Virusli infektsiyaga xostning javobini tartibga solishda muqobil qo'shishning roli

Abstrakt: Virusli infektsiyaga qarshi tug'ma immunitetda xost genlarini transkripsiyaviy tartibga solishning ahamiyati keng e'tirof etilgan. So'nggi paytlarda transkripsiyadan keyingi tartibga solish mexanizmlari mezbonning immun javoblarini nozik sozlash uchun qo'shimcha va muhim tartibga solish qatlami sifatida qadrlandi. Bu erda biz virusli infektsiyaga tug'ma immunitet reaktsiyalarida muqobil splicingning funktsional ahamiyatini ko'rib chiqamiz. Biz I va III turdagi interferon yo'llarining bir nechta markaziy komponentlari IFN faollashuvi va funktsiyasini tartibga solish uchun birlashtirilgan izoformlarni qanday kodlashini tasvirlaymiz. Bundan tashqari, antiviral immunitetda splaycing omillar va modulyatorlarning funktsional rollari muhokama qilinadi. Nihoyat, biz hujayra o'lim yo'llari muqobil birlashma bilan qanday tartibga solinishini, shuningdek, ushbu tartibga solishning xost immuniteti va virusli infektsiyadagi potentsial rolini muhokama qilamiz. Umuman olganda, ushbu tadqiqotlar xost-virus o'zaro ta'sirini tartibga solishda RNKning birlashishi muhimligini ta'kidlaydi va antiviral tug'ma immunitetni pasaytirishda rol o'ynaydi; bu patologik yallig'lanishning oldini olish uchun juda muhim bo'lishi mumkin.

Kalit so'zlar: muqobil birlashma; antiviral javob; tug'ma immunitet; hujayra o'lim yo'llari

Cistanche qo'shimchasining foydalari - immunitetni qanday mustahkamlash mumkin

1.Kirish

Virusli infektsiyaga xostning javobi ko'p qirrali bo'lib, antiviral transkripsiya dasturini, shu jumladan interferonlar (IFN) va sitokinlarni ifodalashni va hujayra o'lim yo'llarini faollashtirishni (apoptoz, nekroptoz va piroptoz) o'z ichiga oladi. Ushbu yo'llar orasida to'qimalarning gomeostazini ta'minlash uchun ko'plab bosqichlar bir necha darajalarda qattiq tartibga solinadi. Ushbu sharhda biz virusli infektsiyaga qarshi immunitetni shakllantirishda muqobil qo'shilish va turli xil qo'shilgan izoformlarning funktsional rollarini muhokama qilamiz. Pre-messenger RNK splicing - bu ekzonlarning birlashishi va intronlarning olib tashlanishini o'z ichiga olgan muhim RNK kamolotining bosqichidir. RNK polimeraza II (RNAP II) tomonidan ishlab chiqarilgan transkriptlarning aksariyati, shu jumladan ko'pchilik mRNKlar, intronlarni o'z ichiga oladi va shuning uchun biriktirilishi kerak. Bog'lanish hujayra yadrolarida asosiy va kichik spliceosomalar deb nomlanuvchi ikkita makromolekulyar ribonukleoprotein komplekslaridan biri tomonidan amalga oshiriladi [1]. Taxminlarga ko'ra, inson genlarining 90% dan ortig'i muqobil splicing (AS) dan o'tadi [2], bu bitta genlarga turli xil oqsillarni kodlay oladigan bir nechta aniq mRNKlarni yaratishga imkon beradi va shu bilan proteoma murakkabligini sezilarli darajada kengaytiradi. AS hodisalarining ko'p turlari tasvirlangan va ular asosan kassetali ekzonlar, o'zaro eksklyuziv ekzonlar, muqobil 50 qo'shilish joyidan foydalanish, muqobil 30 qo'shilish joyidan foydalanish va intronni ushlab turishni o'z ichiga oladi. Hodisalar fazoviy-vaqtga bog'liq tarzda [1] cis-elementlarning (masalan, ekson birikish kuchaytirgichlari (ESE)) va trans-faktorlarning (masalan, RNKni bog'lovchi oqsillari) birgalikdagi ta'siri bilan tartibga solinishi mumkin [3]. Aberrant qo'shilish ko'plab kasalliklar bilan bog'liq [4,5], bu yuqori darajada tartibga solinadigan jarayonning muhimligini yana bir bor ta'kidlaydi. AS va mRNK izoformalari deyarli barcha hujayra jarayonlari va yo'llarida muhim rol o'ynaydi va shuning uchun ikkalasi ham samarali antiviral javob uchun muhim ahamiyatga ega ekanligi ajablanarli emas.

