Buyrak transplantatsiyasidan keyin transplantatsiya funktsiyasining kechikishi xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda ANG-3777 davosidan keyin buyrak funktsiyasining yaxshilanishi

Batafsil ma'lumot uchun:ali.ma@wecistanche.com

Jonatan S. Bromberg va boshqalar

Fon.

Bemorlar (20 foiz -50 foiz).buyraktransplantatsiyao'tkir buyrak shikastlanishi, natijada greft funktsiyasi kechiktiriladi. ANG-3777 gepatotsitlar oʻsish omili mimetikasi boʻlib, c-MET retseptorlari bilan bogʻlanadi. Hayvon modellarida ANG{2}} apoptozni pasaytiradi, proliferatsiyani oshiradi va organlarning tiklanishi va faoliyatini rag'batlantiradi. Usullari. Bu randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostidagi, 2-bosqich bemorlarning sinovi edi.buyraktransplantatsiyabilan<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 8="" consecutive="" hours="" over="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" or="" creatinine="" reduction="" ratio=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" subjects="" were="" randomized="" as="" 2:1="" to="" 3,="" once-daily="" iv="" infusions="" of="" ang-3777,="" 2mg/kg="" (n="19)," or="" placebo="" (n="9)." primary="" endpoint:="" time="" in="" days="" to="" achieve="" ≥1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours.="" results.="" patients="" treated="" with="" ang-3777="" were="" more="" likely="" to="" achieve="" the="" primary="" endpoint="" of="" 1200="" cc="" urine="" for="" 24="" hours="" by="" 28="" days="" posttransplantation="" (83.3%="" versus="" 50%="" placebo;="" log-rank="" test:="" χ2="2.799," p="0.09)." compared="" with="" placebo,="" patients="" in="" the="" ang-3777="" arm="" had="" larger="" increases="" in="" urine="" output;="" lower="" serum="" creatinine;="" greater="" reduction="" in="" c-reactive="" protein="" and="" neutrophil="" gelatinase-associated="" lipocalin;="" fewer="" dialysis="" sessions,="" and="" shorter="" duration="" of="" dialysis;="" fewer="" hospital="" days;="" significantly="" less="" graft="" failure;="" and="" higher="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate.="" adverse="" events="" occurred="" in="" a="" similar="" percentage="" of="" subjects="" in="" both="" arms.="" events="" per="" subject="" were="" twice="" as="" high="" in="" the="" placebo="" arm.="" conclusions.="" there="" was="" an="" efficacy="" signal="" for="" improved="">buyrak funktsiyasiplatseboga nisbatan ANG-3777 bilan davolangan, yaxshi xavfsizlik profiliga ega bo'lgan sub'ektlarda.

Buyrak kasalligi uchun Urdu tilidagi Cistanche-ga bosing

KIRISH

Buyrak transplantatsiyasidializga nisbatan arzonlashtirilgan xarajat bilan salomatlik natijalari va hayot sifatini yaxshilaydi.1,2 Qo'shma Shtatlarda buyrak transplantatsiyasi kutish ro'yxatida taxminan 100000 bemor bor, lekin har yili atigi 20000 buyrak transplantatsiyasi amalga oshiriladi, bu juda muhim.buyrak transplantatsiyasiva transplantatsiyaning omon qolishini maksimal darajada oshirish mumkin.3 Erta transplantatsiya etishmovchiligining ikkita asosiy omili - transplantatsiya jarayonida yuzaga keladigan o'tkir rad etish va o'tkir buyrak shikastlanishi (AKI). funktsiya (DGF) - bog'liq AKI. DGF bilan bog'liq AKIga hissa qo'shadigan asosiy omillar orasida donor shikastlanishi, sovuq ishemiya vaqtining uzunligi va ishemiya-reperfuzion shikastlanishlar mavjud bo'lib, ular o'lganlardan olingan organlarda tirik donorlarga qaraganda ancha yuqori. proksimal tubula cho'tkasi chegarasi, tubula hujayralarining yamoqli yo'qolishi, proksimal tubula kengayishining fokusli joylari va distal tubulalar, shuningdek proksimal va distal kanalchalarda apoptotik hujayralar o'limi.6-8 Transplantatsiya bilan bog'liq AKI birlamchi transplantatsiya yoki DGFga olib kelishi mumkin. 9-11 DGFning bir nechta ta'riflari mavjud bo'lsa-da, eng ko'p qabul qilinganlardan biri bubuyrakTransplantatsiyadan keyingi birinchi haftada o'rnini bosuvchi terapiya.12Ko'pchilik markazlar DGF darajasi 20 foiz –50 foizni tashkil qiladi.13 DGF namoyon bo'lgan buyraklar bemorning salbiy oqibatlarining yuqori chastotasiga ega, jumladan, transplantatsiya funktsiyasining pasayishi (masalan, SCr ortishi/eGFRning pasayishi), greftning omon qolishini qisqartirdi va o'limni oshirdi.14-17 Yaqinda o'tkazilgan meta-tahlilda, 1-yillik transplantatsiyani yo'qotish uchun DGF xavf darajasi 1,89 (95 foiz CI=1) edi.46-2 .47).18 DGF xavfining ortishi, shuningdek, kamroq hayotiy deb hisoblangan organlarning rad etilishiga olib keladi, bu esa sotib olingan organlarni transplantatsiya qilishning maksimal darajasini bostiradi.19

DGF tashxisi qo'yilganda, asosiy boshqaruv strategiyasi qo'llab-quvvatlovchi yordam, jumladan dializ va ketma-ket biopsiya bilan rad etish uchun monitoringdir. DGF tibbiy xarajatlarning oshishi bilan bog'liq, jumladan, uzoqroq kasalxonada qolish, ambulatoriyaga tez-tez tashrif buyurish, tasvirni ko'paytirish, dializ kabi invaziv muolajalar va farmakologik terapiya.20-22

