Glyukoza va lipidlar almashinuvining G oqsil bilan bog'langan retseptorlari 17 tomonidan qo'zg'atilgan qayta ulanishi Oligodendrositlar ajdodlarining miyelinlashtiruvchi hujayralarga o'tishini ta'minlaydi.
Jul 13, 2023
4. Munozara
So'nggi yillarda bir nechta tadqiqotlar GPR17 ning OL differensiatsiyasida muhimligini ta'kidladi, bu retseptorni nafaqat aniq yetilish vaqtining belgisi sifatida tasdiqlaydi (ya'ni, O4ortiqchapre-OL oraliq bosqich), lekin u ham vazifasini bajarishini ko'rsatadiOPC farqlanishining asosiy regulyatori[12,19]. Ayniqsa, fiziologik farqlanish davridaOPC oraliq bosqichlaridan so'ng hujayralarning terminal kamolotini ta'minlash uchun GPR17 o'chirilishi kerak, bu membrana retseptorlari komplekslarini pastga regulyatsiya/ichkilashtirish va gpr17 gen transkripsiyasining yadroviy repressiyasi orqali sodir bo'lishi mumkin.37,40]. Noto'g'ri GPR17 suskunluğu, ya'ni doimiy GPR17 aberrant ifodasiga olib keladigan har qanday sharoitlar (masalan, demyelinatsiya bilan bog'liq bir nechta neyrodegenerativ sharoitlarda kuzatilganlar) hujayralarni etuk bo'lmagan bosqichlarda bloklaydi va remielinatsiya nuqsonlariga yordam beradi.15,41]. Bu GPR17-ning o'z vaqtida o'chirilishi hujayralarning kamolotga etishi uchun zarur bo'lgan metabolik va biokimyoviy jarayonlarni qo'llab-quvvatlab, samarali miyelinatsiyani rag'batlantirish uchun "yashil signal" bo'lib xizmat qiladi, degan gipotezaga olib keldi.13]. Biroq, GPR17 o'chirish orqali faollashtirilgan hodisalarning tabiati va aniq oqibati hali ham noma'lum. Bu erda biz ushbu bo'shliqni, birinchi navbatda, normal sharoitlarda va siRNA texnologiyasi orqali GPR17 pastga regulyatsiyasini taqlid qilgandan so'ng, OPClarda butun transkriptomik tahlilni o'tkazdik, so'ngra yo'l va ontologiyaga asoslangan yondashuvlar bo'yicha differentsial ifodalangan genlar ma'lumotlar to'plamini tahlil qildik. Ushbu dastlabki tahlil turli xil usullar va biologik jarayonlarni o'zgartirishni taklif qildi, ular OLlarning kamolotidagi ahamiyati bilan ma'lum bo'lgan, jumladan mTOR va Wnt signalizatsiya yo'llari, sitoskeletonni qayta qurish va energiya va OPC metabolizmini tartibga solish.
NEYROGENERATIV KASALLIKLAR UCHUN CISTACHE OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING
OPC differentsiatsiyasi va GPR17 o'chirilishidan keyin maqsadli metabolik tahlil bizga GPR17 ifodasi va OPC metabolizmi o'rtasidagi mumkin bo'lgan bog'liqlik haqida ma'lumot olishga imkon berdi. Dastlabki OPClarda, GPR17 ifodasi hali ham fiziologik jihatdan past bo'lganida, hujayralar Krebs tsikliga tegishli metabolitlarning yuqori darajasini ko'rsatdi, ular keyingi paytlarda ancha kam bo'lgan, bu ularning boshqa asosiy metabolitlarni ishlab chiqarish uchun iste'mol qilinishini ko'rsatadi. Bu OPClar OL larga qaraganda metabolik faolroq ekanligini va kemiruvchilar OPClarida ATP ishlab chiqarilishi asosan oksidlovchi fosforillanishga bog'liqligini ko'rsatadigan adabiyot ma'lumotlariga mos keladi.7]. Oraliq bosqichlarda (DID 1 dan DID 3 gacha) pre-OLs yog 'kislotalari va xolesterin sintezida ishtirok etadigan molekulalarning sezilarli darajada ko'tarilishini ko'rsatdi, masalan, atsetil-KoA (xolesterin va yog' kislotalarining kashshofi) va malonil-KoA (a). yog 'kislotalari sintezining o'ziga xos oraliq mahsuloti). Bu o'zgarishlar OPClarda GPR17 ifodasi