Buyrak metabolizmi va gipertenziya
Mar 26, 2022
Gipertenziya butun dunyo bo'ylab kasallik yuki uchun etakchi xavf omilidir. Thebuyraklar, yuqori o'ziga xos metabolizm tezligiga ega bo'lib, arterial qon bosimini uzoq muddatli tartibga solishda muhim rol o'ynaydi. Ushbu sharhda biz paydo bo'lgan rolni muhokama qilamizbuyrakgipertenziya rivojlanishida metabolizm.Buyrakenergiya va substrat almashinuvi bir nechta muhim va ba'zi hollarda o'ziga xos xususiyatlar bilan tavsiflanadi. So'nggi yutuqlar shuni ko'rsatadiki, o'zgarishlarbuyrakmetabolizm genetik anormalliklardan kelib chiqishi yoki dastlab quvurli transportni qo'llab-quvvatlash uchun atrof-muhitning stress omillariga fiziologik javob sifatida xizmat qilishi mumkin, bu oxir-oqibat tartibga solish yo'llariga ta'sir qilishi va gipertenziya rivojlanishiga hissa qo'shadigan noqulay hujayrali va patofizyolojik oqibatlarga olib kelishi mumkin. Gipertenziya, bir qancha profilaktika va terapevtik yondashuvlar mavjudligiga qaramay, butun dunyo bo'ylab kasallik yuki uchun etakchi xavf omili bo'lib qolmoqda. Gipertenziya insult, yurak xastaligi, surunkali rivojlanish xavfini sezilarli darajada oshiradibuyrak kasalligi, va kognitiv pasayish23. Gipertenziv bemorlarning ko'pchiligi doimiy ravishda antihipertenziv dori-darmonlarni qabul qilishlari kerak, chunki davolanish mumkin emas. Millionlab bemorlar uchta yoki undan ko'p antihipertenziv dori-darmonlarni qabul qilishlariga qaramay, gipertenziv bo'lib qolishadi4. Gipertenziya rivojlanishiga ko'plab genetik, epigenetik, turmush tarzi va atrof-muhit omillari yordam berishi mumkin. Qon bosimini tartibga solishning asosiy fiziologik va molekulyar mexanizmlarini tushunish va bu mexanik tushunchadan gipertoniya bilan og'rigan bemorlarni kichik guruhlarga aniq oldini olish va davolash uchun foydalanish tibbiy va biotibbiyot tadqiqotlaridagi muhim muammolardir3.
Kalit so‘zlar:buyrak funktsiyasi; buyrak shikastlanishi; buyrak; buyrak kasalligi; buyrak
CISTANCHE BUYRAK/BUYRAK KASALLIKLARINI SOZLADI
Yurak chiqishi va umumiy periferik tomir qarshiligi tizimli qon bosimini aniqlaydi. Bir nechta organlar va to'qimalar, shu jumladan buyraklar, qarshilik arteriolalari, markaziy asab tizimi va immunitet tizimi yurak chiqishi yoki qon tomir qarshiligini tartibga solish orqali qon bosimini tartibga solishga yordam beradi. Buyraklar suyuqlik va natriyning buyraklar orqali o'tkazilishini bevosita o'zgartirish yoki bilvosita, tanadagi suyuqlik hajmini va qon tomirlarining qarshiligini boshqarishi mumkin.buyrakgemodinamika yoki endokrin omillar,5. Odamlarda qon bosimi anormalliklarining Mendel shakllari uchun aniqlangan deyarli barcha sababchi genlar o'z ichiga oladibuyrak funktsiyasi78 va gipertenziyaning tez-tez ishlatiladigan hayvonlar modellarining ko'pchiligi mavjudbuyrakanormallik 9.O'zining asosiy yonilg'i ta'minoti va uy-ro'zg'or ishlariga qo'shimcha ravishda, vositachi metabolizm o'zining tartibga soluvchi roli bilan tobora ko'proq e'tirof etilmoqda, bunda metabolik yo'llar va oraliq mahsulotlar hujayradagi genlarni ifodalash, signal uzatish va boshqa tartibga solish yo'llariga ta'sir qiladi10. Vositachi metabolizmdagi o'zgarishlar turli xil sharoitlarning, jumladan, saraton va yurak kasalliklarining rivojlanishi bilan bog'liq edi12. Buyraklarda oraliq metabolizm va mitoxondriyal funktsiya kabi tegishli hujayra funktsiyalari o'tkir buyrak etishmovchiligining rivojlanishida muhim rol o'ynaydi.buyrak shikastlanishiva surunkali buyrak kasalligi3,I Energiyaning ko'p qismi ishlab chiqariladibuyraklarqon bosimini uzoq muddatli tartibga solish uchun zarur bo'lgan buyrak quvurli transportini5 qo'llab-quvvatlash uchun ishlatiladi. O'zgarishlarbuyrakenergiya va substrat metabolizmi adenozin trifosfat (ATP) mavjudligini va tartibga solish funktsiyasi bilan boshqa metabolik vositachilar darajasini o'zgartirish orqali quvurli transportga ta'sir qilishi mumkin. Shuning uchun buyrak energiyasi va substrat almashinuvi qon bosimini tartibga solish va gipertenziya rivojlanishi uchun muhim bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, energiya va substrat almashinuvi gipertenziyaning oldini olish yoki davolash uchun yangi aralashuv maqsadlarini ta'minlashi mumkin. Ushbu sharhda biz buyrak metabolizmi va uning quvurli transport bilan bog'liqligi haqida qisqacha ma'lumot beramiz, odamlar va hayvonlar modellarida o'rganilgan tadqiqotlarni umumlashtiramiz.buyrakqon bosimini tartibga solish va gipertenziyada energiya va substrat metabolizmi va ushbu qiziqarli tadqiqot sohasidagi qiyinchiliklar va imkoniyatlarni tavsiflaydi.