cistanche tubulosa - immunitet tizimini yaxshilaydi

2. I va III tipdagi IFN javoblarida muqobil RNK qo‘shilishi va uning izoformalari

Antiviral javob hujayra naqshini aniqlash retseptorlari (PRR) patogen bilan bog'liq molekulyar naqshlarni (PAMP) aniqlaganda boshlanadi. Sitozolik retinoik kislota qo'zg'atuvchi gen I (RIG-I) va melanoma differentsiatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan 5-protein (MDA-5) ikki zanjirli RNKni (dsRNK) sezadi (RIG-I maxsus ravishda 50 -trifosfat yoki {{8}ni aniqlaydi. }}RNK molekulalarining difosfati) va quyi oqim mitoxondrial antiviral signalizatsiya oqsili (MAVS) bilan bog'lanish uchun konformatsion o'zgarishlarga uchraydi. Keyinchalik, MAVS TANK Binding Kinase 1 (TBK1) va I-kappa-B kinase epsilon (IKKE) bilan bog'lanib, interferon tartibga soluvchi omil 3 (IRF3) va interferon tartibga soluvchi omil 7 (IRF7) fosforlanishini rag'batlantiradi. Ushbu ikkita transkripsiya omili yadroga o'tadi va I va III tip interferon (IFN) mRNKlarining transkripsiyasi va ishlab chiqarilishini boshqaradi. Sitozolik DNK sensori, siklik GMP-AMP sintazasi (cGAS), DNK viruslari hujayralarni yuqtirganda va siklik dinukleotid 20,30 -siklik GMP-AMP (20,{{21) ni hosil qilganda, sitoplazmadagi DNKni PAMP sifatida aniqlay oladi. }}cGAMP) [6]. Bu ikkilamchi messenjer o'z navbatida interferon genlarining ER-rezident stimulyatori (STING)ni faollashtiradi va I va III toifa IFN ishlab chiqarish uchun TBK{24}}qaram IRF3 fosforillanishiga olib keladi. Shuni ta'kidlash kerakki, cGAS RNK virusi infektsiyasiga ham javob beradi, ehtimol, xost mitoxondriyal DNKning sitoplazmatik chiqishi tufayli [7]. Bundan tashqari, membrana bilan bog'langan Toll-o'xshash retseptor 3 (TLR3) endosoma bo'linmalarida dsRNKni taniy oladi. TLR3 tomonidan ligandni aniqlash uning TIR-domenini o'z ichiga olgan adapterni qo'zg'atuvchi interferon- (TRIF) adapteri bilan bog'lanishini keltirib chiqaradi va TBK1/IKKe-ga bog'liq IRF3 fosforillanishini keltirib chiqaradi. Bu jarayonlarning barchasi I va III toifa IFN genlarining transkripsiyaviy induksiyasi va bu IFNlarning ishlab chiqarilishi bilan yakunlanadi (1-rasm).

Shakl 1. I va III toifa IFN javob xostidagi muqobil birlashma. Antiviral javobni kuchaytiruvchi AS izoformalari yashil rangda, antiviral javobni pasaytiradiganlar esa qizil rangda ko'rsatilgan.