vaqtiga to'liq mos keldi, bu 0 kunida, OPClar hujayra siklidan chiqish va differentsiatsiyani boshlash uchun induktsiya qilinganda juda past bo'ladi va asta-sekin DID 3 da maksimal ifodasiga etadi, -OLs allaqachon hujayra siklida ishtirok etuvchi metabolitlarni pasaytirgan va yog 'kislotalari sintezi bilan bog'liq bo'lgan molekulalarni yuqori tartibga solmoqda. Global miqyosda ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, GPR17 o'zining maksimal ifodasiga etganida, pre-OLlar xolesterin va yog 'kislotalari biosintezini ta'minlash uchun asosan glyukoza va aminokislotalardan foydalanadi. Shunisi e'tiborga loyiqki, aerob glikoliz oksidlovchi fosforlanishga qaraganda kamroq samaradorlik bilan ATP hosil qilishiga qaramay, miyelin ishlab chiqarish uchun oqsil va lipid biosintezini qo'llab-quvvatlash uchun zarur bo'lgan uglerod zanjiri prekursorlarini ishlab chiqaradi.42], ROS ishlab chiqarishni cheklaydi va OL miyelin tomonidan talab qilinadigan uzoq muddatli lipidlar ishlab chiqarishni rag'batlantiradi [7]. Shuningdek, biz 0 kundan DID 5gacha AMP va ADP darajalarining pasayishini va DID 1 va 3 oralig'ida ATPning vaqtincha o'sishini kuzatdik. Bu ma'lumotlar GPR17 ifodasi va uning tartibga solishdagi konsolidatsiyalangan roliga to'liq mos keladi (boshqalar bilan birgalikda). GPCRs) OL differentsiatsiyasi paytida ATP dan hujayra ichidagi tsiklik AMP (cAMP) ishlab chiqarilishi.13,43,44]. GPR17 ifodasi ko'tarila boshlaganda (DID 1 dan 3 gacha), endogen ligandlar retseptorlari bilan bog'langan Gi oqsilining faolligini bosqichma-bosqich oshirishga yordam beradi, bu esa o'z navbatida cAMP ishlab chiqarishni kamaytiradi.12], natijada lipid biosintezi metabolitlari (atsetil-KoA va malonilKoA) darajasining oshishi bilan bir vaqtda ATP ning hujayra ichidagi darajalari (bu erda cAMP sintezi uchun adenilil siklaza substrati sifatida ishlaydi) ortib boradi. Ushbu ma'lumotlar, shuningdek, anabolik metabolizm (masalan, lipid sintezi) odatda qulay energiya holatida sodir bo'ladi degan kontseptsiyaga mos keladi.
GPR17 o'chirilgandan so'ng, bizning metabolik tahlilimiz natijalari OPC metabolizmining keng qamrovli qayta o'tkazilishini ko'rsatadi. Biz Krebs tsiklining oraliq moddalari, masalan, fumarat, malat va sitrat (lipidlar va xolesterin sintezi uchun boshlang'ich substrat) va adabiyotda OLning omon qolishi va differentsiatsiyasidagi muhim roli uchun tavsiflangan boshqa metabolitlarning ko'pligidagi o'zgarishlarni kuzatdik. , shuningdek, miyelin sintezida, masalan, kreatin, taurin va laktat [39,45,46]. Ushbu o'zgarishlarning barchasi potentsial qiziqarli bo'lishiga qaramay, biz tahlillarimizni avvalgi ma'lumotlarga asoslanib, laktat roliga qaratishga qaror qildik.OL hujayra metabolizmi, differentsiatsiyasi va miyelinatsiyasiga ta'sir qiluvchi ma'lumotlar [4,47], shuningdek, yaqin atrofdagi neyronlar va glia bilan aloqada [48]. OPC fiziologik differentsiatsiyasi paytida hujayra ichidagi laktat ko'pligi tahlili GPR17 dan keyingi kinetikani ko'rsatdi (oraliq bosqichlarda yuqori darajalar, boshlang'ich va oxirgi bosqichlarda past darajalar), GPR17 ovozini o'chirishdan keyin esa laktat darajasi muddatidan oldin pasayib, oraliq bosqichlarda minimal darajaga yetdi. GPR17 ifodasi va laktat ko'pligi o'rtasidagi bog'liqlik ilgari so'nggi tadqiqotlarda kuzatilgan, bu