Buyrak metabolizmining tuzilishi va funktsiyasibuyraklaryuqori darajada qismlarga ajratilgan. ning asosiy funktsional birligibuyraklarnefron hisoblanadi. Inson buyragidagi nefronlarning soni o'rtacha ~ 1 millionni tashkil qiladi. Har bir nefron proksimal tubula, Henle halqasi va distal burmalangan tubula bilan ketma-ket bog'langan glomerulus va Bowman kapsulasidan iborat bo'lib, bir nechta nefronlar umumiy yig'ish kanaliga oqib chiqadi. Buyraklarda yoqilg'i sifatida turli xil substratlar ishlatilishi mumkin. Buyrakdagi substrat almashinuviga taalluqli asosiy biokimyoviy yo'llar 1A-rasmda jamlangan. IA-rasmda ko'rsatilgan metabolik yo'llarning bir nechtasi tasdiqlangan yoki tekshirilayotgan dori vositalarining maqsadi hisoblanadi. Ushbu dorilarning ko'zga ko'ringan misollari va ular maqsad qilgan yo'llar 1B-rasmda ko'rsatilgan. Buyrak metabolizmi bir nechta muhim va ba'zi hollarda o'ziga xos xususiyatlar bilan tavsiflanadi. Oldingi sharhlar o'rtasidagi murakkab munosabatlarni batafsil tasvirlab berganbuyrakmetabolizm va quvurli transport6-19. Quyidagi bo'limda gipertenziyadagi buyrak metabolizmining rolini tushunish uchun ayniqsa dolzarb bo'lgan muhim fikrlar va ushbu sohadagi so'nggi tadqiqotlar ta'kidlangan:
Birinchidan, buyraklar yuqori metabolizm tezligiga ega. Odamda metabolizm tezligibuyraklarhas been estimated to be >400 kcal/kg tissue/day, which is the same as the heart, twice as high as the liver and the brain, and much higher than other organs20. Second, >Buyraklar tomonidan iste'mol qilinadigan kislorodning 80 foizi faol transport mexanizmlarini qo'llab-quvvatlash uchun ishlatiladi, birinchi navbatda, Na plyus / K plyus - ATPaz quvurli hujayralarning bazolateral membranasida joylashgan. Na plyus / K plus -ATPase elektrokimyoviy gradientlarni hosil qiladi, ular to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita kanalchadagi qolgan transport faoliyatining ko'p qismini boshqaradi. Uchinchidan, qon oqimi va to'qimalarning kislorod bilan ta'minlanishi sezilarli darajada farq qiladibuyrakhududlar. Buyrak po'stlog'i metabolik ehtiyojlaridan ortiq qon oqimini oladi, lekin butun tanadagi metabolik chiqindilarni olib tashlash uchun zarur bo'lgan glomerulyar filtratsiya uchun zarurdir2!. Buyrak korteksida kislorodning qisman bosimi (PO2) ~ 50 mmHg ni tashkil qiladi. To'qimalarning PO, buyrak medullasiga asta-sekin kamayadi, buyrakning ichki medullasida 10-15 mmHg ga etadi19. To'rtinchidan, energiya uchun yoqilg'i sifatida ishlatiladigan moddalar o'rtasida farq qilishi mumkinbuyraklarva boshqa organlar. Misol uchun, cho'chqalarda arterial-venoz qon namunalarini olish va izotoplarni qidirish tajribalari shuni ko'rsatadiki, aylanib yuruvchi sitrat buyraklardagi trikarboksilik kislota (TCA) aylanishiga eng ko'p hissa qo'shadi va glutamin va laktatga o'xshash darajada22.
Nefron segmentlarining metabolizmi va fiziologiyasiHar bir nefron segmenti o'ziga xos fiziologik xususiyatlarga ega va substratdan foydalanish va metabolik yo'l faoliyati nefron segmentlari orasida sezilarli darajada farq qiladi va odatda kislorod mavjudligiga mos keladi (1C-rasm). PO yuqori bo'lgan hududlarda nefronlar ATP ishlab chiqarish uchun asosan oksidlovchi fosforlanishdan foydalanadilar. PO past bo'lgan segmentlar asosan glikolizga tayanadi. Biroq, nefron segmental metabolizmining hozirgi tushunchasi asosan o'ziga xos substratdan foydalanish, ATP ishlab chiqarish va kalamushlar, sichqonlar va boshqa hayvonlar modellaridan ajratilgan nefron segmentlarida oz miqdordagi metabolik fermentlarning ko'pligi yoki faolligini o'lchagan tadqiqotlarga asoslangan. 1}},23. Ushbu topilmalarni in vivo nefron segmental metabolizmiga ekstrapolyatsiya qilishda ehtiyot bo'lish kerak, chunki metabolizm juda dinamik va hujayra muhiti va anatomik kontekstga bog'liq.
CISTANCHE BUYRAK/BUYRAK FONKSIYASINI YAXSHILADI
Proksimal kanalcha filtrlangan NaCl va suvning-65 foizini hamda deyarli barcha filtrlangan glyukoza va aminokislotalarni qayta so'rib oladi21. Ushbu reabsorbtsiyaning bir qismi paracellular bo'shliq orqali passiv ravishda sodir bo'lishi mumkin. Na plyus /K plyus -ATPazning kanalcha segmentining uzunligi va mitoxondrial zichligi va proksimal tubuladagi fermentlar ko'pligi Henle halqasining qalin ko'taruvchi qismidan past yoki shunga o'xshash, ammo boshqasiga qaraganda yuqori. nefron segmentlari 23. Erkin yog 'kislotalari proksimal tubula uchun muhim energiya manbai bo'lib ko'rinadi (1C-rasm). Proksimal tubula yoqilg'i sifatida foydalanishi mumkin bo'lgan boshqa moddalarga glutamin, laktat va keton tanalari kiradi7-19,23. Proksimal tubula muhim glyukoneogenetik qobiliyatga ega (7-19,23). Glyukoneogenez proksimal tubulada ATP uchun Na plyus / K plus -ATPase bilan raqobatlashishi mumkin.
Henle halqasining qalin ko‘taruvchi qismi filtrlangan NaCl ning 20-25 foizini suvni qayta singdirmasdan qayta singdiradi21. Glyukoza qalin ko'tarilgan oyoq-qo'llarda asosiy energiya manbai bo'lishi mumkin, garchi laktat, yog 'kislotalari va keton tanalari ham hissa qo'shishi mumkin. Glikolitik qobiliyatlar qalin ko'tarilgan oyoq-qo'llarda va keyingi nefron segmentlarida mavjud va proksimal tubulelda7-1923 asosan yo'q. Henle halqasining yupqa tushuvchi va ko’tariluvchi a’zolari sezilarli faol transportga ega emas21. Distal burmalangan tubula va yig'ish kanali filtrlangan natriyning 5-10 foizini qayta so'riladi va natriyning chiqarilishi va siydik oqimi tezligini nazorat qila oladigan oxirgi segmentlardir2l. Kortikal yig'ish kanalida substratdan foydalanish sifat jihatidan qalin ko'tarilgan oyoq-qo'lga o'xshaydi17-19,23. Glyukozaning asosiy energiya manbai sifatida ahamiyati ortib boradi va yog 'kislotalariniki kamayadi, chunki yig'ish kanali buyrakning ichki medulla mintaqasiga o'tadi. Keng qamrovli transkriptom va proteom tahlillari buyrak mintaqalari va nefron segmentlarida metabolik fermentlarning mRNK va oqsil koʻpligining global koʻrinishini taqdim etdi24-27, bu odatda ferment faolligi, oqsil koʻpligi yoki substratdan foydalanishning oldingi maqsadli tahlillari natijalariga mos keladi.