ANG-3777 kichik molekulali gepatotsitlar o'sish omili (HGF) mimetikasi bo'lib, hozirda OKI ni davolash uchun klinik ishlab chiqilmoqda.buyrakDGF belgilari bo'lgan transplantatsiya qilingan bemorlar. HGF ning biologik ta'siri HGF ning transmembran tirozin kinaz retseptorlari c-MET bilan bog'lanishi orqali boshlangan signal kaskadi orqali amalga oshiriladi.23-25 c-MET ko'pchilik to'qimalarning epitelial hujayralarida, shuningdek, endotelial hujayralarda ifodalanadi. , qon tomir silliq mushak hujayralari, mikroglial hujayralar, neyronlar va yurak miotsitlari. c-MET o'tkir to'qimalar shikastlanishi sharoitida ko'tariladi, retseptorlarning eng yuqori ifodasi jarohatlardan taxminan 24 soat o'tgach sodir bo'ladi.26,27HGF jarohatdan so'ng bir necha daqiqa ichida endogen tarzda chiqariladi, sarumning eng yuqori konsentratsiyasi taxminan 2 soatda erishiladi.28 Shunday qilib, mavjud qon zardobidagi HGF kontsentratsiyasining eng yuqori darajasi va c-Met retseptorlari mavjudligi o'rtasidagi nomuvofiqlik, HGF mimetikasini qo'llash orqali c-Met faollashuvini optimallashtirish uchun 24 soat atrofida potentsial oynani ifodalaydi. HGF va c-MET ning o'zaro ta'siri apoptozning pasayishiga va proliferatsiya va regeneratsiyaning oshishiga olib keladigan hujayra yo'llarini faollashtiradi. Ishemiya yoki toksinni yuborish natijasida yuzaga keladigan buyrak shikastlanishining in vivo modellarida HGF bilan davolash quvurli nekrozni, buyrak epitelial apoptozini kamaytirdi va buyrak regeneratsiyasini kuchaytirdi. u c-MET dimerizatsiyasi va fosforlanishini keltirib chiqaradi, apoptozni kamaytiradi va hujayra proliferatsiyasini oshiradi.31,32 Hayvon modellaridabuyrakjarohatlar (jumladan, nefrotoksik, ishemiya-reperfuziya va transplantatsiya), oʻtkir buyrak shikastlanishidan keyin 24 soat oʻtgach ANG-3777 taʼsiri buyrak disfunktsiyasini ham, oʻlimni ham kamaytiradi.33-35

Ushbu tadqiqotning maqsadi ANG-3777 ning xavfsizligi va samaradorligini sinovdan o'tgan sub'ektlarda baholash edi.buyrak transplantatsiyasiva AKI belgilari bor edi, bu ularni dializ uchun yuqori xavf ostiga qo'ydi.

MATERIALLAR VA USLUBLAR

Bu usul DGFni davolash uchun ANG-3777 uchun signalni aniqlash tadqiqoti sifatida ishlab chiqilgan ko'p markazli, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat qilinadigan, 2-bosqich sinovi edi. O'tkazilayotgan bemorlarning populyatsiyasibuyrak transplantatsiyasiTransplantatsiyadan keyingi dastlabki 24 soat ichida oliguriya yoki past kreatininni pasaytirish nisbati (CRR) bo'lgan DGF xavfi yuqori bo'lganligi uchun boyitilgan. Oldingi tadqiqotlarda, ishlab chiqaradigan bemorlar<50 cc/h="" urine="" output="" for="" 6="" consecutive="" hours="" postrenal="" transplantation="" were="" 13="" times="" more="" likely="" to="" require="" dialysis="" than="" those="" without="" oliguria.36="" a="" crr=""><30% within="" 48="" hours="" after="" transplant="" has="" been="" shown="" to="" have="" equivalent="" negative="" clinical="" outcomes="" to="" patients="" who="" receive="" dialysis="" in="" the="" first="" week.37="" to="" enrich="" the="" sample,="" patients="" were="" enrolled="" who="" produced=""><50 cc="" urine="" for="" 8="" consecutive="" hours="" in="" the="" first="" 24="" hours="" posttransplantation,="" and="" crr=""><30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" in="" addition,="" the="" kidney="" donor="" had="" to="" have="" a="" terminal="" creatinine="">

Tegishli sub'ektlar 3 marta ANG-3777, 2 mg/kg 30 daqiqalik tomir ichiga yuborish yoki platsebo qabul qilish uchun 2:1 randomizatsiyalangan. Dastlabki infuziya transplantatsiyadan 24-36 soat o'tgach, 24- soatlik (± 2 soat) oraliqda 2 ta keyingi infuziya bilan amalga oshirildi. Infuzion hajmi sub'ektning boshlang'ich og'irligiga (0,33 ml/kg) asoslangan, maksimal infuzion 40 ml bo'lgan infuzion nasos orqali nazorat qilindi. Platsebo bir xil vaqt oralig'ida va hajmda yuborilgan oddiy sho'r suv edi.

Mavzular dastlabki kasalxonaga yotqizish vaqtida, 7, 14 va 28-kunlarda keyingi klinik tashriflar va 5, 6, 8 va 13-kunlarda telefon aloqasi bilan kuzatilgan. Dastlabki kasalxonaga yotqizilganidan keyin yigirma to'rt soatlik siydik uyda yig'ilgan. Graft omon qolish bo'yicha uzoq muddatli ma'lumotlar vabuyrakfunktsiya transplantatsiyadan 6 va 12 oy o'tgach to'plangan.

Kasalxonaga yotqizish paytida immunosupressantlar darajasini baholash uchun qon namunalari to'plangan. Kundalik 24-soatlik siydik miqdori birinchi infuziyadan keyin 14 kun davomida va 28-kuni yana baholandi. Boshqa baholashlarga standart xavfsizlik choralari, qon va siydik biomarkerlari kiradi.buyrakfunktsiyasi va 24-soat siydikdagi kreatinin klirensi.

Ishga qabul qilingan bemorlar 18 yoshdan katta yoki unga teng bo'lgan erkak va ayol edi.buyrak transplantatsiyasi buyrak uzoq muddatli dializni talab qiladigan kasallik, uning siydik chiqishi bo'lgan<50 cc/h="" for="">8 soat ketma-ket yoki CRR bilan<30% from="" pretransplantation="" to="" 24="" hours="" posttransplantation.="" patients="" with="" preemptive="">buyrak transplantatsiyasi, multiple organ transplantation, and cold ischemia time >40 soat chiqarib tashlandi. Qo'shish va istisno qilish mezonlarining to'liq ro'yxatini qo'shimcha raqamli tarkibda topish mumkin (SDC1, http://links.lww.com/TP/B923).

Tadqiqot yaxshi klinik amaliyot boʻyicha yoʻriqnomaga (CPMP/ICH/135/95—1996-yil 17-iyul) muvofiq va AQSh FDA qoidalari va koʻrsatmalariga toʻliq mos ravishda hamda har bir klinikaning institutsional tekshiruv kengashining maʼqullashi ostida oʻtkazildi. ishtirok etuvchi muassasa.

Samaradorlik chora-tadbirlari va tahlili

Samaradorlikning asosiy o'lchovi transplantatsiyadan boshlab 24-soat davomida 1200 cc dan ortiq yoki undan ko'p siydik ishlab chiqarishgacha bo'lgan vaqt (dda) bo'lib, bu oliguriya darajasi bilan yuqori darajada bog'liqligini ko'rsatadigan tadqiqotlarga asoslanadi. keyingi greft funktsiyasi.36 Birlamchi samaradorlik tahlili ANG-3777 va platsebo o'rtasidagi Kaplan-Mayer vaqtini hodisalar egri chizig'ini taqqoslaydigan log-darajali test edi. Har bir guruh uchun 24 soat davomida 1200 cc dan ortiq yoki undan ko'p siydik chiqarishga erishish uchun o'rtacha kunlar soni va 95% CI hisoblab chiqilgan. Quvvat oldindan belgilanmagan.