Yangi sintez qilingan I va III tipdagi IFNlar ajralib chiqadi va quyi oqim signalizatsiyasini avtokrin va parakringa bog'liq holda faollashtiradi. Ushbu ikki sinf IFN turli xil membrana retseptorlari bilan bog'lanadi. I-toifa IFNlar interferon alfa va beta retseptorlari 1 va 2-bo'linmalari (IFNAR1 va IFNAR2) bilan bog'lanadi, III-toifa IFNlar esa interferon lambda retseptorlari 1 (IFNLR1) va interleykin 10 retseptorlari beta (IL{8}RB) subbirligidan foydalanadilar. ]. Ushbu retseptorlar o'z ligandlari bilan bog'langandan so'ng, konformatsion o'zgarishlar hujayra ichidagi kinazalarni jalb qiladi, ular keyinchalik signal o'tkazgichni va transkripsiya 1 faollashtiruvchisini (STAT1) va signal o'tkazgichni va transkripsiya 2 faollashtiruvchisini (STAT2) fosforlaydi. Fosforlangan STAT1 va STAT2 interferon regulyator omili 9 (IRF9) bilan bog‘lanib, yadroga o‘tuvchi ISGF3 kompleksini hosil qiladi va hujayrali virusga qarshi holatni o‘rnatish uchun yuzlab IFN-stimulyatsiya qilingan genlarni (ISG) faollashtiradi. PRR genlari o'z funktsiyalarini tartibga solish uchun bir nechta ulanish variantlarini kodlaydi. IFN-davolash va Sendai virusi (SeV) infektsiyasidan so'ng to'liq uzunlikdagi izoform bilan birga 2-eksonga ega bo'lmagan RIG-I ning qo'shilish varianti ham ifodalanganligi xabar qilingan [9]. Ushbu ulanish varianti o'zining N-terminal CARD domenida o'chirishga ega va bu o'chirish RIG-I faollashuvi uchun zaruriy shart bo'lgan 25 (TRIM25) ni o'z ichiga olgan uch tomonlama motiv bilan RIG-I ubiquitinatsiyasini oldini oladi. Natijada, bu qo'shilish varianti RIG-I ning dominant salbiy shakli sifatida harakat qilishini ko'rsatdi. Ushbu RIG-I splice variantining ektopik ifodasi SeV-induktsiyali IFN-transkripsiyasini inhibe qiladi. TLR3 bir nechta izoformlarga ega ekanligi ko'rsatilgan [10,11]. Trans-membranali domen va asl hujayra ichidagi TIR domenining ko'p qismiga ega bo'lmagan izoform IFN javobida inhibitiv rol o'ynaydi [10]. Ushbu TLR3 izoformasining salbiy tartibga soluvchi ta'siri ligandlar bilan bog'lanish uchun raqobat tufayli yuzaga kelishi mumkin, chunki bu TLR3 izoformasida dsRNK bog'lanish joylari mavjud, holbuki u signal uzatish uchun zarur bo'lgan sitoplazmatik TIR domeniga ega emas. Ushbu PRR izoformalari antiviral IFN javobini aniq sozlaydigan salbiy teskari aloqa zanjiri mavjudligini ko'rsatadi. I va III toifa javoblardagi virusli sensorlarning quyi oqimidagi asosiy signal effektor oqsillari turli xil AS izoformalarini ham ifodalaydi va ularning aksariyati dominant salbiy tarzda harakat qiladi. MAVS ning bir nechta izoformlari kuzatildi: MAVS 1a, 1b va 1c [12]. MAVS 1a ekson 2 o'tkazib yuborishdan ishlab chiqariladi va muddatidan oldin to'xtash kodoni tufayli kesilgan MAVSni kodlaydi. Ushbu kesilgan oqsil N-terminal CARD domeniga ega va uning haddan tashqari ifodalanishi TNF retseptorlari bilan bog'langan omil 2 (TRAF2) oqsillarini sekvestrlash orqali IFN transkripsiyasini bloklaydi. Ekson3 bo'lmagan MAVS1b, shuningdek, ramka siljishi tufayli kesilgan oqsilni muddatidan oldin to'xtash kodoni bilan kodlaydi. Biroq, bu MAVS1b IFN transkripsiyasini faollashtirishga va vesikulyar stomatit virusi (VSV) replikatsiyasini inhibe qilishga qodir, bu MAVS faolligi tartibga solinadigan ikki tomonlama mexanizmni taklif qiladi. Bundan tashqari, STING, cGAS quyi oqim effektori MRP deb ataladigan birlashtirilgan izoformaga ega [13]. STING bilan solishtirganda, MRP 7 eksonni o'z ichiga olmaydi va shuning uchun C-terminal TBK1 o'zaro ta'sir qiluvchi domenga ega emas. MRP STING bilan dimerlanishi va STING-TBK1 o'zaro ta'sirini bloklashi mumkinligi ko'rsatildi. STING-TBK assotsiatsiyasidagi bu aralashuv MRP nima uchun STING vositachiligidagi IFN transkripsiyasini inhibe qilishini tushuntiradi. Ushbu topilmaga ko'ra, MRP ni nokaut qilish VSV replikatsiyasini kamaytiradi, ehtimol mezbon IFN javoblarini bostirish orqali. Ajablanarlisi shundaki, MRP SeV infektsiyasi tomonidan qo'zg'atilgan STING vositachiligidagi IFN signalizatsiya yo'lini blokirovka qilsa-da, MRP 1-toifa gerpes simplex virusi (HSV-1) tomonidan qo'zg'atilgan IFN javobini kuchaytiradi. Shunday qilib, MRP RNK va DNK virusi infektsiyalariga javoban turli rol o'ynaydi. TRIF TLR3-boshlangan signalizatsiya yoʻli uchun muhim adapterdir. TRIS deb ataladigan markaziy TIR domeniga ega bo'lmagan qo'shilish varianti hujayra chiziqlarining keng spektrida kuzatilgan [14]. Oldingi tadqiqotlar TRIF ning tegishli TIR domenlari orqali TLR3 bilan bog'langanligini ko'rsatdi [15]; shuning uchun TIR etishmovchiligi bo'lgan TRIS TLR{78}}vositachiligi signalizatsiyasining inhibitori sifatida harakat qilishi kutiladi. Biroq, TRISning haddan tashqari ko'payishi, TRIFga qaraganda kamroq darajada bo'lsa-da, IFN-transkripsiyasini faollashtiradi va TRIS kamaytirilgan poli (I:C) bilan bog'liq IFN-transkripsiyasini pasaytiradi. Bu natijalar TRISning TLR vositachiligida signalizatsiya3-ajratilmas, ammo ortiqcha bo‘lmagan rolini ko‘rsatadi. O'simta nekrozi omili retseptorlari bilan bog'langan omil 3 (TRAF3) RIG-I-MAVS yo'llarida yordamchi oqsil bo'lib, T-hujayralarida AS dan o'tadi [16]. TRAF3 da bu ekson 8 o'tkazib yuborish hodisasi birinchi navbatda CUGBP ElavLike oila a'zosi 2 (CELF2) va heterojen yadroviy ribonukleoprotein C (hnRNP C) oqsillari tomonidan vositachilik qiladi [17]. Shunga qaramay, ushbu AS hodisasining mezbonning antiviral javobidagi roli aniqlanishi kerak.