Gipertenziyada buyraklar almashinuvining roliInson gipertenziyasida buyrak metabolizmi. To'qimalarni kislorod bilan ta'minlash darajasi kislorod etkazib berish va iste'mol qilish bilan belgilanadi va to'qimalarning metabolik faolligini aks ettirishi mumkin. Kislorod iste'moli buyraklardagi, asosan, quvurli transport faolligi bilan belgilanadigan aerob metabolizm bilan belgilanadi. Buyrak to'qimalarining hududlarini kislorod bilan ta'minlash qon oqimi bilan belgilanadi. Odamlarda buyrak mintaqaviy to'qimalarining kislorod bilan ta'minlanishi qonning kislorod darajasiga bog'liq bo'lgan magnit-rezonans tomografiya (BOLD-MRI) bilan o'lchanishi mumkin28. Normotensiv 10 nafar bemor va davolanmagan sakkiz nafar gipertenziv bemorlarda BOLD-MRI tahlili shuni ko'rsatdiki, tuzi past bo'lgan parhez tuzi yuqori bo'lgan dieta bilan solishtirganda ikkala guruhda buyrak medullar to'qimasini kislorod bilan ta'minlash darajasini oshiradi2. Normotenziv guruhda buyrak medullyarining kislorodlanishi natriyning proksimal quvur reabsorbtsiyasi bilan ijobiy va distal natriy reabsorbtsiyasi bilan salbiy bog'liq edi. Gipertenziya bilan og'rigan bemorlarni tekshirgan yana bir tadqiqotda, 20 nafar afro-amerikaliklar guruhida buyrak medullar to'qimalarining kislorod bilan ta'minlanish darajasi evropalik 29 amerikalik bilan solishtirganda sezilarli darajada past bo'lgan30. Inhibe qiluvchi furosemid
qalin ko'tarilgan oyoq-qo'llarda natriyning reabsorbtsiyasi, medullar to'qimalarining kislorod bilan ta'minlanishi ikki guruhda o'xshash darajaga ko'tarildi, bu afro-amerikaliklarda qalin ko'tarilgan oyoq-qo'lning ko'proq reabsorbtiv faolligiga ega bo'lishi va ko'proq oksipenni iste'mol qilishi mumkinligini ko'rsatadi0. Oldingi tadqiqotda tekshirilgan shaxslar uchun tuzga sezuvchanlik darajasi ma'lum emas edi, ammo afro-amerikaliklarning qon bosimi yevropalik amerikaliklar bilan solishtirganda tuzga nisbatan sezgirroqdir31.
Gipertenziyani to'xtatish uchun dietali yondashuvlar (DASH) - natriy sinovi 30 kunlik 50,100 yoki 150 mmol natriy iste'molining qon bosimiga ta'sirini randomizatsiyalangan holda o'rganib chiqdi. krossover tadqiqot dizayni-2. Sinov shuni ko'rsatdiki, natriyni ko'proq iste'mol qilish qon bosimini sezilarli darajada oshiradi. Maqsadli metabolomik tahlil siydikdagi timin va valin metaboliti bo'lgan -aminoizobutirik kislota (BAIBA) darajasi va DASH-natriy sub'ektlarining bir qismidagi sistolik qon bosimi o'rtasidagi sezilarli teskari korrelyatsiyani aniqladi. BAIBA ilgari Framingham Heart Study kohortida kardiometabolik xavf omillari bilan teskari bog'liqligi haqida xabar berilgan edi4. DASH-natriy ishtirokchilarida sistolik qon bosimi bilan sistein, sitrulin, homosistein va lizin va diastolik qon bosimi bilan sistin uchun ijobiy korrelyatsiyalar aniqlandi33. Bir nechta metabolitlarning siydikdagi darajalari, shu jumladan fumarat, TCA tsiklining oraliq mahsuloti ishtirokchilarni tuzga sezgir yoki tuzga sezgir emas33 deb tasniflashi mumkin edi.
Metabolitning glomerulyar filtratsiyasi yoki naychali reabsorbsiyasi va sekretsiyasi o'zgarmasa, metabolitning siydik va plazma darajasidagi o'zgarishlar dissotsiatsiyasi metabolitning buyrak ichidagi sintezi yoki katabolizmining o'zgarishini ko'rsatadi. Metabolitning buyraklar orqali ishlashi, shu jumladan buyrak ichidagi metabolizm ham metabolitning plazma darajasiga ta'sir qilishi mumkin. Bir nechta tadqiqotlar qon bosimi yoki gipertenziya bilan bog'liq yoki hodisa gipertenziyasini bashorat qiluvchi sarum yoki plazma metabolitlarini aniqladi35-37. Ushbu metabolitlarga aminokislotalar, masalan, glitsin va serin, laktat, fosfolipidlar va yog' kislotalari kiradi. Ushbu metabolitlarning aylanma darajasini aniqlashda buyraklarning roli va bu metabolitlarning buyraklar faoliyatiga ta'siri haligacha o'rganilishi kerak.
CISTANCHE BUYRAK/BUYRAK EKSIZLIGINI YAXSHILADI
Vositachi metabolizm va gipertenziya bilan bog'liq genetik omillar. Vositachi metabolizmga yoki mitoxondriyal funktsiyaga ta'sir qiluvchi bir nechta DNK ketma-ketlik o'zgarishlari gipertenziya rivojlanishiga hissa qo'shishi yoki odamlarda qon bosimi bilan bog'liqligi ko'rsatilgan. Mitoxondriyal tRNAle antikodoniga sitidinni darhol 5 o'rniga uridin o'rnini bosuvchi gomoplazmatik mutatsiya onadan irsiy kasalliklar, jumladan, gipertoniya38 klasterini keltirib chiqaradi. Mitoxondrial tRNKlar oqsillarni, shu jumladan mitoxondrial genom tomonidan kodlangan elektron tashish zanjirining bir nechta komponentlarini tarjima qilish uchun talab qilinadi. Xabar qilinishicha, mitoxondriyal tRNKlardagi boshqa mutatsiyalar ham onadan irsiy gipertenziyani keltirib chiqaradi va bu mutatsiyalar mitoxondriyal kisloroddan foydalanish samaradorligini pasaytiradi39.
Genome-wide association studies involving as many as 1 million humans have identified >1000 genomic loci that are significantly associated with blood pressure4041. The >Bu lokuslardagi 26,000 bitta nukleotidli polimorfizmlar (SNP) 63 genda sinonim bo'lmagan va potentsial zarar etkazuvchi SNPlarni o'z ichiga oladi42. Hammasi bo'lib, 63 gendan 12 tasi vositachi metabolizm yoki mitoxondrial funktsiyada ishtirok etishi ma'lum (1-jadval). Qon bosimi bilan bog'liq SNPlarning aksariyati genomning kodlanmagan hududlarida joylashgan va gen ekspressiyasiga ta'sir qilish orqali qon bosimiga ta'sir qilishi mumkin. Miqdoriy belgi lokusu (eQTL) bu DNK ketma-ketligi varianti bo'lib, bu variantning turli allellariga ega bo'lgan shaxslar bir yoki bir nechta to'qimalarda genning turli ifoda darajalarini ko'rsatadi42. Bir necha yuz qon bosimi bilan bog'liq SNPlar qon bosimini tartibga solish fiziologiyasiga ta'sir ko'rsatishi ma'lum bo'lgan 50 gen uchun Genotip-to'qimalarni ifodalash loyihasida induktsiya qilingan buyrak mintaqaviy to'qimalarida yoki to'qimalarida eQTL'lardir. Umuman olganda, ushbu 50 ta gendan 23 tasi vositachi metabolizm yoki mitoxondrial funktsiyada ishtirok etishi ma'lum (2-jadval).