Ikkilamchi samaradorlik ko'rsatkichlari tavsifiy tahlil qilindi. Vaqt nuqtasi bo'yicha eng kichik kvadrat (LS) va standart xatolarni (SE) hisoblash uchun aralash modellarning takroriy o'lchovlari (MMRM) ishlatilgan. Ikkilamchi yakuniy nuqtalar quyidagilarni o'z ichiga oladi:

• umumiy sutkalik siydik chiqishi: 1-14 kun

• boshlang'ich siydik ishlab chiqarishdan o'zgarish: 2-14 kun

• SCr: 4, 7, 10, 14, 28 kun• o'lchangan 24-soatlik kreatinin klirensi: 3, 7, 14 va 28 kunlar

• sarum C-reaktiv oqsil (CRP) (umumiy yallig'lanish belgisi) va neytrofil jelatinaza bilan bog'liq lipokalin (NGAL, quvurli shikastlanish belgisi): 1 va 3 kunlar

• DGF bilan kasallanish (ya'ni, transplantatsiyadan keyingi dastlabki 7 kun ichida dializ)

• dializ seanslari soni: 1–28 kunlar

• transplantatsiya bilan kasalxonaga yotqizish muddati

• 12 oygacha o'tkir rad etish

2017 yil mart oyida oziq-ovqat va farmatsevtika idorasining (FDA) sanoat uchun kechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasi bo'yicha qo'llanma loyihasiga javobanBuyrak transplantatsiyasi, 3 ta post hoc tahlillari oʻtkazildi.38 Qoʻllanma loyihasida dializ davomiyligi, 12-oylik eGFR va transplantatsiya etishmovchiligi DGF sinovlari uchun maqbul samaradorlikning yakuniy nuqtalari ekanligi koʻrsatilgan. Homiy va FDA ushbu so'nggi nuqtalarni 3-bosqich tadqiqotiga kiritish masalasini muhokama qilmoqda. Post hoc tahlillari quyidagilarni o'z ichiga oladi:

• Transplantatsiyadan keyingi dastlabki 12 oy davomida o'rganish bo'limi tomonidan transplantatsiya etishmovchiligiga qadar vaqt sinovi

• Skriningdagi o'rtacha eGFR ning MMRM, 3-kun, 7-kun, 14-kun, 28-kun, 6-oy va 12-oy o'rganish bo'yicha. eGFR SCr dan dietani o'zgartirish orqali olinganbuyrakkasallik 4 o'zgaruvchan tenglama.39

• tadqiqot guruhi tomonidan transplantatsiyadan keyingi dastlabki 28 kun davomida dializ davomiyligini tavsifiy tahlil qilish

Transplantatsiya etishmovchiligi bo'lgan 2 platsebo bemor uchun eGFR muvaffaqiyatsizlikdan keyin nolga o'rnatilishi oldindan belgilandi. SCr va eGFR uchun ham sezuvchanlik tahlillari eGFR ni 10ml/min/1,73 m2 va SCr ni 7mg/dL ga o‘rnatgan holda amalga oshirildi, bu Transplantatsiya bo‘yicha Milliy sog‘liqni saqlash klinik sinovlari instituti tomonidan qo‘llanilgan.40 Qo‘shimcha sezuvchanlik tahlili uchun SCr va eGFR qiymatlari chiqarib tashlandi. greft etishmovchiligidan keyin bemorlar.

Xavfsizlik tahlili

Xavfsizlik tahlillari noxush hodisalar (AEs), davolash bilan bog'liq TEAE'lar (TEAEs), davolash bilan bog'liq TEAE'lar, og'irlik darajasi bo'yicha baholangan TEAE'lar (engil, o'rtacha va og'ir), jiddiy AE'lar (SAE'lar), davolash natijasida yuzaga kelgan SAE'lar (TESAEs) ni o'z ichiga oladi. , va davolash bilan bog'liq SAElar. AE xulosa jadvallari AEni boshdan kechirayotgan sub'ektlarning soni va foizini va AE hodisalari sonini o'z ichiga oladi. Gematologiya va kimyo natijalari uchun tavsiflovchi statistika har bir vaqt nuqtasi uchun hisoblab chiqilgan.

NATIJALAR

Bemorning xususiyatlari

Yigirma to'qqizta sub'ekt skriningdan o'tkazildi va AQShning 5 ta saytida ishtirok etishga rozilik oldi. Bir mavzu o'z shifokori tomonidan ishtirok etish uchun juda zaif deb topildi va randomizatsiyadan oldin olib tashlandi. Qolgan 28 ta sub'ekt randomizatsiyalangan: 19 tasi ANG-3777 va 9 tasi platsebo. Platsebo qo'lidagi bir sub'ekt ikkinchi infuziondan keyin roziligini qaytarib oldi. Chiqarish o'rganilayotgan mahsulot bilan bog'liq emas edi. Dastlabki 20 bemorning rejalashtirilmagan oraliq tahlilini ko'rib chiqishga asoslanib, FDA 3-bosqich sinovini boshlash uchun etarli samaradorlik signali namoyish etilganiga rozi bo'ldi. FDA tekshiruvi vaqtida 28 ta sub'ekt ro'yxatga olingan va keyingi ishga qabul qilish to'xtatilgan.

Mavzu xususiyatlari 1-jadvalda ko'rsatilgan. ANG{1}} qo'lidagi sub'ektlar yoshroq (54,7 ± 13,7 65,7 ± 12,8 y), ko'proq ayollar (21,1 foizga nisbatan 11,1 foiz), qora tanlilar bo'lish ehtimoli ko'proq. Afro-amerikalik (42,1 foizga nisbatan 22,2 foiz) va tana vazni, quruq vazni va BMI ko'proq edi.

Gipertenziya deyarli universal edi (ANG{{0}},7 foiz; platsebo=100.0 foiz). Ikkala qo'ldagi sub'ektlarning uchdan ikki qismi diabet / giperglikemiya tarixiga ega edi. Aterosklerotik kasalliklar/protseduralar, aritmiya va qopqoq kasalliklari/buzilishlari keng tarqalganligi sababli yurak-qon tomir kasalliklari platseboga nisbatan ANG-3777 (100,0 foizga nisbatan 78,9 foiz) yuqori bo'lgan. Nöropsikiyatrik va nafas olish kasalliklarining chastotasi platsebo guruhida yuqori bo'lgan (mos ravishda 55,6% 26,3% va 33,3% 21,1% ga nisbatan), lekin aniq tashxis bilan birlashtirilmagan. Guruhlar kasallik tarixida boshqacha bo'lgan

2-jadvalda donor va transplantatsiya xususiyatlari ko'rsatilgan. Ko'pchilik buyraklar miya o'limidan keyin donorlardan edi (ANG-3777=68,4 foiz; platsebo=77,8 foiz). Biroq, ANG-3777 qo'lida qon aylanishidan vafot etganidan keyin donorlar ko'proq bo'lgan. 2-jadvalda donor va transplantatsiya xususiyatlari ko'rsatilgan. Ko'pchilik buyraklar miya o'limidan so'ng donorlardan edi (ANG-3777=68,4 foiz; platsebo=77,8 foiz). Biroq, ANG-3777 qo'lida qon aylanishi o'limidan keyin donorlar ko'proq bo'lgan.

