da ko'rib chiqilgan).

ADda lipid gomeostazi/peroksizomfunksiyasining almashinishi plazmalogenlar va DHA darajasining sezilarli darajada kamayishi va VLCFA darajasining oshishini o'z ichiga oladi. Ushbu almashinishlarning jiddiyligi kasallikning rivojlanishi bilan bog'liq [402, 403] va hujayra membranasi xususiyatlarini o'zgartirishi va hujayra ichidagi xolesterin darajasini oshirishi ko'rsatilgan.

Ushbu o'zgarishlar sekretaza va sekretaza faolligini oshiradi, natijada A avlodi kuchayadi, tau giperfosforilatsiyasi, sinaptik disfunktsiya va neyroyallig'lanish [404, 405].

Bundan tashqari, peroksisomal oksidlanishning inhibisyonu A avlodi inrat miyasini oshirdi ([405] da ko'rib chiqilgan). Xuddi shunday, PD bilan og'rigan bemorlarda frontal korteks lipid qatlamlarining lipid tarkibidagi jiddiy o'zgarishlar (DHA va plazmalogenlarning pasayishi) haqida xabar berilgan [406]. Eter lipidlarining kamayishi Ca2+-bog'liq neyrotransmitterning chiqarilishini va sinaptik mitoxondriyalarning nafas olish qobiliyatini kamaytiradi [407].

Shu sababli, mitoxondriyal membranalarda efir lipidlarining kamayishi OxPhos komplekslarini buzishi va shuning uchun neyrotransmissiyani buzish uchun etarli darajada ATP hosil bo'lishi mumkin.

Biroq, umumiy NDDlarda peroksisomallipid metabolizmining roli yomon tavsiflangan. Peroksisomallipid disfunktsiyasi to'g'ridan-to'g'ri kasallikning etiologiyasiga yordam beradimi yoki ikkinchi darajali hodisa ekanligini aniqlash uchun keyingi tadqiqotlar talab qilinadi. NDDlarda peroksisomal lipid metabolizmi va uning mitoxondriya bilan metabolik hamkorligi haqida batafsil ma'lumot olish uchun biz o'quvchilarni yaqinda o'tkazilgan yana bir sharhga havola qilamiz [405, 408].

Neyrodegeneratsiya uchun mumkin bo'lgan terapevtik maqsad sifatida mitoxondriyal funktsiyani modulyatsiya qilish. Yuqorida muhokama qilinganidek, mCa{0}} gomeostazizmdagi disregulyatsiya NDDlarda mitoxondriyal disfunktsiyani keltirib chiqaradigan yuqori oqim hodisasidir.

Shu sababli, mCa2+ almashinuvi yoki mitoxondriyal funktsiyani/energiya almashinuvini tiklashga qaratilgan nuqsonlarni maqsadli yo'naltirish yoki tuzatishga qaratilgan modulyatorlarning turli kombinatsiyalari NDD rivojlanishining oldini olish uchun terapiya sifatida xizmat qilishi mumkin. 1-jadvalda jamlangan mumkin bo'lgan terapevtik strategiyalar orasida mCa2+ so'rilishini kamaytirish, mCa2+ reflyuksini kuchaytirish va mitoxondrilar strukturasini/funktsiyalarini saqlab qolish (masalan, nafas olish zanjiri komplekslari va ATP sintezi bioenergetikasi), mitoxondriyaning aksonal transporti va mitoxondrialproteostaz.

Biroq, mCa{0}} reflyuksni oshirish yoki mitoxondriyal mCa2+so‘rilishini kamaytirish neyroproteksiyadan ustunroq bo‘ladimi, hali aniq emas. Ikkalasi ham mCa2+ haddan tashqari yuklanishni cheklash va mCa2+ tartibsizlikni tuzatish uchun etarli.

Shunga qaramay, bir nechta fikrlarni diqqat bilan ko'rib chiqish kerak, masalan, mitoxondriyal mCa2+ gomeostazining modulyatorlari Ca2+-ga bog'liq fiziologik funktsiyalarga, masalan, TCA sikli oqimi va mitoxondrialdinamikaga salbiy ta'sir ko'rsatishi kabi.

Shuni ham ta'kidlash kerakki, turli NDDsmightlar mtCU kanali faoliyatini kasalliklarga xos tartibga solishga ega, bu esa batafsilroq tajribani talab qiladi. Bundan tashqari, mitoxondrial funktsiyadagi hujayraning heterojenligi ham hisobga olinishi kerak; masalan, akson va sinaptik mitoxondriyalar Ca2+ buferlash va presinaptik uzatishda ishtirok etishi xabar qilinadi, soma esa mitoxondrial sifat nazorati uchun asosiy joy hisoblanadi.