Bu mitoxondrial yoki yadroviy DNK ketma-ketligi o'zgarishlari va ular bilan bog'liq metabolik fermentlarning qon bosimiga ta'sirida vositachilik qilishda buyraklarning o'ziga xos roli o'rganilishi kerak. Gipertenziya buyrak biopsiyasi uchun ko'rsatma emas va gipertenziya ko'pincha boshqa kasalliklar bilan birga yuzaga keladi, bu esa buyrak molekulyar yoki metabolik o'zgarishlarning inson gipertenziyasining rivojlanishidagi rolini o'rganishni qiyinlashtiradi. Shunga qaramay, mikroarray gen ekspressiyasi tahlili gipertenziv nefroskleroz bilan og'rigan bemorlardan biopsiya qilingan buyraklardagi aminokislotalar katabolizmi va sintezining sezilarli darajada pasayishini va yog 'kislotalari oksidlanishini sog'lom nazoratchilar bilan solishtirganda ko'rsatadi, bu esa bir nechta aminokislotalarning siydik bilan chiqarilishini kamaytirish bilan bog'liq43. Odamlarda o'tkazilgan yuqorida aytib o'tilgan tahlillar shuni ko'rsatadiki, gipertenziya yoki qon bosimi tuziga sezgirlik buyrak mintaqaviy to'qimalarining kislorodlanishi va energiya va substrat metabolizmidagi o'zgarishlar, ayniqsa aminokislotalar almashinuvi bilan bog'liq. Energiya va substrat almashinuvi odamlarda qon bosimiga noyob va keng tarqalgan genetik variantlarning ta'siriga yordam berishi mumkin.
Gipertenziya hayvonlar modellarida buyrak metabolizmi.Hayvon modellari gipertenziya tadqiqoti uchun zarurdir, chunki in vitro eksperimental tizim44 bilan qon bosimini tartibga solishni mos ravishda modellashtirish mumkin emas. Buyrak metabolizmi gipertenziyaning bir nechta hayvonlar modellarida, ayniqsa Dahl tuziga sezgir (SS) kalamush va o'z-o'zidan gipertenziv kalamushda (SHR) o'rganilgan. SS kalamush odamning tuzga sezgir gipertenziyasining eng keng tarqalgan genetik modelidir31. SS kalamushlari yuqori tuzli dietaga ta'sir qilgandan keyin bir necha kun ichida qon bosimining tez va progressiv o'sishini namoyon qiladi. Buyraklar, shu jumladan buyrak medullasi, SS kalamushlarida tuz qo'zg'atadigan gipertenziya rivojlanishida muhim rol o'ynaydi45,6.SHRlar yosh bilan qon bosimining bosqichma-bosqich va o'z-o'zidan o'sishini namoyon qiladi.
Metabolik yo'llar - bu gipertenziv nefrosklerozli odamning buyrak biopsiyalari natijalariga o'xshash hayvonlarning gipertenziya modellaridagi buyraklarning global, agnostik tahlillarining muhim topilmalari. Buyrak tashqi medullasining RNK-seq tahlili SS kalamushlari o'rtasida 0.4 foiz tuz bo'lgan dietada va etti kundan keyin 4 foiz tuzdan iborat bo'lgan bir xil dietada o'zgargan to'qqizta yo'lni aniqladi4. To'qqizta yo'lning ettitasi aminokislotalar almashinuvida ishtirok etgan, ikkinchisi esa hujayra metabolizmining kuchli regulyatori bo'lgan peroksizoma proliferator-faollashtirilgan retseptorlari (PPAR) signalizatsiyasi edi. Buyrak tashqi medullasining yana bir RNK-seq tahlili SS kalamushlarini 0,4% tuzli dietada va 14 kundan keyin 4% tuzli dietada solishtirganda PPAR signalini o'z ichiga olgan sakkizta yo'lni va aminokislotalar almashinuvida ishtirok etadigan besh yo'lni aniqladi47 .
Kislorod almashinuvi va mitoxondrial bioenergetika.Gipertenziyada buyrak gipoksiyasi paydo bo'lishi va gipertenziv buyrak shikastlanishining rivojlanishiga yordam beradi8. Buyraklardagi kislorod almashinuvidagi o'zgarishlar gipertenziya rivojlanishiga hissa qo'shadimi, aniq emas. Buyrak kislorod almashinuvi SHR9,50 da o'zgaradi. Prehipertenziv SHR51 da buyrakning ichki medullyar qon oqimi kamayadi. PO2 tashqi kortikal proksimal va distal konvolyutsiyali kanalchalarda sezilarli darajada past bo'ladi, ammo SHR efferent arteriolalarida normadan yuqori bo'lgan Wistar Kyoto (WKY) kalamushlari bilan solishtirganda emas52. SHR buyraklari kisloroddan foydalanish samaradorligini keskin pasaytirish bilan birga, natriyning quvurli reabsorbtsiya birligi uchun sezilarli darajada yuqori kislorod iste'molini namoyish etadi-2. Azot oksidi (NO) bir nechta mitoxondriyal fermentlarni, shu jumladan akonitaza, elektron tashish zanjiri komplekslari I va Il va sitoxrom oksidaz53 ni inhibe qilish orqali kislorod iste'molini kamaytirishi mumkin, endogen NO ishlab chiqarish stimulyatorlari SHR5 ga qaraganda WKYda buyrak kortikal kislorod iste'molini sezilarli darajada kamaytiradi. SHR va WKY o'rtasidagi bu farqni superoksidni tozalash tempoli yo'q qilish mumkin. SHR55 dan asosiy madaniyatda buyrak proksimal tubula hujayralarida bazal kislorod iste'moli darajasi, ATP sintezi bilan bog'liq kislorod iste'moli darajasi va maksimal va zahira nafas olish darajasi yuqori. Piruvatdehidrogenaza kinaz inhibitori bo'lgan dikloroatsetat bilan davolash 3-4 haftalik SHR va WKY kalamushlarida piruvatdehidrogenaza faolligini va sistolik qon bosimini oshiradi55.