Bazaviy xavfdagi potentsial nomutanosibliklarni baholash uchun biz tadqiqot qurollarini Irlandiya va boshqalar tomonidan ko'rsatilgan omillar bo'yicha solishtirdik va Irlandiya nomogrammasi deb nomlanuvchi DGF uchun yuqori prognozli keng qamrovli xavf ballini ishlab chiqdik.41 Qo'llar DGF xavfiga teng edi (ANG{{1). }} degani=49.6 foiz ± 3.2; platsebo oʻrtacha=51.0 foiz ± 2.5). Shunday qilib, dastlabki 7 kun ichida har qanday dializ olgan sub'ektlarning ulushi guruhlar o'rtasida juda o'xshash edi (ANG-3777=73,6 foiz; platsebo=66,6 foiz). E'tibor bering, ANG-3777 qo'lida DGF bilan og'rigan 14 (71 foiz) sub'ektdan 10 tasi o'rganilayotgan dori qo'llanilishidan oldin 1-kuni birinchi dializ seansini o'tkazgan, platsebo guruhidagi 6 tadan 2 tasi (33 foiz).

Samaradorlik natijalari

Asosiy yakuniy nuqta

Figure 1 shows Kaplan–Meier curves for time to production of ≥1200 cc urine for 24 hours by study arm. One subject in each study arm reached this endpoint before the start of the first infusion and was excluded from this analysis but was included in all other analyses. At day 28, 83.3% of subjects in the ANG-3777 arm achieved >24 soat davomida 1200 cc siydik chiqishi platseboda 50,0 foiz; hodisagacha boʻlgan vaqt ANG-3777 qoʻlida qisqaroq boʻlgan (log-darajali test: ch2=2.799, P=0.094; xavf nisbati [HR]=2.49 , 95 foiz CI=0.82-7.55). Transplantatsiyadan boshlab 24 soat davomida 1200 cc dan ortiq yoki undan ko'p siydik ishlab chiqarishgacha bo'lgan kunlarning o'rtacha soni ANG-3777 uchun 5 kunni tashkil etdi (95 foiz CI {= 2.4-12.0 ) va platsebo uchun 14 (95 foiz CI=2.44-). Platseboning yuqori chegarasini hisoblab bo'lmadi, chunki sub'ektlarning atigi 50 foizi natijaga erishdi.

Ikkilamchi oxirgi nuqtalar

Transplantatsiyadan keyingi birinchi kun siydik ishlab chiqarish ANG{1}} qo'lida (690 ± 727 cc) platsebo (600 ± 897 cc) bilan solishtirganda yuqori bo'lgan. 2-rasmda MMRM LS vositalari va SE larni o'rganish bo'yicha 1-kundagi umumiy sutkalik siydik miqdoridan 2-14 kungacha o'zgarishi ko'rsatilgan. 2–5-kunlarda ANG{12}} qoʻlida boshlangʻich siydik ishlab chiqarishga nisbatan oʻsish kuzatildi (d 2=plyus 408, d 3=plyus 178, d 4=plyus 531 va d 5=plyus 606); pla cebo qo'li kichik o'sish yoki pasayishlarni ko'rsatdi (d 2=plyus 95, d 3=plyus 51, d 4=-171 va d 5=-176). 6 va 7-kunlarda ANG{31}} qo'li platseboga qaraganda bazaviy chiziqdan kichikroq o'sishni ko'rsatdi (d 6: plyus 83 plyus 436; d 7: plyus 417 va plyus 579). 8, 10, 12 va 13-kunlarda boshlang'ich umumiy sutkalik siydik ishlab chiqarishdagi o'zgarish ANG-3777 guruhida platseboga nisbatan ko'proq bo'lgan (d 8: plyus 869 plyus 799; d 10: plyus 1056 va plyus 585; d 12: plyus 860 va plyus 400; d 13: plyus 729 va plyus 200). O'quv qurollari o'rtasidagi farqlar edi<50 cc="" on="" days="" 9,="" 11,="" and="">

3-rasmda o'rganish bo'limi tomonidan vaqt davomida SCr (mg/dL) uchun MMRM LS vositalari va SElar ko'rsatilgan. ANG-3777 guruhidagi sub'ektlar skrining paytida (farq=plyus 1,31 mg/dL) va 3-kun (farq=plyus 0.34 mg/dL) skrining paytida platseboga nisbatan yuqori SCrga ega edi. ) va 7, 14, 28-kun, 6-oy va 12-oyda SCrni pasaytiring (farq=–0.59, –0.71, –0 .63, –1,56 va –1,70mg/dL). Agar transplantatsiya etishmovchiligi bo'lgan bemorlarda SCr qiymati olib tashlansa, 6 va 12 oylik qo'llar o'rtasidagi farqlar susayadi, lekin ANG foydasiga qoladi-3777 (farq: d 7=– 0.67 , d 14=–0,79, d 28=–0,70, oy 6=–0,29, oy {{40} } –0,43 mg/dL). Haddan tashqari etishmayotgan ma'lumotlar tufayli kreatinin klirensini tahlil qilib bo'lmadi.

1-kun CRP ANG-3777 qo‘lida (LS degani=7.5, SE=0.9mg/dL) platseboga (LS degani=5) nisbatan yuqoriroq edi.{{7} }}, SE=1.8mg/dL). 3-kuni CRP ANG-3777 qoʻlida pastroq boʻldi (LS oʻrtacha=2.2, SE=0.4) platseboga nisbatan (LS oʻrtacha=2,9, SE).=0.7). Subyekt ichida CRPning o'rtacha pasayishi ANG-3777 bo'limida platseboga qaraganda (-17,5 foiz) ko'proq bo'lgan (d1 dan -68,6 foiz). 1-kun NGAL ANG-3777 qo‘lida (LS degani=1152, SE=121) platseboga (LS degani=646, SE=102) nisbatan yuqoriroq edi. 3-kuni NGAL qo‘llar o‘rtasida deyarli ekvivalent edi (ANG-3777: LS=614, SE=85; platsebo: LS=571; SE=101) . ANG{40}} guruhida NGALning sub'ekt ichidagi o'rtacha pasayishi (boshlang'ichdan -43,5 foiz), platseboga qaraganda (-12,5 foiz) ko'proq edi.