erda glikoliz va laktat ishlab chiqarishning ko'payishi, cAMP-PKA-PDK1 o'qining o'zgarishi natijasida ikkinchi darajali, GPR17 nokaut hayvonlaridan olingan OLlarda topilgan. [49]. Shunga ko'ra, GPR{0}}o'chirilgan OPClar bo'yicha bizning mikroarray tahlilimiz glikoliz va laktat ishlab chiqarish (PFK, PDK1, LDH) bilan bog'liq genlarning yuqori regulyatsiyasini ko'rsatdi; ammo, boshqa tomondan, bizning metabolik ma'lumotlarimiz hujayra ichidagi laktat darajasining pasayishini ko'rsatdi. Ushbu qarama-qarshi natijalarni yoritish uchun biz ushbu metabolitning madaniy muhitda chiqarilishini baholadik. Hujayralar sitoplazmasida laktat kontsentratsiyasining kamayishi aniqlangan bir vaqtda laktat darajasining oshishi aniqlandi, bu metabolitning hujayradan tashqarida chiqarilishini va OLdagi GPR17 energiya metabolitlarini neyron hujayralariga tashishda muhim rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadi. Ushbu faraz GPR17 nokaut sichqonlarida gipotalamus neyronlari muhitida laktat darajasining oshishi AKT va STAT3 yo'llarini faollashtirish orqali neyron faolligini modulyatsiya qilishi mumkinligini ko'rsatadigan so'nggi topilma bilan tasdiqlangan.49]. Ushbu dalillarga asoslanib, biz shunga o'xshash mexanizm taurin va kreatinga nisbatan qo'llanilishi mumkin, deb taxmin qilamiz, ular miyelinatsiya jarayonini ijobiy tartibga soladi.45,46] va GPR{0}}o‘chirilgan OPClarda hujayra ichidagi darajalari haqiqatan ham kamayadi. Shunisi e'tiborga loyiqki, neyronlar ushbu metabolitlarning sintezi uchun mas'ul bo'lgan fermentlarni ifoda etmaydi, bu ular faqat qo'shni glial hujayralardan kelib chiqishi mumkinligini ko'rsatadi.50,51].
OLlarning laktatni import qilish yoki uni hujayradan tashqariga chiqarish qobiliyati laktat va vodorodning sitoplazma yoki hujayradan tashqari muhitga passiv tashish uchun javobgar bo'lgan monokarboksilat tashuvchisi 1 (MCT1) tomonidan vositachilik qiladi, uning ikkita bo'linmadagi kontsentratsiyasiga javob beradi.47,52]. In vivo kuzatuvlarga qaramay, tug'ruqdan keyingi erta davrda va erta voyaga etganida OL va ularning progenitatorlarida MCT1 etishmasligi miyelinatsiyaga ta'sir qilmaydi, ehtimol glyukoza kabi boshqa energiya oraliq moddalarining mavjudligi, balog'at yoshida MCT1 ning yo'qolishi tufayli. aksonopatiya va gipo-miyelinatsiyaga olib keladi, bu monokarboksilik kislotalarning OLlarning energetik gomeostazasidagi muhim rolini ko'rsatadi.53]. Bizning tadqiqotimizda, GPR17 suspenziyasidan so'ng kuzatilgan hujayradan tashqari laktatning ko'payishi tezlashtirilgan etilish bilan bog'liq bo'lib, etuk OLlar tomonidan chiqarilgan laktat ularning avtokrin tarzda kamolotini kuchaytirish uchun etuk OLlar tomonidan qabul qilinishi ehtimolini oshirdi. Ushbu gipotezani baholash uchun biz laktat chiqarilishini GPR{1}}o'chirilgan OPClarni selektiv MCT1 inhibitori bilan ta'sir qilish orqali blokladik. Laktat oqimining kamayishi haqiqatan ham OPC kamolotining pasayishiga olib keldi, bu GPR17 regulyatsiyasi laktatning hujayradan tashqari chiqarilishini rag'batlantirishi mumkinligini ko'rsatdi va shu bilan etilish jarayonini yaqin atrofdagi hujayralarga tarqatadi. Shunga ko'ra, so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, laktat to'g'ridan-to'g'ri hujayra aylanish tezligini va OPClarning farqlanishini rag'batlantirishi mumkin.39].