cistanche qo'shimchasi foydalari - immunitetni oshiradi

TBK1 va IKKe ning yangi biriktirilgan izoformlari ham IFN javobi paytida salbiy tartibga soluvchi rol o'ynashi aniqlangan. TBK1-ning qo'shilgan transkript varianti bo'lgan TBK1sda IRF3 va IRF7 fosforillanishida vositachilik qiluvchi serin/treonin kinaz domenini kodlaydigan ekson 3-6 yo'q. Qo'shimcha funktsional va biokimyoviy tahlillar shuni ko'rsatadiki, TBK1s RIG-I va MAVS o'rtasidagi o'zaro ta'sirni blokirovka qilish orqali IFN-transkripsiyasini inhibe qiladi [18]. Qizig'i shundaki, TBK1lar infektsiyalanmagan hujayralarda ko'p miqdorda ifodalanmaydi. SeV infektsiyasida, ayniqsa keyingi vaqtlarda, TBK1 ifodasi yanada aniqroq bo'ladi. Ushbu kechiktirilgan yuqori regulyatsiya hujayralar virusli infektsiya tozalangandan so'ng IFN faollashuvini salbiy tartibga solish strategiyasini ishlab chiqqanligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, A gripp virusi (IAV) infektsiyasida birlashtirilgan izoform kuzatiladi, ammo uning funktsional ahamiyatini tavsiflash kerak emas [19]. IKKega kelsak, bu gen toʻliq uzunlikdagi IKKe [20] bilan solishtirganda karboksil hududlarida farq qiluvchi ikkita birlashtirilgan variantni, IKKe sv1 va IKKe sv2ni ifodalaydi. Ikkala IKKe sv1 ham, sv2 ham to'liq uzunlikdagi IKKe bilan dimerlarni hosil qiladi va to'liq uzunlikdagi IKKe tomonidan qo'zg'atilgan IRF3 signalizatsiyasini, shu jumladan virusga qarshi faollikni oshirishdagi rolini inhibe qiladi. Qizig'i shundaki, Dengue virusi (DENV) infektsiyasi ushbu ikki izoformaning [21] ifodasini kuchaytirganligi kuzatilgan, bu flavivirus ASni tartibga solish orqali tug'ma immunitetga aralashish qobiliyatini rivojlantirganligini ko'rsatadi. Sutemizuvchilarda IRF3 va IRF7 ning bir nechta izoformlari tavsiflangan. IRF3a - bu IRF3 AS varianti [22,23], u muqobil ekson 3a dan foydalanadi va boshqa boshlang'ich kodondan foydalanish tufayli N-terminal kesilgan oqsil hosil qiladi. IRF3a DNKni bog'lovchi funktsional domenga ega emas va shuning uchun IFN-promotor bilan bog'lana olmaydi. Shuning uchun IRF3a IRF3 transkripsiya faolligini inhibe qiladi [22]. Ikkinchi qoʻshilgan izoform, IRF3-CL, asosiy IRF3 transkriptining 7-eksonidan 16 ta nukleotiddan yuqori boʻlgan muqobil 30 qoʻshilish joyidan olingan transkriptdir [24]. IRF3-CL N-terminal hududini IRF3 bilan baham ko'radi, lekin C-terminalida farq qiladi. Ushbu izoform IRF3 faolligini salbiy tartibga soladi va hamma joyda ifodalanadi. Aksincha, IRF{49}}nirs3 ifodasi ma'lum to'qimalar bilan cheklangan [25]. Bu izoform inson gepatotsellyulyar karsinoma hujayralarida ifodalanganga o'xshaydi, lekin birlamchi gepatotsitlarda emas. IRF-nirs3 transkriptlarida ekson 6 mavjud emas va bu istisno IRF3 yoki boshqa IRFlar bilan gomodimerizatsiyasi yoki heterodimerizatsiyasi uchun muhim bo'lgan markaziy IRF assotsiatsiyasi domenidan mahrum bo'lgan oqsilga olib keladi. Kutilganidek, IRF{56}}nirs3 ning haddan tashqari ifodalanishi IFN-transkripsiyasini bostirdi va virus replikatsiyasini osonlashtirdi [25]. Qo'shimcha IRF3 birlashtirilgan izoformalari IRF vositachiligida IFN-transkripsiya faollashuvini inhibe qilishda turli darajadagi qobiliyatlar bilan aniqlanadi [26]. Nihoyat, heterojen yadroviy ribonukleoprotein A1 (hnRNPA1) va serin va argininga boy biriktiruvchi omil 1 (SRSF1) IRF3 ning 2 va 3 eksonlarining kiritilishiga yordam berishi va IFN- uchun zarur bo'lgan to'liq uzunlikdagi IRF3 ni yaratishi ko'rsatilgan. transkripsiya faollashuvi [27]. HnRNPA1 yoki SRSF1 ning kamayishi poli (I:C) bilan induktsiya qilingan IFN- faollashuvining pasayishiga olib keladi. Yaqinda IRF7 ifodasi BUD13 oqsili [28] orqali intronni ushlab turish mexanizmi bilan tartibga solinishi ko'rsatildi. BUD13 IRF7 transkriptida intron 4 saqlanishini bostiradi. Natijada, etuk IRF7 transkripti ishlab chiqariladi va IRF7 oqsili IFN javobini qo'llab-quvvatlash uchun tarjima qilinadi. Ushbu kuzatishni qo'llab-quvvatlash uchun BUD13 ning ishdan chiqishi IRF7 transkriptining intron saqlanishini oshiradi, bu bema'ni vositachilik (NMD) orqali buzilgan ko'rinadi. Binobarin, virus replikatsiyasini osonlashtirish uchun IRF7 protein darajasi kamayadi [28]. IRF7 transkripsiyasining bir nechta boshqa variantlari haqida xabar berilgan va ba'zilari respirator sinsitial virus (RSV) infektsiyasi [29,30] tomonidan qo'zg'atilishi mumkin. I-toifa IFN genlarining aksariyati intronsiz, III-toifa IFN genlari odatda bir nechta intronlarga ega, bu esa AS tomonidan potentsial tartibga solish mexanizmini taklif qiladi. Yaqinda kashf etilgan IFNL4, III toifa IFN beshta ekzondan iborat gen tomonidan kodlangan va bir nechta transkript variantlari kuzatilgan [31]. Funktsional xarakteristikalar shuni ko'rsatadiki, to'liq uzunlikdagi IFNL4 izoformlari, ammo qisqaroq