SS rats exhibit elevated reabsorption activities in the tubular loop that includes the thick ascending limb, which may contribute to the impaired pressure natriuresis in SS rats56,57 High-salt diet decreases cell surface Na+-K+-2Cl- cotransporter (NKCC2)expression and furosemide-sensitive oxygen consumption, an index of NKCC2-sensitive sodium reabsorption, in the thick ascending limb of salt-resistant (SR)rats but not in SS rats58, Renal medullary blood flow is decreased in SS rats within a few days after the start of a high-salt diet59,60. Mitochondrial alterations have been reported in the kidneys of SS rats （Fig. 2）. Longer mitochondria （>2 mikron）, bu sog'lom mitoxondriyalarni ko'rsatishi mumkin, Henle halqasining medullarsimon qalin ko'tarilgan oyoq-qo'llarida mitoxondriyalarning sezilarli darajada kichik qismini tashkil qiladi, ammo SS kalamushlarida tuzga sezgir bo'lmagan konsomik SS.13B kalamushlari bilan solishtirganda proksimal kanalchalarda ko'proq qismini tashkil qiladi. Sprague-Dawley (SD) kalamushlar6l. Bu o'zgarishlar sezilarli gipertenziya va buyrakning ochiq shikastlanishi rivojlanishidan oldin sodir bo'ladi. Buyrak tashqi medullasidan ajratilgan mitoxondriyalarning buzilmagan medullyar qalin ko'tarilgan hujayralarining kislorod iste'mol qilish darajasi va SS kalamushlarida 7 kun davomida 8 foizli NaCl dietasi bilan oziqlangan SS.13BN kalamushlariga qaraganda pastroqdir62. Medulyar qalin ko'tarilgan oyoq-qo'llardan ajratilgan mitoxondriyalarning proteomik tahlili ikkita kalamush shtammi o'rtasida differensial ravishda ifodalangan bir nechta oqsillarni aniqladi2, buyrak korteksi yoki medulladan ajratilgan mitoxondriyalarning ATP tarkibi
SS va SS.13BN kalamushlari oʻrtasida 0.4 foiz tuzli dietada oʻxshash, mitoxondriyal membrana potentsiali va ATP ishlab chiqarish darajasi esa SSrats63 da pastroq. 4 foizli NaCl dietasi bilan 7 yoki 21 kun davomida davolash kalamushlarning nisbati past boʻlishiga olib keldi. ATP/ADP, GTP/GDP va NADH/NAD plus SS kalamushlarining kortikal to'qimalarida emas, balki glomerullarda. Ushbu tadqiqotlar gipertoniya modellarining buyraklaridagi mitoxondriyalarda tizimli va funktsional o'zgarishlar bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Buyrakdagi kislorod almashinuvi yoki mitoxondrial bioenergetikadagi o'zgarishlar, ushbu maqolaning keyingi bo'limlarida muhokama qilinganidek, o'z navbatida, qon bosimini tartibga solishga ta'sir qiluvchi substrat metabolik vositachilar darajasining o'zgarishiga olib kelishi mumkin. Buyrakdagi kislorod almashinuvi va mitoxondrial bioenergetikadagi o'zgarishlar ham reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishdagi o'zgarishlarga olib kelishi mumkin (2-rasm). Haddan tashqari ROS, xususan, superoksid va vodorod periks, hayvonlarning gipertenziya modellarining buyraklarida mavjud bo'lib, bir nechta mexanizmlar orqali gipertenziya rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin, masalan, NO biologik mavjudligini pasaytirish6.65, NADP (H) oksidaza ko'tariladi va ROSni tozalash fermentlari. Superoksid dismutaza va katalaza SS kalamushlarining buyragida tuzi koʻp boʻlgan dieta-6s. Mitoxondriyalarda elektron tashish zanjiridan elektronning "oqishi" O2 ning bir elektronga qisqarishiga va superoksid hosil bo'lishiga olib kelishi mumkin69-71. Mitoxondriyal ROS gipertenziya rivojlanishiga hissa qo'shishi va mitoxondriyaga mo'ljallangan antioksidantlar gipertenziyani susaytirishi mumkin72-76. Oqsillarni ajratish (UCP) protonning ATP hosil qilmasdan ichki mitoxondriyal membrana orqali oqib chiqishiga imkon beradi va kislorod ishlab chiqarishni kamaytirishi va ATP uchun foydalanishni oshirishi mumkin. kislorod iste'moli. Redoksga sezgir chaperon DJ-1 uchun nol sichqonchalarda gipertenziya va buyrak UCP2 ifodasi ko‘tarilishi kuzatiladi. siRNKning buyrak subkapsulyar infuzioni orqali UCP2 nokdatusi gipertenziyani susaytiradi va bu sichqonlarda qon zardobidagi NO metabolit darajasini oshiradi77. Gipertenziv hayvonlar modellarida buyrak kislorod almashinuvi va mitoxondrial bioenergetikadagi o'zgarishlar mitoxondriyal ROS ishlab chiqarishni qanday o'zgartirishi mumkinligini tekshirish kerak.
TCA sikli.Buyrak po'stlog'i va medullaning proteomik tahlili fumarazani SS va SS.13BN kalamushlari o'rtasidagi ifodadagi eng muhim farqlarni ko'rsatadigan oqsillardan biri sifatida aniqladi26. Fumaraza TCA siklida fumaratni L-malatga aylantiradi. Fumarazani kodlovchi gen Fh, SS alleli va BN alleli o'rtasidagi nukleotid farqini o'z ichiga oladi, bu esa SS kalamushlarida 481 aminokislota holatida lizin va BN va SS-13BN kalamushlarida glutamik kislota mavjudligiga olib keladi78. SS kalamushlarida fumaraza ko'pligining aniq kompensatsion o'sishiga qaramasdan, buyraklardagi umumiy fumaraza faolligi SS.13BN kalamushlari bilan solishtirganda SS kalamushlarida sezilarli darajada past bo'ladi78,79. SS kalamushlarida fumarazning transgenik haddan tashqari ko'payishi tuzdan kelib chiqqan gipertenziyani susaytiradi80. To'g'ridan-to'g'ri buyrak medullyar interstitiumiga yuborilgan siRNK yordamida SD kalamushlarda buyrak fumarazasini ishdan chiqarish tuzdan kelib chiqqan gipertenziyani kuchaytiradi80. SS.13BN kalamushlarida fumarat prekursorining vena ichiga yuborilishi buyrak medullasida SS kalamushlarida kuzatilganiga o'xshash fumaratning ko'payishiga olib keladi va SS.13BN kalamushlarida tuzdan kelib chiqqan gipertenziyani sezilarli darajada kuchaytiradi78. Buyrak medullyar H2O2 SS kalamushlarida tuzdan kelib chiqqan gipertenziya rivojlanishiga yordam beradi81. Fumarat in vitro buyrak medullasida H2O2 darajasini va in vitro madaniyatli inson buyrak epitelial hujayralarini oshiradi, ularning mexanizmi noaniq bo'lib qolmoqda78,82. NADPH oksidazadan olingan ROS fumarazani pasaytiradi va sichqon glomeruli83 da fumaratni ko'paytirishi mumkin, bu esa fumarat va ROS o'rtasida potentsial ravishda shafqatsiz tsiklni shakllantirishi mumkin.