Shu sababli, samarali sinaptik uzatishni ta'minlash va NDDlarni samarali davolash uchun MCU ni to'g'ri tushunish va tartibga solish yoki mCa{0}} bufer sig'imini oshirishga va energiyani saqlab qolishga qaratilgan modulyatorlarning kombinatsiyasi zarur bo'lishi mumkin.

Qiyinchiliklar, xulosalar va kelajakdagi tadqiqot yo'nalishlari

NDDlarda neyronal mitoxondrial metabolizmni o'zgartiruvchi hujayrali va molekulyar mexanizmlarni batafsilroq va nozikroq tushunish hali ham zarur. (1) Qanday qilib mitoxondriyal nuqsonlar turli xil etiologiya va patologiyalarga ega bo'lgan juda ko'p turli NDDlarda markaziy o'rinni egallashi mumkin? (2) Mitoxondriyal disfunktsiya oqsillarning to'planishiga qanday hissa qo'shadi?

(3) Metabolik nuqsonlar neyrodegeneratsiyaga olib keladimi yoki neyron disfunktsiyasi metabolik nuqsonlarga olib keladimi? (4) Neyrodegeneratsiyada mitoxondriyal disfunktsiyani boshlaydigan hujayra va molekulyar hodisalar nima?

(5) Neyronlar stress paytida yoki patologiyada bioenergetik inqirozni qanday his qilishadi? (6) Hujayraga xos metabolik profillar kasallikning rivojlanishi kontekstida uyali aloqaga qanday ta'sir qiladi? 8) Turli NDDlarda bioenergetik inqiroz davrida qanday yuqori va quyi oqim signalizatsiya yo'llari ishtirok etadi? 9) Bu hodisalarni insonga tarjima qilish uchun eng yaxshi modellar qaysilar? Bu yerda biz neyrodegeneratsiya jarayonida buzilgan ko'plab hujayrali hodisalar ATP ning yuqori darajalarini (masalan, postsinaptik signalizatsiya, aksonal transport, oqsillarni tozalash mexanizmlari va neyrotransmissiya) qanchalik talab qilishini umumlashtirdik.

Shuningdek, biz mCa2+ va metabolik buzilishlar NDD patogenezidagi asosiy hujayra nuqsonlari ekanligi haqidagi tushunchani tasdiqlovchi dalillarni ko'rib chiqdik. Qizig'i shundaki, barcha NDDlar kasallik patologiyasining umumiy mexanizmlariga ega va mitoxondriyal nuqsonlar NDD rivojlanishining markaziy mexanizmi bo'lishi mumkin.

Biroq, mitoxondrial disfunktsiyaning NDDlarda oqsil to'planishi va miya mintaqasi va hujayra turiga xos disfunktsiyasiga bevosita qanday hissa qo'shishi va mitoxondrial disfunktsiya asosiy patologiyaning sababimi yoki oqibati ekanligi sirli bo'lib qolmoqda.

Bu erda biz mitoxondriyal nuqsonlar va NDDlarning ko'plab mexanizmlarini tushuntiruvchi kasallik patologiyasi o'rtasida ijobiy aloqa halqasini taklif qilamiz. Erta mitoxondriyal disfunktsiya ATPga bog'liq proteostaz mexanizmlari (oqsil sintezi, katlama va degradatsiya) orqali oksidlovchi stress va yallig'lanish orqali oqsil to'planishiga bevosita ta'sir qiladi va mitoxondriyal o'lim signali yoki metabolik energetika tufayli hujayra tipidagi o'ziga xos yo'qotishlarga yordam beradi.

Oxirgi hisobotlar shuni ko'rsatadiki, agregatsiyaga moyil bo'lgan oqsillar mitoxondriyaga o'tadi va mitoxondriyal oqsil sifatini nazorat qilish oqsil agregatsiyasini engillashtirishi mumkin.

Mitoxondriyal proteostazning etishmovchiligiga olib keladigan mitoxondriyal disfunktsiya patologiyaga xos protein agregatsiyasining yana bir hal qiluvchi omili bo'lishi mumkin. Mitoxondriyal disfunktsiya oqsillarni to'planishiga olib keladigan batafsil mexanizm uchun biz o'quvchilarni boshqa so'nggi sharhlarga havola qilamiz [409, 410].

Hujayra turiga/miya hududiga xos mitoxondriyal funktsiyani tartibga solish va mCa{1}} signalizatsiyasi yo'q va bu turli kasalliklar patologiyalariga qanday hissa qo'shishi butunlay o'rganilmagan.

Turli NDDlarda mtCUfunktsiyani to'liq tushunish va aniq tartibga solish, oxir-oqibat, to'qimalar va hujayralar tipidagi NDDlarda mexanizmlarni aniqlashga yordam berishi mumkin.