Transplantatsiyadan keyingi 28-kun davomida dializ seanslarining o'rtacha soni platsebo qo'lida (LS o'rtacha=3.8, SE=1.4) ANG-3777 (LS ma'nosi {{6})ga nisbatan yuqoriroq bo'ldi. }.8, SE=0.6). LS dializning o'rtacha davomiyligi ANG-3777 qo'li uchun platseboga nisbatan 2,4 kunga qisqaroq (LS o'rtacha=7,6, SE=2.0) (LS o'rtacha {{) 17}}.0, SE=3.9). LS kasalxonaga yotqizishning o'rtacha davomiyligi ANG-3777 uchun 7,6 kunni (SE=0.5) va platsebo uchun 11,4 kunni (SE=3.4) tashkil etdi, bu farq 3,8 kun. 28-kungacha har ikkala tadqiqot qo'lida o'tkir rad etish epizodlari kuzatilmadi.

Post Hoc tahlillari

4-rasmda o'rganilayotgan qo'l tomonidan vaqt o'tishi bilan greft etishmovchiligi holatlari ko'rsatilgan. Platsebo qo'lidagi ikkita sub'ekt (22,2 foiz) transplantatsiya qilinganidan keyingi dastlabki 12 oy ichida transplantatsiya etishmovchiligini boshdan kechirdi, ANG-3777 qo'lidagi hech bir sub'ektga nisbatan (ch2=4.66, P=0. 03).

Vaqt o'tishi bilan eGFR o'lchovlari o'rtasida sezilarli korrelyatsiya mavjud edi. Pearson mahsulot-moment korrelyatsiya matritsasi shuni ko'rsatdiki, 28-kundan boshlab barcha korrelyatsiyalar r=0,50 dan oshdi, eng yuqori korrelyatsiya 6- va 12- oylik eGFR (r {{6}) o'rtasida. }.84). Shuning uchun, eGFR MMRM uchun avtoregressiv kovariatsiya tuzilishi ishlatilgan.

5-rasmda ko'rsatilganidek, eGFR (ml/min/1,73 m2) 14-kuni ANG-3777 qo'lida platsebo qo'liga nisbatan yuqoriroq bo'lgan (LS degani=32.3, SE=3 .4 va LS oʻrtacha {{10}}.7, SE=5.2; P=0.{{40}}4), 28-kun ( LS oʻrtacha=38.9, SE=3.6 va LS oʻrtacha=29.6, SE=5.2; P=0.14), 6-oy (LS degani=49.9, SE=3.6; LSga nisbatan=39.1, SE=5.0; P=0.08), va 12-oy (LS degani=50.0, SE=3.6; LS oʻrtacha=37.3, SE=5.0; P=0. 04). 14-kun, 28-kun, 6-oy va 12-oydagi guruhlar orasidagi mutlaq farqlar mos ravishda 12,6, 9,3, 10,9 va 12,7 ml/min/1,73 m2 ni tashkil etdi. Transplantatsiya etishmovchiligi bo'lgan sub'ektlar uchun eGFR 10 ml / min / 1,73 m2 ga (chiziq chiziq) o'rnatilgan bo'lsa, ta'sir 6 va 12 oylarda biroz susaygan, farqlar 7,9 va 10,3 ml / min / 1,73 m2 bo'lgan. Transplantatsiya etishmovchiligi bo'lgan bemorlar uchun modeldan eGFR qiymatlari olib tashlanganida, 14-kun, 28-kun, 6-oy va 12-oydagi qo'llar orasidagi farqlar susaygan, ammo saqlanib qolgan (farqlar=13.3, 10.1, 1.4). , va mos ravishda 4,6 ml/min/1,73 m2).

Xavfsizlik natijalari

Salbiy hodisalar

AE tufayli o'lim yoki o'rganilayotgan dori-darmonlarni to'xtatish holatlari kuzatilmadi. 3-jadvalda o'rganish bo'limi bo'yicha AElarning umumiy ko'rinishi keltirilgan. ANG-3777 boʻlimida 17 ta mavzuda jami 99 ta AE qayd etilgan (89,5 foiz), har bir mavzu boʻyicha oʻrtacha 5.8 ta hodisa. Platsebo guruhida 8 ta sub'ektda (88,9 foiz) 89 ta AE qayd etilgan, bu har bir mavzu uchun o'rtacha 11,1 hodisa. TEAElar ham shunga o'xshash sxemaga amal qilishdi. ANG{14}} boʻlimida 15 ta mavzuda (78,9 foiz) 83 ta TEAE xabar qilingan, har bir mavzuga oʻrtacha 5,5 TEAE toʻgʻri keladi. Platsebo guruhida 8 ta sub'ektda 78 ta TEAE (88,9 foiz) qayd etilgan, bu har bir sub'ektga o'rtacha 9,8 TEAE to'g'ri keladi. 3 ta sub'ektda uchraydigan ANG{27}} qo'lidagi ushbu TEAElarning oltitasi tadqiqotchi tomonidan o'rganilayotgan dori bilan bog'liq deb baholandi: bitta mavzuda 2 ta infuzion joy reaktsiyasi, bitta mavzuda 2 ko'ngil aynishi va qayt qilish holati va 1 ta bir mavzuda qon fosfor va kaliyning kamayishi misoli. Platsebo qo'lidagi TEAElarning hech biri tadqiqotchi tomonidan o'rganilayotgan dori bilan bog'liq deb baholanmagan.

In 7 of the 12 System Organ Classes (SOCs) with TEAEs in >5% of subjects, the event rate in the placebo arm exceeded that in the ANG-3777 arm by >10 foiz (jadval S1, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Bunga asosan yuqori nafas qisilishi va platsebo qo'lidagi shish sabab bo'lgan. ANG{3}} qo'lidagi hodisalar tezligi platsebo darajasidan oshib ketgan bitta tizim organi sinfida (buyrakva siydik chiqarish kasalliklari), bu farq ANG-3777 qo'lida (N=2) yuqori tungilik tufayli edi.

ANG-3777 qo'lida 11 ta TEAE og'ir deb baholangan, platsebo guruhida esa 1 ta. Barcha og'ir TEAElar SAE sifatida kiritilgan. Barcha SAElar davolash uchun zarur edi. ANG-3777 boʻlimida 8 subʼyekt (42,1 foiz) jami 16 ta TESAE haqida xabar bergan, bu har bir mavzu uchun oʻrtacha 2.0 TESAE. Platsebo guruhida 4 sub'ekt (44,4 foiz) 17 TESAE haqida xabar berdi, bu har bir mavzu uchun o'rtacha 4,3 TESAE. Ikkala tadqiqot guruhidagi TESAElarning hech biri tadqiqotchi tomonidan o'rganilayotgan dori bilan bog'liq deb baholanmagan. TESAE uchun eng keng tarqalgan tizim organ klassi ediBuyrakva siydik yo'llarining buzilishi, bu 2 ta o'tkir hodisani o'z ichiga oladibuyrakplatsebo guruhidagi muvaffaqiyatsizlik (jadval S2, SDC, http://links.lww.com/TP/B923). Qon kimyosi ko'rsatkichlari ikkala guruhda ham ko'pincha chegaradan tashqarida bo'lib, postrenal transplantatsiya bilan mos keladi va odatda tadqiqot qurollari o'rtasida o'xshash edi.