emas, virusga qarshi faollikni namoyish etadi [32]. Ajablanarlisi shundaki, IFNL4 funktsional ifodasi bilan salbiy bog'liq bo'lgan 1-eksondagi genetik variantlar Gepatit C virusi (HCV) klirensi bilan bog'liq [31,33]. I va III toifa IFN oqsillari turli xil izoformlar sifatida ifodalangan tegishli retseptorlari bilan bog'lanish orqali o'z funktsiyalarini bajaradi (masalan, antiviral ISG ishlab chiqarishni qo'zg'atadi). IFNAR1 va IFNAR2 I toifa IFNlar uchun retseptor kompleksini hosil qiladi va IFNAR2 uchta mRNK AS variantini, jumladan ikkita membrana bilan bog'langan izoformlarni (IFNAR2b va 2c) va eruvchan izoformani (IFNAR2a) ishlab chiqaradi [34]. Inson IFNAR1 va IFNAR2c ning transfeksiyasi, lekin IFNAR2b emas, antiviral IFN javobini tikladi [35]. Bu IFNAR2b IFN javoblarining dominant, salbiy regulyatori sifatida harakat qilishi mumkinligi haqidagi ma'lumotlarga mos keladi [36]. IL{122}}RB III toifa IFN retseptorini hosil qiluvchi IFNLR1 ning bir nechta qo'shilish variantlari inson hujayralarida tasvirlangan [37-39]. Membran bilan bog'langan IFNLR1 funktsional retseptorlar bo'linmasi bo'lib, transmembran domenini kodlovchi ekson 6 bo'lmagan eriydigan birlashtirilgan izoform esa dominant salbiy shakl bo'lib xizmat qiladi. Rekombinant eriydigan IFNLR1 qo'shilishi periferik qon mononuklear hujayralarida (PBMC) va Huh7.5 hujayralarida III-toifa IFNs-induktsiyalangan ISG transkripsiyasini kamaytirdi [40]. I va III toifadagi IFNlarning retseptorlari bilan bog'langanidan so'ng, fosforlangan STAT1 va STAT2 oxir-oqibat ISG ifodasini boshqaradigan yadroga o'tadi. STAT1 ikkita izoformaga ega [41], alfa va beta, ular C-terminal trans-aktivatsiya domenida farqlanadi. Dastlab, STAT1 alfa yagona funktsional izoform deb hisoblangan va STAT1 beta, ehtimol, dominant salbiy regulyator sifatida ishlaydi [42,43]. Shunga qaramay, so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, STAT1 alfa va beta immunitetni tartibga solishda muhim bo'lgan bir-biriga o'xshash, ammo ortiqcha bo'lmagan genlar to'plamini faollashtiradi [44]. Ushbu ikkita izoformaga qo'shimcha ravishda, Epstein-Barr virusi (EBV) SM oqsillari SRSF3 xost splaycing omili bilan bog'lanadi va STAT1 alpha0 transkript variantini ishlab chiqaradigan sirli 50 ulanish joyidan foydalanishga yordam beradi [45,46]. STAT1 alpha0 transkriptining roli va u tarjima qilinganmi yoki yo'qmi, hozircha noaniq. STAT1 va STAT2 ning antiviral holatni o'rnatish uchun ISG ifodasini boshqarishdagi ahamiyatini hisobga olgan holda, bu genlarning aberrant birlashishi immunitetning zaiflashishi va og'ir virusli kasalliklar bilan bog'liq [47-49]. Misol uchun, STAT1 ekson 3 o'tkazib yuborilishiga olib keladigan gomozigotli mutatsiya uning ifodalanishi va fosforlanishining pasayishiga olib keladi. Ushbu mutatsiya uchun homozigot bo'lgan bemorlar infektsiyaga chuqur sezgirlikni namoyish etadilar [49]. STAT2 ning 4-intronidagi mutatsiya aberrant birlashmani keltirib chiqaradi va ehtimol NMDga olib keladi. STAT2 oqsili ifodasi gomozigotli bemor hujayralarida aniqlanmaydi va STAT2 ning ekzogen ifodasi fenotipni qutqaradi va antiviral holatni keltirib chiqaradi [48]. ISG funktsiyasi AS tomonidan tartibga solinishini ko'rsatadigan dalillar paydo bo'la boshlaydi. OAS1 RNaseL 2-5Antivirus tizimining asosiy komponentidir. Yaqinda o'tkazilgan hisobot shuni ko'rsatadiki, Oas1g (inson OAS1 sichqonchasi gomologi) geni 3-ekson va 4-ekson o'rtasidagi intronda muqobil 50 ta qo'shilish joyiga ega va bu muqobil 50 splaysdan foydalanish funktsional bo'lmagan mRNK variantiga olib keladi. degradatsiyaga mo‘ljallangan [50]. Qizig'i shundaki, bu muqobil 50 qo'shilish joyini olib tashlash Oas1g ifodasini oshiradi va virusli infektsiyani inhibe qiladi. MxA - bu turli viruslarni cheklovchi yana bir taniqli ISG. Qizig'i shundaki, HSV{179}} virusli infektsiyasi varMxA [51] ishlab chiqarilishiga olib keladi. Bu transkript 14–16 ekzonlari oʻchirilgan va HSV-1 replikatsiyasini qoʻllab-quvvatlaydigan oqsilni kodlaydi. MxA eksonini istisno qilish izoformlarining ko'rinishi DENV bilan zararlangan hujayralarda ham kuzatilgan [21]. Uning DENV replikatsiyasidagi tartibga solish funktsiyasi qo'shimcha tekshiruvni kutmoqda. Xulosa qilib aytganda, I va III toifa IFN javoblarida asosiy komponentlarning turli izoformalari xost javobida tug'ma immunitetni tartibga solish uchun ifodalangan (1-rasm). Ajablanarlisi shundaki, aksariyat AS hodisalari virusga qarshi javobni pasaytiradi, bu esa transkripsiyadan keyingi tartibga solish antiviral holatning transkripsiyaviy yuqori regulyatsiyasini muvozanatlash uchun ishlashini ko'rsatadi. Bu shuni anglatadiki, antiviral tug'ma immun javobning transkripsiyadan keyingi regulyatsiyasidagi nuqsonlar otoimmunitet va patologik yallig'lanish sharoitlariga olib keladi.