L-malat malatdehidrogenaza ta'sirida oksaloatsetatga aylanadi. Oksaloatsetat TCA siklida sitrat hosil qilish uchun atsetil-KoA bilan birlashtirilishi mumkin, lekin aspartat-transaminaza orqali aspartatga ham aylanishi mumkin. Aspartat argininosuksinat sintaza ta'sirida sitrulin bilan qo'shilib, argininosuksinat hosil qiladi, u argininosuksinat liazasi bilan L-arginin va fumaratga aylanadi. L-arginin NO va sitrulin hosil qilish uchun NO sintaza (NOS) uchun substratdir. Buyrak NO qon tomirlarini kengaytiruvchi ta'siri, shuningdek, bir nechta nefron segmentlarida natriy reabsorbtsiyasini bevosita inhibe qilish orqali gipertenziya rivojlanishidan himoya qiladi84,85. L-arginin tizimli ravishda yoki to'g'ridan-to'g'ri buyrak interstitsialiga yuboriladi, SS kalamushlarida gipertenziyani sezilarli darajada susaytiradi86,87. SS.13BN kalamushlari bilan solishtirganda SS kalamushlarining buyraklarida aspartat, sitrulin, L-arginin va NO darajalari kamayadi79. SS kalamushlarida L-malat yoki aspartat bilan og'iz orqali qo'shilishi bu metabolitlarning buyraklardagi kamayishini qaytaradi va tuzdan kelib chiqqan gipertenziyani susaytiradi79. SS kalamushlarida eNOS ning haploin etishmovchiligiga olib keladigan Nos3-dagi geterozigotli mutatsiya gipertenziya va buyrak shikastlanishini kuchaytiradi. Ushbu kalamushlarda fumarazaning transgenik haddan tashqari ko'payishi buyrak tashqi medullasida NO va L-arginin / sitrulin nisbatini oshiradi va №3 heterozigot mutatsiyasiga bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan gipertenziya va buyrak shikastlanishini yo'q qiladi88. Bundan tashqari, og'iz malatini qo'shish SS kalamushlarining buyrak medullasida H2O2 ning yuqori tuz bilan qo'zg'atilgan ko'tarilishini va lipid peroksidatsiyasini susaytiradi82. Ushbu xulosalar shuni ko'rsatadiki, SS kalamushlarida fumaraza etishmovchiligi buyraklardagi NO ni kamaytirish va H2O2 ni ko'paytirish orqali tuzga sezgir gipertenziya rivojlanishiga moyil bo'lishi mumkin (2-rasm). Tuzga sezgir bo'lmagan odamlarda yoki hayvonlarda yuqori tuzli dieta buyrak metabolizmida gipertenziya rivojlanishiga to'sqinlik qiladigan moslashuvchan reaktsiyalarni keltirib chiqarishi mumkin. Tuzga sezgir bo'lgan odamlarda fumaraza etishmovchiligi kabi oldindan mavjud bo'lgan nuqsonlar, yuqori tuzni iste'mol qilishga bunday moslashuv reaktsiyalariga to'sqinlik qilishi mumkin, natijada gipertenziya rivojlanishi mumkin.
Buyraklardagi TCA siklining boshqa komponentlari ham qon bosimini tartibga solishda ishtirok etishi mumkin. Suksinatni kalamush va sichqonlarga tomir ichiga yuborish renin-angiotenzin tizimining faollashuvi orqali gipertenziyani keltirib chiqaradi va bu javob GPR91-yetishmayotgan sichqonlarda bekor qilinadi9. Suksinat retseptorlari GPR91 faollashuvi distal burmalangan tubuladagi makula densa hujayralaridan renin chiqarilishini qo'zg'atishi mumkin. Plazmada süksinat ko'payadi, ammo SS kalamushlarining buyrak medullasida emas, SS bilan solishtirganda, 13BN kalamushlarda78,93 buyrak medullasida DNK metilatsiyasi va demetilatsiyasi SS kalamushlarida gipertenziya rivojlanishida ishtirok etadi,95.DNK demetilatsiyasi o'nta tomonidan katalizlanadi. -on bir translokaz a-ketoglutaratni talab qiladi. Aylanib yuruvchi sitrat buyrakda muhim energiya manbai bo'lishi mumkin21. Ushbu yutuqlarga qaramay, buyraklardagi ushbu TCA siklining oraliq moddalarining gipertoniya rivojlanishidagi aniq roli haligacha o'rganilishi kerak. Karbongidrat almashinuvi. Proksimal tubula odatda past, agar mavjud bo'lsa, glikolitik faollikka ega2325. Biroq, SHR dan birlamchi kulturadagi proksimal tubula hujayralari WKY kalamushlaridagi hujayralarga qaraganda yuqori hujayradan tashqari kislotalilanish tezligini ko'rsatdi, bu esa SHR?5 da yuqori gly-kolitik faollik va quvvatni ko'rsatadi. Buyrak kortikal homogenatida laktat darajasi WKY5 ga qaraganda SHRda bir oz yuqoriroqdir. Glyukoza katabolizmining glikoliz va pentozafosfat yo‘llaridagi bir qancha metabolitlar va fermentlar, jumladan, 3-fosfogliserat, 6-fosfoglyukonat va ribuloza{22}}fosfat, fSS buyraklarida ko‘tariladi. yuqori tuzli diet (2-rasm)2 foiz 6. Pentoza fosfat yo'li NADPdan NADPH hosil qiladi. NADPH/NADP nisbati yuqori tuzli parhez bilan oziqlangan SS kalamushlarida yuqoriroqdir6. NADPH superoksid hosil qiluvchi NADPH oksidaza faolligi uchun cheklovchi omil hisoblanadi va 6-fosfoglyukonatdehidrogenaza NADPH oksidaza kompleksi bilan bevosita ta'sir o'tkazishi mumkin97-9.
Metilglioksal (MG) glikolizning yon mahsuloti sifatida ishlab chiqarilishi mumkin. MG oqsillarning lizin, arginin va kwstein qoldiqlari bilan reaksiyaga kirishib, qaytarilmas rivojlangan glikatsiyaning yakuniy mahsulotini hosil qilishi mumkin edi. WKY rats101.MG ga qaraganda SHR qon bosimini oshiradi va SS kalamushlarida 1 foizli NaCl dietasida buyrak shikastlanishi va oksidlovchi stressni kuchaytiradi va bu ta'sirlar angiotensin II retseptorlari blokeri kandesartan tomonidan susaytirildi102. Plazmadagi insulinning yuqori darajalari buyrak naychalari natriy reabsorbtsiyasini rag'batlantirish orqali gipertenziyaga hissa qo'shishi mumkin103104.SS kalamushlarida insulin qarshiligi belgilari namoyon bo'ladi105. Ushbu insulin qarshiligi SS kalamushlarida natriyni ushlab turish yoki gipertenziyaga yordam beradimi, aniq emas. Ro'za plazmasidagi glyukoza va plazma insulin darajalari, buyrak insulin retseptorlari mRNK darajalari va insulinni bog'lash parametrlari past yoki yuqori tuzli chow bilan oziqlangan SS va SR kalamushlari o'rtasida o'xshashdir105,106. Ta'kidlash joizki, SS kalamushlarida insulin qarshiligining asosiy mexanizmlari kanonik insulin signalizatsiyasini o'z ichiga olmaydi.0.
Aminokislotalar almashinuvi. Aminokislotalar darajasidagi tizimli o'zgarishlar gipertenziya, fuid va natriy gomeostazi bilan bog'liq. Nazorat bilan solishtirganda gipertoniya bilan og'rigan yosh erkaklar guruhida ko'p miqdordagi aminokislotalarning plazma darajasining pastligi kuzatildi6. Sichqonlarda yuqori tuzli dietani sho'r suv ichish bilan birgalikda davolash jigar va skelet mushaklarida energiya va substrat metabolizmida, shu jumladan mushakdagi aminokislotalar katabolizmida keng o'zgarishlarga olib keladi. SS kalamushlarida plazma aminokislotalar darajasi va skelet mushaklarida sezilarli o'zgarishlar kuzatiladi. SS.13BN kalamushlari bilan solishtirganda yoki yuqori tuzli dietaga javoban aminokislotalar almashinuvi, ayniqsa glitsin, serin va treonin metabolizmi va alin, 3partat va glutamat metabolizmi9109. Bir nechta aminokislotalar va TCAni o'z ichiga olgan metabolitning sarum darajasi. SHR va WKY kalamushlari o'rtasida o'zaro ta'sir qilishi mumkin bo'lgan oraliq moddalar haqida Shgwy sirkdiyali iriyatli pattemalar xabar qilingan-10.