GPR17 o'chirilgandan so'ng kuzatilgan ifoda o'zgarishlari, shuningdek, GPR17 ifodasi va lipid va xolesterin sintetik yo'llarining faollashuvi o'rtasidagi potentsial bog'lanishni taklif qildi. Eng muhim o'zgarishlar orasida biz LXR ning ortib borayotgan ifodasini topdik va uning maqsadli genlari, SREBP1c, ABCG1 va ABCA1. LXR qobiliyati OLlarda hujayra differentsiatsiyasini rag'batlantirish in vivo lizoletsitin bilan induktsiyalangan demyelinatsiyadan keyin ko'rsatildi: LXR Tabiiy (ya'ni, oksisterollar) va sintetik agonistlar tomonidan faollashishi demyelinizatsiya qiluvchi shikastlanishdan ta'sirlangan hududlarning remiyelinatsiyasiga yordam berdi.54]. Oksisterollar, shuningdek, yallig'lanishga qarshi molekulalar bo'lib, G-protein bilan bog'langan bir nechta retseptorlarni, shu jumladan GPR17 ni faollashtirishga qodir.55], oksidlovchi stress, neyro yallig'lanish va neyrodegeneratsiya bilan bog'liq favqulodda signallarga javob berish qobiliyati keng tarqalgan. Yuqorida tavsiflangan transkripsiya omillarining ekspressiv o'zgarishlari, shuningdek, OLlarning pishib etish davrida yuzaga keladigan lipid metabolizmini qayta tashkil etish uchun zarurdir.56], bu hujayralar sintezini oshirishga imkon beradio'ziga xos lipid sinflari va ularning plazma membranasi tarkibini asta-sekin o'zgartiradi.2]. Ushbu siljish OPC dan etuk OL ga o'tishni tavsiflaydi; Masalan, ba'zi miyelinga xos glikosfingolipidlar terminal differentsiatsiyasi yaqinida ishlab chiqarila boshlagani va etuk miyelinlashtiruvchi OLlarda saqlanib qolishi ko'rsatilgan.57]. Bizning lipidomik ma'lumotlarimiz shuni ko'rsatadiki, GPR17 ifodasi keramidlar va sfingomiyelinlar kabi miyelinga xos lipidlarning ko'pligiga bevosita ta'sir qilishi mumkin. Sfingolipidlarning sintezi va parchalanishi o'rtasidagi to'g'ri muvozanat miyelin yaxlitligini saqlashda hal qiluvchi rol o'ynashi ko'rsatilgan.58,59]. Bundan tashqari, biz DID 5 da GPR17 nokdaunti adabiyotda xabar qilinganidek, miyelin membranasida ifodalangan asosiy turlar bo'lgan bir nechta diasil-PC va diasil-Pes darajasining pasayishiga olib kelganligini aniqladik.60–62]. Ushbu lipidlar miyelinning kirish davri chizig'ini barqarorlashtirishda rol o'ynashi mumkinligi haqidagi xulosa [61] GPR17 ning miyelin tarkibi va funktsiyasini aniqlashda asosiy o'yinchi sifatida asosiy rolini qo'llab-quvvatlaydi. Diasil-PC va diasil-PE darajasining pasayishiga qaramay, biz DID5 da GPR17 kamayishi bilan bir nechta plazmalogenlar (ya'ni, asil-alkil-PC) darajasining oshishini aniqladik. Ushbu PC-dan olingan plazmalogenlar miyelinda himoya moddalar sifatida taklif qilingan, chunki ular reaktiv kislorod turlari tomonidan membrana lipidlarining peroksidlanishini oldini oladi.63,64]. Plazmalogenlarning himoya ta'siri vinil efir bog'iga qo'shni bo'lgan vodorod atomiga bog'liq. Darhaqiqat, bu vodorod atomi diasil-PC va diasil-PElarda mavjud bo'lgan ester bog'lanishiga nisbatan oksidlanishga ko'proq moyil bo'lishi mumkin.63,64]. Bundan tashqari, miyelin plazmalogenlari membrana hosil bo'lishida va/yoki parvarishlashda ishtirok etadi.65,66]. Natijalarimizga asoslanib, biz GPR17 diasil-PC va diasil-PE va ularning tegishli plazmalogenlari o'rtasidagi muvozanatni tartibga solishda, shuningdek, miyelinning optimal tuzilishi va funktsiyasini