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

3. Muqobil RNK qo'shilishi bilan ta'sirlangan boshqa tug'ma immunitet yo'llari

TRIM oqsillari oilasining a'zosi bo'lgan promiyelotsitik leykemiya (PML) oqsili tug'ma immun signalizatsiyasida muhim rol o'ynaydigan PML yadro tanasi deb nomlanuvchi tuzilmalarning asosiy tarkibiy qismidir [52,53]. PML geni to'qqizta ekzondan iborat bo'lib, bir nechta transkript variantlarini ishlab chiqaradigan keng ko'lamli ASdan o'tadi [54]. Bu izoformlar aminoterminal hududlarni baham ko'radi, lekin C-terminalida farqlanadi. Muhimi, ular IFN javobini modulyatsiya qilishda differentsial rollarga ega. PML IV izoformasi IRF3 faolligini oshirishi va shu bilan VSV infektsiyasi paytida IFN ishlab chiqarishda ishtirok etishi haqida xabar berilgan [55]. Ushbu topilmaga muvofiq, PML IV izoformining haddan tashqari ko'payishi DENV replikatsiyasini bostirish uchun etarli [56]. Xuddi shunday, PML izoform II IFN- faollashuviga yordam beradi [57] va turli transkripsiya komplekslari bilan bog'lanish orqali bu yaxshilanishga erishadi. PML izoform II ning kamayishi IRF3 va STAT1 ni mos ravishda IFN-promotor va ISRE elementlariga jalb qilishni kamaytirdi. Aksincha, PML izoformasi II dan farqli o'laroq, PML izoformasi V ning ishdan chiqishi poli (I: C) bilan qo'zg'atilgan IFN faollashuviga ta'sir ko'rsatmadi, bu esa IFN javobini tartibga solish uchun PML izoformi V kerak emasligini ko'rsatadi. 57]. Qizig'i shundaki, 2-toifa gerpes simplex virusi (HSV-2) infektsiyasi virusli ICP27 oqsillari orqali intron 7a dan foydalanishni ko'paytirish orqali PML izoform II ning PML izoform IV ga o'tishiga sabab bo'ldi [58]. Bu virus replikatsiyasi uchun xost IFN javobini antagonize qilish uchun virus strategiyasiga juda mos keladi, chunki izoform II, shuningdek, IV izoform IFN- faollashuviga yordam beradi. Biroq, PML izoformasi II ning PML bilan yiqitilgan hujayralarda tiklanishi HSV2 replikatsiyasini osonlashtiradi. PML izoform II ning siRNA tomonidan kamayishi HSV2 infektsiyasini pasaytirdi, bu PML izoform II HSV2 pro-faktori ekanligini ko'rsatadi. Ushbu natijalar PML ning xost-virus o'zaro ta'sirida murakkab va ehtimol paradoksal rolini ko'rsatadi. Sink barmoq oqsili (ZFR) bir nechta hujayra funktsiyalarida ishtirok etadi va kuchli biriktiruvchi modulyatordir. ZFR giston varianti makroH2A1 mRNKlarining aberrant qo'shilish va bema'ni vositachilik bilan parchalanishini oldini olish orqali IFN signalizatsiyasini boshqaradi [59]. ZFRni ifodalovchi hujayralarda ZFR makroH2A1 ekson 6a dan foydalanishni rag'batlantiradi, bu esa IFN-promotorini bostiruvchi va transkripsiya faollashuvini oldini oladigan to'liq uzunlikdagi makroH2A1 hosil bo'lishiga olib keladi. ZFR yo'qolgan hujayralarda ekson 6b dan o'zaro eksklyuziv foydalanish NMD uchun mo'ljallangan birlashtirilgan transkriptga olib keladi. Natijada, IFN-promotor repressiyadan ozod qilinadi va genlarni ifodalash uchun transkripsiya omillariga kirishi mumkin. Izchil ravishda ZFR yoki makroH2A1 ni nokaut qilish IFN transkripsiyasini kuchaytiradi. Bundan tashqari, ZFRning kamayishi virus replikatsiyasini cheklaydi [59]. hnRNP M hamma joyda ifodalangan heterojen yadroviy ribonukleoproteinlar (hnRNPs) oilasiga mansub bo'lib, mRNKdan oldingi qayta ishlashga va mRNK almashinuvi va tashishning bir qancha boshqa jihatlariga ta'sir qiladi. Yaqinda hnRNP M aniq mexanizmlar orqali immunitetni bostirish qobiliyatiga ega ekanligi ko'rsatildi. Birinchidan, bu protein RIG-I bilan o'zaro ta'sir qilib, immunitetni sezishni buzadi [60]. Bundan tashqari, hnRNP M IL-6 transkript miqdorini kamaytirish uchun intronni ushlab turishga yordam beradi. Umuman olganda, hnRNP M ning kamayishi xost immunitetini susaytiradi va virusning ko'payishini osonlashtiradi [61].