Jismoniy tekshiruvlar va hayotiy belgilar asosan normal diapazonda edi, vaqt davomida guruhlar yoki tendentsiyalar o'rtasida aniq farqlar yo'q. Bir nechta sub'ektlarda g'ayritabiiy yoki klinik ahamiyatga ega EKG tashxisi mavjud edi. 5 ta ANG-3777 sub'ektida (26 foiz) va 3 platsebo sub'ektida (33 foiz) QTcB uchun 500 ms dan ortiq yoki unga teng o'sish va 3 ta ANG-3777 sub'ektida (16 foiz) QTcF uchun o'sish kuzatildi. va 2 platsebo sub'ekti (22 foiz). Bu o‘sishlar vaqtinchalik bo‘lib, klinik jihatdan ahamiyatli hisoblanmadi, faqat bitta ANG-3777 mavzusidan tashqari. Anamnezda ishemik bo'lmagan kardiyomiyopatiya borligi sababli ushbu ANG-3777 sub'ektida doimiy ravishda klinik jihatdan ahamiyatli anormal EKG topilmalari mavjud edi.

MUHOKAZA

Umuman olganda, samaradorlik o'lchovlari platsebo bilan solishtirganda, transplantatsiyadan keyin ANG -3777 olgan sub'ektlarda qisqa va uzoq muddatli buyrak funktsiyasi yaxshilanishi uchun signalni qo'llab-quvvatlovchi naqshni ko'rsatdi. Xavfsizlik guruhlar o'rtasida bir xil edi.

Ikkala qo'ldagi prerandomizatsiya sub'ektlari transplantatsiya qilinganidan keyin 24 soat o'tgach sezilarli oliguriyaga ega edi. Siydik chiqarishning umumiy miqdori, siydik miqdorining ko'payishi yoki 24 soat davomida siydik miqdori 1200 cc dan yuqori yoki unga teng bo'lgan chegaraga yetishidan qat'i nazar, ANG olgan bemorlarda oliguriya tezroq yo'qoladi va tezroq yo'qoladi{{3} }. SCr va olingan eGFR ning dastlabki o'lchovlari 14 va 28-kunlarda ANG-3777 qo'lida yaxshiroq bo'lgan. Yallig'lanish (CRP) va buyrak naychalari shikastlanishi (NGAL) o'lchovlari ANG-3777 qo'lida bir kunda yuqori bo'lgan. transplantatsiyadan so'ng, lekin 3-kuni platseboga nisbatan ko'proq yaxshilanishni ko'rsatdi. Xavfsizlik choralari samaradorlikni oshiruvchi ma'lumotlarni taqdim etadi. Nokturiya 2 ta ANG-3777 sub'ektida AE sifatida, platsebo bo'lmagan sub'ektlarda kuzatilgan, bu boshlang'ich oliguriyani hisobga olgan holda samaradorlik signali sifatida talqin qilinishi mumkin. Bu yerda koʻrsatilmagan boʻlsa-da, albumin, kaltsiy va natriyning ketma-ket baholanishi platseboga nisbatan ANG-3777 qoʻllarining yaxshilanishini koʻrsatdi. DGF bilan kasallanish ANG-3777 qo'lida biroz yuqoriroq bo'lgan, ammo ko'pchilik sub'ektlar o'rganilayotgan dori qo'llanilishidan oldin birinchi dializ seansini o'tkazishgan. Barcha davolash choralari, jumladan, dializ seanslari soni, dializ davomiyligi va kasalxonada qolish muddati ANG-3777 qo'lida pastroq bo'lgan.

Uzoq muddatli chora-tadbirlar birinchi 28 kun davomida ANG-3777 qo'lida kuzatilgan yaxshilanishlar saqlanib qolganligini ko'rsatdi. Olti va 12-oylik SCr ANG-3777 qoʻlida platseboga qaraganda pastroq boʻlgan, bu esa mos ravishda ANGda 11–13mL/min/1,73 m2 yuqori eGFRga olib keldi-3777 qo'l platseboga qarshi. Platsebo qo'lida 9 bemordan 2 tasida transplantatsiya etishmovchiligi kuzatildi, ANG-3777 qo'lida esa yo'q. Birgalikda olingan maʼlumotlar transplantatsiyadan keyin buyrak shikastlanishi belgilari boʻlgan bemorlarda ANG-3777 samaradorligi signalini koʻrsatadi.

Ba'zi muhim cheklovlar mavjud. Bu 19 ta sub'ekt faol davolangan va 9 tasi platsebo olgan kichik tadqiqot edi. Natijada, samaradorlik natijalarini talqin qilish yo'nalishli deb hisoblanishi va ahamiyatlilik qiymatlariga ortiqcha bog'liq bo'lmasligi kerak. 20 ta sub'ektni ro'yxatga olgandan so'ng, rejadan tashqari oraliq tahlil o'tkazildi, bu statistik testlar asosida xulosalar chiqarish qobiliyatini buzdi. Guruhlar o'rtasida individual asosiy xavf omillari bo'yicha nomutanosibliklar mavjud bo'lsa-da, Irlandiya nomogrammasi tomonidan aniqlangan umumiy xavf deyarli ekvivalent bo'lib, DGF bilan bir xil kasallanishga olib keldi. Biroq, bu donor yoshi kabi guruhlar o'rtasidagi farq kuzatilgan natijalarga ta'sir qilishi mumkinligini inkor eta olmaydi. Bundan tashqari, ushbu tadqiqotning maqsadi samaradorlik signalini aniqlash va xavfsizlikni baholash edi. Kattaroq 3-bosqich sinovi talab qilinadi va kengroq umumlashtirish mumkin bo'lgan natijalarni yaratish uchun davom etmoqda.buyraktransplantatsiya populyatsiyasi.