NDD tadqiqotlaridagi yana bir muhim muammo - bu inson kasalliklarining patologik xususiyatlarini takrorlaydigan eksperimental modellarni tanlash. O'nlab yillar davomida hayvonlar modellari muhim ahamiyatga ega edi, chunki ular inson genetik mutatsiyalarini takrorlash va muhim klinik xususiyatlarni taqlid qilish uchun etarli.

Ushbu model tizimlar in vivo tizimli o'zaro ta'sirlarni aniqlash va rivojlanish, metabolik va xulq-atvor natijalarini o'rganish uchun kirishni ta'minladi, bu hujayra tizimlari yoki bemorlarda mumkin emas.

Aytish mumkinki, hayvonlar modellaridagi kashfiyotlar kasallik patogenezining molekulyar mexanizmlarini yaxshiroq tushunishga olib keldi, ammo odamlarda tarjima qila olmadi.

Biroq, sichqoncha modellaridan olingan tushunchalarni odamlarga tarjima qila olmaslik har doim ham hayvon modelining kamchiliklari bilan bog'liq emas. Masalan, ushbu tadqiqotlarning ko'pchiligi batafsil sabab-oqibatli tajribaga ega emas edi va boshqa o'zgaruvchan omillarni istisno qilmadi.

O'limdan keyingi inson miyasi va inson iPSC'larini va organoidlarni o'rganish kabi inson patofiziologiyasini takrorlashda yordam beradigan boshqa hayotiy alternativalar terapiyaga translyatsion qadam sifatida yordam berishi mumkin.

O'limdan keyingi inson miyasi, ayniqsa, kasallikning hujayrali va molekulyar belgilarini va asabiy jarayonlarning patologiyasini aniqlashda yordam beradi. Biroq, ushbu namunalarga kirish cheklangan va to'qimalarning sifatiga donorning o'limdan keyingi holati, o'limdan keyingi vaqt oralig'i, yig'ish vaqti va parvarishlash shartlari ta'sir qiladi, bularning barchasi chalkash o'zgaruvchilarni keltirib chiqarishi mumkin.

Inson iPSC'lari inson neyronlarini modellashtirish uchun ko'p qirrali vosita bo'lib, inson in vitro tadqiqotlari, masalan, yuqori o'tkazuvchanlikdagi dori skriningi uchun javob beradi. Shunga qaramay, ular in vivo hujayra fiziologiyasini faollashtira olmaydi, bu organlar va hujayralar o'zaro bog'liqligini va butun organizmning murakkab muhitini hisobga oladi.

Biz ishonamizki, modellar assortimenti, jumladan, hayvonlarning mustahkam modellari va uch o'lchovli uyali tizimlar NDD patogenezini yaxshiroq aniqlashga yordam beradi va klinik tarjima uchun dori va davolash usullarini yanada chuqurroq sinovdan o'tkazish imkonini beradi.

Darhaqiqat, ushbu kasalliklarning oilaviy yoki oilaviy bo'lmagan shakllarini fenokopiya qiluvchi kuchli hayvonlar modellarini yaratish juda muhimdir.

Butun asab tizimining murakkabligini, shu jumladan neyron zanjirlarining to'liq to'plamini, glial murakkablikni va qon tomir va immunologik komponentlarni aks ettiruvchi kuchli muhandislik bilan yaratilgan hayvonlar modellaridan foydalangan holda tegishli sabab-eksperimental dizaynning ko'payishi mitoxondriyal metabolizmning kasallik patogeneziga qanday ta'sir qilishi haqida qimmatli ma'lumot beradi.

Xulosa qilib aytganda, metabolik regulyatsiyani yaxshiroq tushunish, mitoxondriyal maqsadlarni aniqlash (1-jadvalga qarang) va patologik hujayra hodisalarining aniq vaqtinchalik tartibini aniqlash NDD bilan kurashish uchun yangi terapevtik maqsadlarni ishlab chiqishda muhim ahamiyatga ega.