ta'minlash uchun muhim ekanligini tushunamiz. Shu bilan birga, plazmalogenlar antioksidant rolini hisobga olgan holda himoya mexanizmi sifatida GPR17siz ko'payishi mumkinligini hisobga olish kerak. Miyelin lipidlarining o'zgarishi diabetik kalamushlarda ham tasvirlangan.62], glyukoza almashinuvi va miyelinatsiya o'rtasidagi bog'liqlik asosida. Lipid yoki glyukoza almashinuvining buzilishi bilan tavsiflangan kasalliklar (ya'ni, dislipidemiya va diabet) yuqori MS xavfi bilan bog'liqligi xabar qilingan.67,68], garchi bu metabolik disfunktsiyalarni MS bilan bog'laydigan aniq patogenetik mexanizmlar hali ham ko'p muhokama qilinmoqda. Bundan tashqari, mass-spektrometrik tahlil faol MSga ega bo'lgan sub'ektlarning normal ko'rinadigan oq moddasida (NAWM) fosfolipidlar ko'pligi va sfingolipidlar miqdorining kamayganligini aniqladi.69], bu o'ziga xos metabolik o'zgarishlar demyelinizatsiya qiluvchi lezyonlarning boshlanishidan oldin paydo bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Shunisi e'tiborga loyiqki, avvalgi tadqiqotda biz MS bilan kasallangan bemorlarning NAWM{0}}MS lezyonlari va sog'lom sub'ektlarning WM bilan solishtirganda GPRni ifodalovchi hujayralarning eng yuqori ko'pligini ko'rsatdik.20].
Bizning tadqiqotimiz birinchi bo'lib GPR17 pastga regulyatsiyasining differentsiatsiya paytida OPC metabolizmini qayta o'tkazishda ishtirok etishini ko'rsatadi, ammo ba'zi cheklovlar/ogohlantirishlarni hisobga olish kerak. Birinchidan, ushbu tadqiqotda biz birlamchi madaniyatlardan foydalandik, ular hujayra chiziqlari bilan taqqoslaganda ham afzalliklarga, ham kamchiliklarga ega. Birlamchi OLlar miyelinlash bosqichiga ko'proq moyil bo'lishiga qaramay, ushbu hujayralar yordamida olingan ma'lumotlar yuqori o'zgaruvchanlikka ega bo'lishi mumkin, chunki OPClar sinxronlashtirilmaydi va shuning uchun ular mustaqil tajribalar o'rtasida in vitroda bir oz boshqacha etuklik kinetikasiga amal qiladilar. Biroq, bu muammoni hal qilish uchun biz bir xil guruhning boshqa namunalaridan metabolomik profilida og'ishgan namunalarni aniqlaydigan tahlil usulini qo'lladik, bu esa tegishli guruhga qayta taqsimlash imkonini beradi. Ikkinchidan, biz bir nechta metabolit darajasini va vakili metabolik yo'llardagi o'zgarishlarni to'plash imkonini beruvchi maqsadli metabolomik yondashuvdan foydalandik. Shunday qilib, keng qamrovli maqsadsiz metabolomik tahlil (aniqlanishi kerak bo'lgan metabolitlarning apriori ta'rifisiz) bizning maqsadli metabolomikamizda hisobga olinmagan boshqa metabolitlar haqida qo'shimcha ma'lumot berishi mumkin va shu bilan bu sohada yangi ishlaydigan farazlarni yaratadi. Uchinchidan, bizning tadqiqotimiz GPR17 ning OPC kamolotidagi rolini tushunishda sezilarli muvaffaqiyatga erishgan bo'lsa-da, patologik sharoitlarda uning regulyatsiyasi tufayli yuzaga kelgan metabolik o'zgarishlarning ahamiyatini baholash uchun keyingi ishlar zarur. Shu nuqtai nazardan, kelajakdagi tadqiqotlar MS ning hayvonlar modellarida demyelinatsiya / remiyelinatsiya dinamikasi paytida OL metabolizmini yaxshilash uchun GPR17 modulyatsiyasidan foydalanish mumkinligini baholashga qaratilgan bo'ladi.va GPR17 disregulyatsiyasi inson MS lezyonlarida va NAWMda o'ziga xos metabolik o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lishi mumkinmi.