ANG-3777 qo'lida aniq salbiy xavfsizlik signallari yo'q edi. O'rganilayotgan dori tufayli o'lim yoki to'xtash holatlari yo'q edi. ANG-3777 va platsebo qo'llarining shunga o'xshash ulushi AE (89,5 foizga qarshi 88,9 foiz), TEAE (78,9 foizga qarshi 88,9 foiz) va SAE/TESAE (42,1 foizga nisbatan 44,4 foiz) bo'lgan. Har bir mavzu bo'yicha AE, TEAE va SAE/TESAE soni ANG 3777 qo'liga nisbatan platsebo qo'lida ikki baravar yuqori edi. Boshqa tomondan, oʻrganilayotgan dori bilan bogʻliq deb topilgan barcha 6 ta TEAE ANG-3777 boʻlimida sodir boʻlgan va ANG-3777 qoʻlida 6 ta subʼyektda 11 ta ogʻir TEAE boʻlgan, platseboda esa 1 ta qo'l, garchi hech qanday TESAE o'rganilayotgan dori bilan bog'liq deb topilmagan. Alohida SOCdagi hodisalar odatda platsebo qo'lida yuqori bo'lgan. Ushbu xavfsizlik natijalarini kontekstda ko'rib chiqish kerak: ushbu tadqiqot sub'ektlari dializdan transplantatsiyaga o'tishdi va kuzatilgan AE bu populyatsiyada kutilgan edi. Umuman olganda, ANG-3777 uchun salbiy xavfsizlik signalini ko‘rsatuvchi aniq farqlar namunasi yo‘q edi.

Ushbu 2-bosqich sinovida yaxshilanish uchun signal bor edibuyrakLaboratoriya va klinik davolash choralarida namoyon bo'lgan va 12 oygacha bardoshli bo'lgan platseboga nisbatan ANG-3777 bilan davolangan sub'ektlardagi funksiya. ANG-3777 platsebo bilan bir xil xavfsizlikka ega edi. Ushbu ma'lumotlar buyrak shikastlanishi belgilari bo'lgan bemorlarda ANG-3777 ning xavfsizligi va samaradorligini qo'shimcha baholash uchun kengroq, yaxshi boshqariladigan sinovni o'tkazishni qo'llab-quvvatlaydi.buyrak transplantatsiyasi.

MAQDAT

Biz ushbu qo'lyozma nashr etilishidan oldin vafot etgan MD Barri J. Braunning hissasini tan olishni istaymiz. Doktor Braun bemorlarni ro'yxatga olgan, ularning parvarishini qo'llab-quvvatlagan va ushbu sinovni amalga oshirishga yordam beradigan saytning etakchi tergovchisi edi. Uning bu ishni qo'llab-quvvatlagani hamkasblari tomonidan juda qadrlangan va hozir ham.

Kimdan: 'BuyrakKechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasi xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda ANG-3777 davolashdan so'ng funktsiyani yaxshilashBuyrak transplantatsiyasitomonidanJonatan S. Bromberg va boshqalar

---Transplantatsiya ■ 2021 yil fevral ■ 105-jild ■ 2-raqam.

ADABIYOTLAR

1. Qo'shma ShtatlarBuyrakMa'lumotlar tizimi (USRDS). 2018 yil uchun yillik maʼlumotlar hisoboti. 2018. https://www.usrds.org/2018/view/Default saytida mavjud. asp. 2020-yil 3-martda ko‘rilgan.
2. Tonelli M, Wiebe N, Knoll G va boshqalar. Tizimli tekshirish:buyrak transplantatsiyasiklinik jihatdan ahamiyatli natijalarda dializ bilan solishtirganda. Men J Transplantatsiya qilaman. 2011;11:2093–2109.
3. Xart A, Smit JM, Skeans MA va boshqalar. OPTN/SRTR 2016 Yillik ma'lumotlar hisoboti: buyrak. Men J Transplantatsiya qilaman. 2018; 19 (1-qo'shimcha): 18–113.
4. Guler F, Gwinner W, Schwarz A va boshqalar. O'tkir ishemiya va reperfuziya shikastlanishining uzoq muddatli ta'siri. Buyrak Int. 2004;66:523–527.
5. Pallardo Mateu LM, Sancho Calabuig A, Capdevila Plaza L va boshqalar. O'tkir rad etish va kechikishbuyraktransplantatsiya etishmovchiligi: xavf omillari va prognoz. Nefrol dial transplantatsiyasi. 2004; 19 (3-qo'shimcha): 38–42.
6. Castaneda MP, Swiatecka-Urban A, Mitsnefes MM va boshqalar. Insonda mitoxondrial apoptotik yo'llarning faollashishibuyrakishemiya-reperfuzion shikastlanishdan keyin allograftlar. Transplantatsiya. 2003;76:50–54.
7. Racusen LC. Akutning morfologik asoslaribuyrakmuvaffaqiyatsizlik. In: O'tkirBuyrakMuvaffaqiyatsizlik, Molitoris BA, Finn WF, tahrirlar. O'tkir buyrak etishmovchiligi. Filadelfiya, Pensilvaniya: WB Saunders; 2001: 1–12.
8. Safirstein RL. O'tkirbuyrakmuvaffaqiyatsizlik: danbuyrakfiziologiyagabuyraktranskriptom. Buyrak Int Suppl. 2004;66:S62–S66.
9. Dahmane D, Audard V, Heisse C va boshqalar. "Marginal" donorlardan buyrak transplantatsiyasini retrospektiv kuzatish. Buyrak Int. 2006;69:546–552.

10. Quiroga I, McShane P, Koo DD va boshqalar. Kechiktirilgan greft funktsiyasi va sovuq ishemiya vaqtining asosiy ta'siribuyrakallograft omon qolish. Nefrol dial transplantatsiyasi. 2006;21:1689–1696.
11. Salahudin AK, Haider N, May V. Sovuq ishemiya va kadavraning uzoq muddatli omon qolishini kamaytirishbuyrakallograftlar. Buyrak Int. 2004;65:713–718.
12. Mallon DH, Summers DM, Bradley JA va boshqalar. Kechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasini aniqlashbuyrak transplantatsiyasi: eng oddiy eng yaxshisi. Transplantatsiya. 2013;96:885–889.
13. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW va boshqalar. Kechiktirilgan greft funktsiyasi ta'sir qiladibuyrakfunktsiya, lekin omon qolish emas. Transplantatsiya jarayoni. 2001;58:859–866.
14. Daly PJ, Power RE, Healy DA va boshqalar. Kechiktirilgan greft funktsiyasi: dilemmabuyrak transplantatsiyasi. BJU Int. 2005;96:498–501.
15. Fontana I, Santori G, Ginevra F va boshqalar. Transplantatsiyadan oldingi dializning erta transplantatsiya funktsiyasiga ta'siri haqida dastlabki hisobot: peritoneal va gemodializ. Transplantatsiya jarayoni. 2004;36:453–454.
16. Giral-Classe M, Hourmant M, Cantarovich D va boshqalar. Olti kundan ortiq kechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasi transplantatsiya qilingan buyraklarning uzoq muddatli omon qolishini sezilarli darajada kamaytiradi. Buyrak Int. 1998;54:972–978.
17. Halloran PF, Hunsicker LG. Kechiktirilgan greft funktsiyasi: eng zamonaviy holat, 10-11 noyabr, 2000 yil. Sammit uchrashuvi, Skotsdeyl, Arizona, AQSh. Men J Transplantatsiya qilaman. 2001;1:115–120.
18. Foroutan F, Friesen EL, Clark KE va boshqalar. 1-yildan keyin transplantatsiyani yo'qotish uchun xavf omillaribuyrak transplantatsiyasi: tizimli ko'rib chiqish va meta-tahlil. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1642–1650.
19. Brennan C, Husain SA, King KL va boshqalar. O'lgan donor buyraklaridan foydalanish va yo'q qilish darajasini baholash uchun donordan foydalanish indeksi yuqori xavf sifatida qabul qilinadi. Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14:1634–1641.
20. Bodom PS, Troppmann C, Escobar F va boshqalar. Kechiktirilgan greft funktsiyasining iqtisodiy ta'siri. Transplantatsiya jarayoni. 1991;23(1 Pt 2):1304.