Har xil aminokislotalarning renalmetabdlizmi Hood preure reultory mexanizmlari orqali gipertenziya rivojlanishiga sabab bo'lishi mumkin. buyraklar Shu bilan birga, aminokislotalar buyrakda metabolik anomaliyalar yuzaga kelganda buyrakda yoqilg'i sifatida ishlatilishi mumkin. L-argininning antihipertenziv ta'siri, ehtimol, NO ishlab chiqarishni kuchaytirish orqali hayvonlarda yaxshi o'rnatilgan. WKY'Ill-ll3 bilan solishtirganda SHRda NO hosil bo'lishi va endotelial NOS ekspressiyasi kamayadi. .Buyrak kevel af Larginin va NO SS rat79 da pastroq. SS13N kalamushlari bilan birga boʻlgan SS kalamushlarida 6 hafta davomida tuzi yuqori boʻlganida buyrak tashqi medullasida NOS faolligi pastroq. Buyrak medulyar intersitsial infuzion*6, vena ichiga infuzion 17,1, qorin bo'shlig'iga yuborish37 yoki og'iz orqali yuborish37I3i3 orqali yuboriladi, NO gReratbn ni oshiradi va SS rtda gipertenziyani ststntial susaytiradi.
Buyrak L-arginin largininning buyraklardagi endosenoz sintezidan kelib chiqishi mumkin. Aylanib yuruvchi L-arginin asosan oziq-ovqat tarkibidagi L-arginin va erkin L-arginin oqsil hosilasining ichak orqali so‘rilishi bilan birga keladi. Endogen L-arginin asosan jigarda va buyraklarda karbamid sikki orqali sintezlanadi. Jigarda sintezlangan larginin yetib bormaydi. Gepatit arginazaning yuqori faolligi tufayli tizimli qon aylanishi samarali bo'ladi. ushbu maqolada (Fi 2). L-lizin bilan kompditiv tarzda inhibe qilinishi mumkin bo'lgan L-arginin transparti SD kalamushlarda angiotensin Ⅱ-induktsiyasi bilan bog'liq buyrak kortikal vzokonstriksiyasida va buyrak NO bioavaiida ishtirok etgan ko'rinadi. SHRI24 da shnblity Tsitrulin va aspartat buyrakdagi endogen L-arginin sintezining substratlari hisoblanadi. Tsitrulin - bu asosan ichakdagi glutamin parchalanishidan olingan muhim bo'lmagan aminokislota. Jigar sitrulinni o'zlashtirmaydi23-2; ammo buyraklar sitrulinni qabul qilib, uni L-argininga aylantirishi mumkin. Argininaukdinat sintaza sitruin-NO gdk tarkibidagi tezlikni cheklovchi ferment bo'lib, faollik sitrulin tomonidan qo'zg'atilishi mumkin-2. Tsitrulin buyrak NO kevelini yaxshilaydi va SS va SHR kalamushlarida gipertoniyani susaytiradi71213, glyukoza metabolizmi, glutmat va sistein glutatikning gomeostziga ta'sir qilish orqali gipertenziya rivojlanishida ishtirok etishi mumkin (muhim antiksidant bo'lgan GSH va glutation disulid (GSSG) (2-rasm). GSSG ta'minlanishi 131. Sistein o'zining barqaror analogi N-atsetil Giteinga ega bo'lib, odamlarda va hayvonlar modellarida antihipertenziv ta'sirga ega va oksidlovchi stressni kamaytirish uchun bevosita yoki to'g'ridan-to'g'ri GSH hosil qilishi mumkin. SS1sEN bilan 2. GSH/GSSG nisbati buyrakda, xususan buyrak medulida, SS rt ning Ss13EN2 bilan solishtirganda pastroq. SS rtlarining e kkneys onahigh-ah de(9 foiz
Buyraklar taurinning quvurli reabsorbtsiyasini tartibga solish orqali gizein bilan bog'liq bo'lgan boshqa aminokislota - taurinning tanasiga ta'sir qiladi3. Taurin odamlarda gipertoniya kasalligini va bir qancha hayvonlarda, shu jumladan SSrats va SHR34-B7. Taurin akatiya stressini kamaytiradi va buyrakdagi kaikreinni oshiradi. Doparrin, narepinefrin va epinefrinni o'z ichiga olgan katedaminlar buyrak gemodinamikasi, buyrak naychalari transporti va Ctchol qon bosimini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi. minalar tirozin aminokislotasining metabolik mahsulotlaridir. Buyrak proksimal kanalchalari va passiv ravishda distal nefron tiroin mahsuloti 3A-dihidroksifeniyalaninni olib tashlashi va uni dofaminga aylantirishi mumkin13.
Siydikdagi BAIBA, anonprotein aminokislotalar timin yoki tarmoqlangan zanjirli aminokislotalarning katabdi metabolizmi natijasida hosil bo'lgan aminokislotalar odamlarda sistolik qon bosimi bilan teskari bog'liqdir. SS rat33 da BAIBA sgnificnth susaytiruvchi slt-induktsiyali gipetenziya. Alnin-giaksit aminotransferaza-2(AGXT2) BAIBA AGXT2 als metabolizmida ishtirok etuvchi fermentlardan biri bo‘lib, assimetrik dimetilargininni yo‘qotishi mumkin, NOS AGXT2 nokaut sichqonlarining endogen inhibitori, assimetrikligining kuchayishi va NO3 ni nokautga uchratgani assimetrik bo‘ladi. . SS kalamushini yuqori al-al dietasi bilan davolash glamneralfdagi valin va boshqa shoxlangan.dhain amino kislotasi leyinni pasaytiradi.
Ratsiondagi oqsil miqdori va nordonligi gipertenziya rivojlanishiga ta'sir qiladi47]4Qul. Buyrak metabolizmidagi o'zgarishlar, aminokislotalar almashinuvi, ditar protein ta'siriga va gipertenziya rivojlanishiga yordam beradimi yoki yo'qligini tekshirish kerak. Lipid mekboizmi. Semirib ketish simpatik asab tizimi va renin-angjotensin-asteron tizimining faollashuvi orqali buyrak fondini alkerlash orqali gipertoniya rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin. buyraklar uchun katta yoqilg'i bo'lib, buyrak shikastlanishining rivojlanishida ishtirok etgan. Shu bilan birga, gipertenziya rivojlanishida buyraklardagi lipidlarning bioenerjik metabolizmining ta'siri aniq emas. Otsuka Long-Evans Tdkushima Fatty kalamushlarida Bkood bosimi, triglitseridlarning ranal to'qimalarining tarkibi va quvurli hujayralardagi lipid tomchilari Long-Evans Tokushima Otula rt.ga qaraganda ko'proq. Klsiy kanal blokerlari, benidipin, angiotensin 1-toifa retseptorlari bilan davolash Hoder, lasartan, dektaws qon bosimini pasaytiradi, buyraklardagi ipid to'planishini kamaytiradi va karnitin palmitoiltranseraza-]43 ekspressiyasini oshiradi. , dinamin-3 va LDL retseptorlari ko'tarilishi, buyrak kanalchalarida deaktiv mitokondra4. Oscopontie gne dcktion buyrakda dinamin-3 va LDL reeptoe ekspressionlarini faollashtiradi va Alpart sindromli sichqonlarda qon bosimini pasaytiradi44.