4. Muqobil qo'shish virusli infektsiya paytida faollashtirilgan xost hujayralarining o'lim yo'llarini tartibga soladi

Hujayra o'limining bir nechta dasturlari tasvirlangan va bu dasturlarning molekulyar mexanizmlari bir-biriga o'xshash, ammo juda xilma-xildir [62]. Bu erda biz AS tomonidan apoptoz, nekroptoz va piroptozni mezbon-virus o'zaro ta'siri kontekstida tartibga solishni muhokama qilamiz (2-rasm). Viruslar hujayraning ichki va tashqi apoptotik yo'llari bilan keng ta'sir o'tkazadi [63,64] va apoptotik omillarning birlashtirilgan izoformlari hujayra taqdirini aniqlashda asosiy rol o'ynashi mumkin [65,66]. Apoptoz odatda morfologik o'zgarishlar, jumladan, hujayra qisqarishi, yadro kondensatsiyasi va plazma membranasining oqishi bilan tavsiflangan dasturlashtirilgan hujayra o'limining yallig'lanishsiz turi sifatida tushuniladi. Ichki apoptoz asosan mitoxondriyalarda nazorat qilinadi. Hujayra ichidagi gomeostazning buzilishi (masalan, DNK shikastlanishi yoki oksidlovchi stress) va proapoptotik stimullar BAX yoki BAK oqsillari tomonidan mitoxondriyal tashqi membrana o'tkazuvchanligini (MOMP) indüksiyasiga olib keladi. Apoptotik stimullar bo'lmasa, bu oqsillar BCL2 oqsillari oilasining anti-apoptotik a'zolari tomonidan faol bo'lmagan holatda sekvestrlanadi. MOMP sitoplazmaga sitokrom c ni chiqaradi va apoptotik proteazni faollashtiruvchi omil 1 (APAF1) va hujayrali sistein-aspartik proteazalarning a'zosi bo'lgan kaspaza 9 ni o'z ichiga olgan apoptosoma oqsil kompleksining shakllanishiga sabab bo'ladi. Faollashtirilgan kaspaza 9 keyin 3 va 7 kaspazalarini parchalaydi, bu esa hujayra o'limiga olib keladigan yo'lni ishga tushiradi. Qizig'i shundaki, virusli infektsiya transkripsiyasiz IRF3-Bax shovqinlarini faollashtiradi va MOMP va hujayra o'limiga olib keladi [67,68]. Virusli infektsiya ham tashqi apoptozni qo'zg'atishi mumkin [63]. Tashqi yo'l birinchi navbatda ligandlarning turli o'lim retseptorlari bilan bog'lanishi, kaspaza 8 ni faollashtirishi va kaspaza 3 va apoptozning faollashishiga olib keladi.

Shakl 2. Muqobil qo'shilish virusli infektsiya paytida faollashtirilgan xost hujayralarining o'lim yo'llarini tartibga soladi.