21. Incerti D, Summers N, Ton TGN va boshqalar. Qo'shma Shtatlardagi buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda kechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasining umr bo'yi sog'liq yuki. MDM siyosati amaliyoti. 2018;3:1–9.
22. Peters TG, Shaver TR, Ames JE IV va boshqalar. Sovuq ishemiya va 17,937 ta buyrak transplantatsiyasining natijasi. Transplantatsiya. 1995;59:191–196.
23. Matsumoto K, Nakamura T. Organlarni qayta tiklashda pleiotropik omil sifatida HGF ning rollari. X. 1993;65:225–249.
24. Weidner KM, Sachs M, Birchmeier W. Met retseptorlari tirozin kinaz epiteliya hujayralarida tarqalish omili / gepatotsitlar o'sish omilining harakatchanligi, proliferatsiyasi va morfogen signallarini o'tkazadi. J Cell Biol. 1993;121:145–154.
25. Jiang WG, Hiscox S. Gepatotsitlar o'sish omili / tarqalish omili, bir nechta va qarama-qarshi rollarni o'ynaydigan sitokin.Histol Histopathol.1997;12:537-555.
26. Rabkin R, Fervenza F, Tsao T va boshqalar. O'tkir quvurli nekrozda gepatotsit o'sish omili retseptorlari. J Am Soc Nephrol. 2001;12:531–540.
27. Kawaida K, Matsumoto K, Shimazu H va boshqalar. Gepatotsitlar o'sish omili o'tkir oldini oladibuyrakmuvaffaqiyatsizlikka uchraydi va tezlashadibuyraksichqonlarda regeneratsiya. Proc Natl Acad Sci US A. 1994;91:4357–4361.
28. Liu Y, Tolbert EM, Lin L va boshqalar. Gepatotsitlar o'sish omili retseptorlarining yuqori regulyatsiyasi: o'tkir davrda gepatotsitlar o'sish omili ta'sirini kuchaytirish va maqsadli mexanizmbuyrakmuvaffaqiyatsizlik. Buyrak Int. 1999;55:442–453.
29. Igawa T, Matsumoto K, Kanda S va boshqalar. Gepatotsitlar o'sish omili o'tkir kalamushlarda regeneratsiya uchun renotrop omil sifatida ishlashi mumkinbuyrakjarohat. Men J Physiol. 1993;265 (1 Pt 2): F61–F69.
30. Miller SB, Martin DR, Kissane J va boshqalar. O'tkir davrda insulinga o'xshash o'sish omil I dan klinik foydalanish uchun kalamush modellaribuyrakmuvaffaqiyatsizlik. Men J Physiol. 1994; 266 (6 Pt 2): F949–F956.
31. Paka L, Goldberg ID. ANG -3777 ning gepatotsitlar o'sish omili retseptorlari c-MET signaliga ta'siri. Amerika Transplantatsiya Kongressida taqdim etilgan plakat 2020. Filadelfiya, Pensilvaniya; 2020.
32. Paka L, Goldberg ID. Gepatotsitlar o'sish omili mimetikasi bo'lgan ANG-3777 tomonidan c-METning in vivo fosforillanishi. Amerika Transplantatsiya Kongressida taqdim etilgan maqola 2020. Filadelfiya, Pensilvaniya; 2020.
33. Narayan P, Duan B, Jiang K va boshqalar. Kichik molekula BB3 bilan kech aralashuv buyrakning postishemik shikastlanishini engillashtiradi. Men J PhysiolBuyrakFiziol. 2016;311:F352–F361.
34. Narayan P, Goldberg ID. ANG-3777, jigar o'sish omili mimetikasi, transplantatsiyadan keyin susaytiradibuyrakkalamushlarda disfunktsiya. Amerika Transplantatsiya Kongressida taqdim etilgan plakat 2020. Filadelfiya, Pensilvaniya; 2020.
35. Narayan P, Mangino M, Goldberg ID. ANG-3777 davolash ishemiya-reperfuziyadan kelib chiqqan holda susaytiradibuyrakkalamush va it modellarida shikastlanish. Amerika Transplantatsiya Kongressida taqdim etilgan plakat 2020. Filadelfiya, Pensilvaniya; 2020.
36. Gonva TA, Hricik DE, Brinker K va boshqalar; SirolimusBuyrakFunktsiyani o'rganish guruhi. YaxshilanganbuyrakSirolimus bilan davolangan buyrak transplantatsiyasi bilan og'rigan bemorlarda siklosporinni erta yo'q qilgandan keyin funktsiyasi. Transplantatsiya. 2002;74:1560–1567.
37. Rodrigo E, Ruiz JC, Piñera C va boshqalar. Transplantatsiyadan keyingi ikkinchi kundagi kreatininni pasaytirish nisbati kechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasini aniqlash mezoni sifatida. Men J Transplantatsiya qilaman. 2004;4:1163–1169.
38. AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi. Sanoat uchun FDA ko'rsatmalari: kechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasibuyrak transplantatsiyasi: oldini olish uchun dori vositalarini ishlab chiqish. 2019. https://www.fda.gov/media/129320/download saytida mavjud. 2020-yil 25-aprelda foydalanilgan.
39. Levey AS, Coresh J, Greene T va boshqalar; Surunkali buyrak kasalliklari epidemiologiyasi bo'yicha hamkorlik. Ratsionni o'zgartirishda sarum kreatininning standart qiymatlaridan foydalanishbuyrakglomerulyar filtratsiya tezligini baholash uchun kasalliklarni o'rganish tenglamasi. Enn Intern Med. 2006;145:247–254.
40. Faddoul G, Nadkarni GN, Bridges ND va boshqalar; CTOT-17 konsortsiumi. Transplantatsiyadan keyingi dastlabki 2 yil ichida biomarkerlarning tahlili va 5-buyrak transplantatsiyasining yillik natijalari: organ transplantatsiyasidagi klinik sinovlar natijalari-17. Transplantatsiya. 2018;102:673–680.
41. Irish WD, Ilsley JN, Schnitzler MA va boshqalar. O'lgan donorning hozirgi davrida kechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasi uchun xavfni bashorat qilish modelibuyrak transplantatsiyasi. Men J Transplantatsiya qilaman. 2010;10:2279–2286.