Qisqartmalar

NDDlar: neyrodegenerativ kasalliklar; AD: Altsgeymer kasalligi; PD: Parkinson kasalligi; HD: Xantington kasalligi; PET: Pozitron emissiya tomografiyasi; A: amiloid-beta; NFTs: Neyrofbrilyar chalkashliklar; OxPhos: Oksidlanishli fosforlanish; ETC: Elektron tashish zanjiri; PDH: piruvat dehidrogenaza; -KGDH: alfa-ketoglutarat dehidrogenaza; ICDH: izotsitrat dehidrogenaza; SDH: suksinat dehidrogenaza; MDH: malat dehidrogenaza; Dym: Mitoxondriyal membrana potentsiali; COX: sitoxrom-c-oksidaza; iCa2+: hujayra ichidagi kalsiy; mtCU: Mitoxondriyal kaltsiy uniporter kanali; mCa2+: mitoxondriyal kaltsiy; NCLX: Mitoxondrial Na+/Ca2+ almashinuvchi; MCU: Mitoxondrialkaltsiy uniporter; mPTP: mitoxondriyal o'tkazuvchanlik o'tish g'ovak; PMCA: Plazma membranasi Ca2+ ATPaz; NCX: Na+/Ca2+ almashtirgich; TRP: transientretseptor potentsiali; VDCC: kuchlanish bilan bog'langan kaltsiy kanallari; AMPAR: -amino3-gidroksi-5-metil-4-izoksazolpropion kislota retseptorlari; mGluR: Metabotropik glutamat retseptorlari; NMDAR: N-Metil-D-aspartat retseptorlari; NCX: Na+/Ca2+ almashtirgich; SOCE: Do'konda ishlaydigan kaltsiy kirishi; IP3R: Inositol 1,4,5-trifosfat retseptorlari; RYR: rianodin retseptorlari; SERCA: Sarco/endoplasmicreticulum Ca2+-ATPase; TCA: Trikarboksilik kislota aylanishi; MAMlar: mitoxondrial bog'langan membranalar; ROS: Reaktiv kislorod turlari; RNS: Reaktiv azot turlari; AMPK: AMP bilan faollashtirilgan protein kinaz; PGC-1 : Peroksizoma proliferator faollashtirilgan retseptor (PPAR)- 1-ko-aktivator; mtDNK: Mitoxondriyal DNK.

Minnatdorchilik

Bu ishni JWE uchun NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 va P01HL134608, PJ uchun NIH K99AG065445 va JFG uchun NIH F32HL151146 qoʻllab-quvvatlagan.

Mualliflarning hissalari

PJ va JFG qo'lyozmani yozdilar, PJ esa raqamlarni ishlab chiqdi va yaratdi. JWE ko'rib chiqishni o'ylab topdi va qo'lyozmani yozdi va tahrir qildi. Barcha mualliflar yakuniy qo'lyozmani o'qib chiqdilar va tasdiqladilar.

Manfaatlar to'qnashuvi

Mualliflarning ta'kidlashicha, tadqiqot potentsial manfaatlar to'qnashuvi sifatida talqin qilinishi mumkin bo'lgan tijorat yoki moliyaviy munosabatlar mavjud bo'lmaganda o'tkazilgan.

Ma'lumotnomalar

1. Kety SS (1957) in vivo jonli miyaning umumiy metabolizmi. Asab tizimining metabolizmi. Elsevier, 221–237-betlar

2. Oyarzabal A, Marin-Valensiya I (2019) Sinaptik energiya almashinuvi va neyronlarning qo'zg'aluvchanligi, kasallik va sog'liqda. J Metab Dis42: 220–236ni meros qilib olish.https://doi.org/10.1002/jimd.12071

3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Energiya gomeostazi printsipi: neyronal energiyani tartibga solish mahalliy tarmoq dinamikasini hosil qiluvchi xatti-harakatlarni boshqaradi. Old Comput Neurosci 13:49.

4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen QK, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A va boshqalar(2019) The energetik miya - talabalardan talabalarga sharh. JNeurochem 151: 139-165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829

5. Formentini L, Pereira MP, Sanches-Cenizo L, Santacatterina F, Lukas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) Neyronlarda mitoxondriyal H+-ATP sintazasini in vivo jonli ravishda inhibe qilish metabolik oldindan shartlanishni rag'batlantiradi. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392

6. Motori E, Atanasov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) Neyron almashinuvi mitoxondriyal disfunktsiya natijasida kelib chiqqan neyrodegeneratsiyaga chidamlilikni oshiradi. Sci Adv 6: eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271

7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Ximenez-Blasko D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev POet al (2019) Targeting PFKFB3 miya yarim ishemiyasi-reperfuziya shikastlanishini engillashtiradi. Ilmiy vakili 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z

8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandes E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) APC/C-Cdh1 tomonidan asosiy glikolitik fermentning uzluksiz degradatsiyasi bilan boshqariladigan neyronlarning bioenergetik va antioksidant holati. Nat Cell Biol 11:747–752.https://doi.org/10.1038/ncb1881

9. Jek CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, va boshqalar (2018) NIA-AAresearch tizimi: Altsgeymer kasalligining biologik ta'rifiga . Altsgeymer demensiyasi 14:535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018

10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999) Altsgeymer va Parkinson kasalliklarida buzilgan energiya almashinuvi va neyron degeneratsiyasi asosidagi uyali va molekulyar mexanizmlar. Ann NY Acad Sci 893: 154-175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x

11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Mitoxondriyaning hujayra metabolizmiga ko'p qirrali hissasi. Nat Cell Biol 20:745–754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1

12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrohim N, Ahmadani A (2017) Neyrodegenerativ kasalliklarda mitoxondriyal disfunktsiya va biogenez: patogenez va davolash. CNS NeurosciTher 23:5–22.

For more information:1950477648nn@gmail.com