Birgalikda, bizning natijalarimiz shuni ko'rsatadiki, GPR17 retseptorlari zarur bo'lgan nazorat nuqtasi sifatida harakat qilishi mumkinerta miyelinatsiyani inhibe qiladi va hujayralarning reaktivligini saqlaydihujayradan tashqari signallarga vaGPR17 pastga regulyatsiyasi ishtirokini ta'kidlangichidaenergiyani muvofiqlashtirishvalipid metabolizmini qayta tashkil etishOPCning kamolotga etishi uchun zarur bo'lib, bu borada muhim maslahatlar beradibiologik faol metabolitlarvalipidlar tartibga solinadiretseptorlari tomonidan. MS patogenezida GPR17 ifodasining o'zgarishi va remiyelinatsiya etishmovchiligi haqidagi oldingi ma'lumotlarimizga asoslanib, biz ushbu funktsional va mexanik tushunchalary yangi farmakologik va terapevtik yondashuvlarni ilhomlantiradiuchunneyrodegenerativ kasalliklarni davolash.
Ma'lumotnomalar
1. Butt, AM; Papanikolau, M.; Rivera, A. Oligodendrogliya fiziologiyasi.Adv. Exp. Med. Biol.2019, 1175, 117–128. [Krossref] [PubMed]
2. Nave, KA; Verner, HB Nerv tizimining miyelinatsiyasi: mexanizmlar va funktsiyalar.Annu. Rev. Cell Dev. Biol.2014, 30, 503–533. [Krossref] [PubMed]
3. Narine, M.; Kolognato, H. Oligodendrositlar metabolizmi va uning miyelin manzarasini yaratish kuchiga oid hozirgi tushunchalar.Old. Hujayra. Nevrologlar.2022, 16, 892968. [Krossref]
4. Tepavcevic, V. Oligodendroglial energiya almashinuvi va (qayta) mielinatsiya.Hayot2021, 11, 238. [Krossref] [PubMed]
5. Rao, VTS; Xon, D.; Cui, QL; Fuh, SC; Husayn, S.; Olmazan, G.; Multxaup, G.; Healy, LM; Kennedi, TE; Antel, JP Optimal va stress sharoitida oligodendrositlarning alohida yoshi va differentsiatsiyasi holatiga bog'liq metabolik profillari.PLoS ONE2017, 12, e0182372. [Krossref]
6. Schoenfeld, R.; Vong, A.; Silva, J.; Li, M.; Itoh, A.; Horiuchi, M.; Itoh, T.; Pleasure, D.; Cortopassi, G. Oligodendroglial differentsiatsiya mitoxondriyal genlarni keltirib chiqaradi va mitoxondriyal funktsiyani inhibe qilish oligodendroglial differentsiatsiyani bostiradi.Mitoxondriya2010, 10, 143–150. [Krossref]
7. Rone, MB; Cui, QL; Fang, J.; Vang, LC; Chjan, J.; Xon, D.; Bedard, M.; Olmazan, G.; Ludvin, SK; Jons, R.; va boshqalar. Ko'p sklerozda oligodendrogliopatiya: past glikolitik metabolizm darajasi oligodendrositlarning omon qolishini rag'batlantiradi.J. Neurosci.2016, 36, 4698–4707. [Krossref]
Ko'proq so'rang:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp% 2fTel: plus % 7b{0}}
DO‘KON:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