A yuqori slt ro'za Ss kalamushlarda keton tanasi -gidroksibuyrat zardob darajasining pasayishiga kads qildi. SS kalamushlarida -gidroksibutirat prekuryorining ozuqaviy supplanentatsiyasi,1.3-butanedid, tienete rnal inlmmnation va gipertenzoa M5, Wodiulucow kotransportatorlarining yurak-qon tomir va buyrak faoliyatiga foydalari 2 (SGLT 2 inhibitorlari) bo'lishi mumkinligi taxmin qilingan. mvkardial va buyrak yoqilg'i metabolizmida ft va glyukoza oksidlanishidan keton boliegacha.Amy sch shft SGLT ning bosimni pasaytiruvchi ta'siriga bog'liq.Buyrakdagi lipidlarning energetik bo'lmagan mdabolizmi bir nechta metabolizmni ishlab chiqaradi. Buyrak gemodiniamiyalari va quvurli transportga ta'siri orqali qon bosimini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi."Ushbu metabolitlar araxidon kislotalarining sitoxrom P450 metabolitlari 20-gidroksieikosatetraenoik kislota va epoksieikosatrienoik kislotalar, proboksikosatrienoik kislotalar, protolandinlar, protlandinlar2, protlandinlar2 metabolitlarini o'z ichiga oladi. A2 va lipoksigenaza metabolitlari leykotrienlar, gidroksieikosatetraenoik kislotalar va lipoksinlar. Gipertenziya rivojlanishida ushbu metabolitlarning e boshqa joylarda ko'rib chiqilgan147-149.
Xulosa va istiqbollarXulosa qilib aytadigan bo'lsak, yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar gipertenziya rivojlanishida buyrak energiyasi va substrat almashinuvining rolini tushunishda bir nechta asosiy yutuqlarga olib keldi (3-rasm). Birinchidan, odamlarda qon bosimiga ta'sir qiluvchi bir nechta noyob va keng tarqalgan genetik variantlar energiya yoki substrat metabolizmiga ta'sir qilishi mumkin. Ikkinchidan, gipertenziya yoki qon bosimi tuziga sezgirlik buyrak to'qimalarining kislorod bilan ta'minlanishi va substrat metabolizmidagi o'zgarishlar, ayniqsa odamlarda va yaxshi tasdiqlangan hayvonlar modellarida aminokislotalar almashinuvi bilan bog'liq. Uchinchidan, buyrak energiyasi va substrat almashinuvi bir qator mexanizmlar orqali gipertenziya rivojlanishiga ta'sir qilishi mumkin, ba'zilari kutilmagan. Masalan, TCA tsikli fermentlari yoki vositachilari aminokislotalar, NO yoki ROS yoki etim retseptorlari bilan bog'lanish darajasini o'zgartirish orqali gipertenziyaga ta'sir qilishi mumkin78,7989.Buyrak energiyasi va substrat almashinuvi buyrak gemodinamikasi va quvurli transport bilan chambarchas bog'liq. Buyrak quvurli transporti yoki gemodinamikasidagi o'zgarishlar energiyaga bo'lgan ehtiyojni yoki kislorod bilan ta'minlashni o'zgartirishi mumkin, bu esa buyraklar energiya almashinuvidagi o'zgarishlarga olib keladi. Ushbu maqolada ko'rib chiqilgan yangi dalillar teskari ham sodir bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi (3-rasm). Ya'ni, buyrak energiyasi va substrate metabolizmining o'zgarishi buyrak naychalari transporti va gemodinamikasiga ta'sir qilishi va shu bilan qon bosimining tartibga solinishi va gipertenziya rivojlanishi mumkin. Buyrak energiyasi va substrat almashinuvidagi bunday o'zgarishlar genetik nuqsonlarni o'z ichiga olgan tabiatdagi anomaliyalar, buyraklarning atrof-muhitning stress omillariga, masalan, ko'p miqdorda tuz iste'mol qilishiga yoki ichki va tashqi omillarning kombinatsiyasiga javob berishi mumkin. Buyrak energiyasi va substrat metabolizmidagi o'zgarishlar energiyaga bo'lgan ehtiyojni qondirishi mumkin, ammo NO darajalari va redoks muvozanati kabi tartibga solish mexanizmlarini buzishi mumkin, bu esa buyrak kanalchalari va gemodinamikaning disregulyatsiyasiga va gipertenziya rivojlanishiga olib keladi. Buyrak energiyasi va substrat metabolizmi faqat bioenergetikaga bog'liq bo'lmagan mexanizmlar orqali qon bosimiga ta'sir qilishi mumkinligi juda qiziq.
3-rasmda ko'rsatilgan tartibga solish modelini sinchkovlik bilan o'rganish fiziologlar, biokimyogarlar, genetik-tsistlar va hisoblash biologlarining birgalikdagi sa'y-harakatlarini va molekulyar tizimlar tibbiyotiga yondashuvni talab qiladi94,150,151. Kelgusida hayvonlar va odamlarning buyraklari va nefron segmentlarida in vivo metabolik profillar va dinamikalarni yaxshiroq tushunish, shuningdek, gipertenziya rivojlanishiga olib keladigan genetik va atrof-muhit omillarini tadqiq qilish muhim ahamiyatga ega bo'ladi. metabolik jarayonlar bunday metabolik anormalliklardan kelib chiqadigan har qanday pro-gipertenziv tartibga soluvchi disfunktsiyalarni aniqlashga yordam beradi. Oxir-oqibat, ushbu metabolik anormalliklarga yo'naltirish gipertenziv bemorlarning ayrim kichik guruhlari uchun foydali terapevtik yondashuv bo'lishi mumkinligini tekshirish muhim bo'ladi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar ushbu savollarga oydinlik kirita boshladi, ammo gipertenziya rivojlanishida buyrak energiyasi va substrat metabolizmining rolini o'rganish ko'p jihatdan ochiq maydon bo'lib qolmoqda. Tadqiqotning bir qancha qiziqarli yo'nalishlari gipertenziyada renaenergiya va substrat almashinuvining rolini o'rganish uchun qo'shimcha imkoniyatlar beradi (3-rasm). Semizlik, diabet va boshqa tizimli metabolik kasalliklar gipertenziya bilan chambarchas bog'liq. SGLT2 ingibitorlari kabi diabet uchun yangi davolash usullari qon bosimini sezilarli darajada pasaytiruvchi ta'sirga ega52. Ichak mikrobiotasidagi o'zgarishlar ham qon bosimiga ta'sir qilishi ko'rsatilgan53. Tizimli metabolik kasalliklar yoki ichak mikrobiotasi o'zgargan bemorlarda qanday keng metabolik buzilishlar buyrak energiyasi va substrat metabolizmini o'z ichiga olishi mumkinligini va buyrak metabolizmining ishtiroki gipertenziya rivojlanishi va rivojlanishida rol o'ynashi mumkinligini tushunish qiziq. bemorlar.