Nekroptoz hujayra o'limining yallig'lanishli turi bo'lib, hujayra shishishi, plazma membranalarining o'tkazuvchanligini yo'qotishi va sitozolik tarkibning hujayradan tashqari bo'shliqqa chiqishi bilan tavsiflanadi [77]. Ba'zi virusli infektsiyalar membrana bilan bog'langan retseptorlari (masalan, TLR3 [78,79]) yoki sitozolik sensorlar (masalan, ZBP1 [80-82]) orqali nekroptozni qo'zg'atadi va aralash kinaz domeniga o'xshash protein (MLKL) faollashishi va fosforlanishi bilan yakunlanadi. ), plazma membranasiga o'tadigan gomotrimerik kompleks hosil qiladi, bu erda u teshik hosil qiladi va hujayra lizisini keltirib chiqaradi [83,84]. MLKL ikkita izoformaga ega, MLKL1 va MLKL2 [85]; MLKL2 MLKL1 [86] ga qaraganda kuchliroq nekroptoz induktoridir. Faollikning bunday o'sishi MLKL2 ning o'zgartirilgan domen tuzilishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. MLKL2-da 4-8 eksonlari yoʻq, shuning uchun MLKL2-da bostiruvchi funksiya sifatida xizmat qiladigan C-terminal psevdokinaz domenining koʻp qismi mavjud emas. Nekroptoz yo'lidagi qo'shimcha asosiy komponentlarga retseptorlar bilan o'zaro ta'sir qiluvchi serin/treonin-protein kinaz 1 (RIPK1) va retseptorlar bilan o'zaro ta'sir qiluvchi serin/treonin-protein kinaz 3 (RIPK3) kiradi va ikkala gen ham transkript variantlarini kodlashi haqida xabar berilgan. CRISPR butun genom skriningi PTBP1 ni nekroptozda RIPK1 qo'shilishining yangi regulyatori sifatida aniqladi [87]. PTBP1 kanonik ekzonlar 4 va 5 o'rtasida muqobil ekson inklyuziyasini bostiradi va hujayra o'limi induksiyasi uchun to'liq uzunlikdagi RIPK1 proteini ifodasini targ'ib qiladi. PTBP1-vositalangan ekson o'tkazib yuborishga muvofiq, 30 qo'shilish joyiga ulashgan intronda imzo CUga boy trakt aniqlandi [87]. Nihoyat, RIPK3 ikkita ulanish variantiga ega, RIPK3 beta va RIPK3 gamma, ularning ikkalasi ham hujayra o'limini bostiradi [88]. Hujayra o'limining yallig'lanish shakli bo'lgan piroptoz yallig'lanish faollashuvi bilan qo'zg'atiladi va antiviral javob uchun juda muhimdir [89,90]. Ushbu o'lim yo'li yallig'lanishli oqsillar tomonidan PAMP yoki xavf bilan bog'liq molekulyar naqshlarni (DAMP) aniqlash orqali boshlanadi, ularning aksariyati Nod-like retseptorlari (NLR) oilasining a'zolaridir [91]. Keyinchalik, CARD (ASC) va kaspaza 1 ni o'z ichiga olgan adapter apoptoz bilan bog'liq dog'ga o'xshash oqsilni jalb qilish yallig'lanishli oqsil kompleksini hosil qiladi. Faollashtirilgan kaspaza 1 gaz dermin D (GSDMD) ni ajratib, GSDMD-N domenini chiqaradi. GSDMD-N domeni plazma membranasiga o'tadi va membrana teshiklarini hosil qilish uchun oligomerlanadi. Bu g'ovak hosil bo'lishi osmotik potentsialni buzadi, natijada hujayra shishishi va natijada lizis sodir bo'ladi. Bundan tashqari, faol kaspaza-1 pro-IL-1 va pro-IL-18 ni bioaktiv shakllarga aylantirib, yallig'lanishni kuchaytiradi. Ko'pgina NLRlar orasida 3 (NLRP3) ni o'z ichiga olgan NLR oilasi pirin domeni antiviral javobda muhim ahamiyatga ega [89] va yaqinda u qo'shilish darajasida tartibga solinishi ko'rsatilgan. Ekson 5ga ega bo'lmagan yangi NLRP3 qo'shilgan variant LRR domenining bir qismini kodlaydi [92]. Ushbu hududni yo'q qilish uning NIMA bilan bog'liq bo'lgan kinaz 7 (NEK7) oqsili bilan o'zaro ta'sirini yo'q qiladi, uning ulanishi NLRP3 faollashuvining zaruriy sharti hisoblanadi va shu bilan NLRP3 ∆exon5 ni faol bo'lmaydi. Yallig'lanishning yana bir muhim komponenti bu NLR oqsillari bilan bog'lanish uchun N-terminal PYD domenidan, bog'lovchi mintaqadan va kaspaza oqsillari bilan o'zaro ta'sir qilish uchun C-terminal CARD domenidan tashkil topgan ASC adapteridir. ASC-b ning qo'shilgan variantida bog'lovchini kodlaydigan ekson 2 yo'q va NLRP3 yallig'lanishini faollashtirishga qodir [93]. Shunga ko'ra, ASC ekson 2 delesiyasi bo'lgan bemor zardobda IL{80}} oqsilining yuqori darajasini ko'rsatadi [94]. Boshqa birlashtirilgan ASC-c izoformasi PYD domenida o'chirishga ega. U dominant salbiy regulyator sifatida ishlaydi va NLRP3 faollashuvini kamaytiradi [93].

cistanche qo'shimchasi foydalari - immunitetni oshiradi

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Xulosalar

Virusli infektsiya uy egasida son-sanoqsiz hujayrali hodisalarni keltirib chiqaradi. Ilgari olib borilgan tadqiqotlarning aksariyati virusga qarshi hujayrali javobni yaratishda transkripsiyaning roliga qaratilgan. Ushbu sharhda biz virusli infektsiya paytida xost reaktsiyasini tartibga solishda ASning o'rganilmagan rolini muhokama qilamiz. Bugungi kunga qadar aniqlangan AS tartibga soluvchi hodisalarning aksariyati virusga qarshi javobni salbiy modulyatsiya qiladi. Bu shuni anglatadiki, antiviral tug'ma immun javobning transkripsiyadan keyingi regulyatsiyasidagi nuqsonlar otoimmunitet va patologik yallig'lanish sharoitlariga olib keladi. Keyingi avlod sekvensiyasining paydo bo'lishi bilan virusli infektsiya paytida xostni biriktiruvchi mexanizm qanday modulyatsiyalanganligini aniqlash uchun yangi kashfiyotlar qilindi [95,96]. Ko'rinib turibdiki, AS samarali tug'ma immun javobni tartibga solishda muhim rol o'ynaydi; ammo, ko'plab yangi AS izoformalarining funktsional ahamiyati va bu birlashtirilgan variantlarni yaratishning tartibga solish mexanizmlari to'liq tushunilmagan. Keyingi tadqiqotlar ASni virus va xost o'zaro ta'sirini tartibga solishning muhim qatlami sifatida o'rganishi va yuqumli kasalliklarni davolash uchun terapevtik rivojlanishning yangi maqsadlarini aniqlashi kerak.

Ma'lumotnomalar

1. Uilkinson, ME; Charenton, C.; Nagai, K. RNKning Spliceosoma tomonidan qo'shilishi. Annu. Rev. Biochem. 2020, 89, 359–388. [CrossRef] [PubMed]

2. Vang, ET; Sandberg, R.; Luo, S.; Xrebtukova, I.; Chjan, L.; Mayr, C.; Kingsmore, SF; Schroth, GP; Burge, CB Inson to'qimalarining transkriptomlarida muqobil izoform regulyatsiyasi. Tabiat 2008, 456, 470–476. [CrossRef] [PubMed]

3. Fu, XD; Ares, M., Jr. RNK-bog'lovchi oqsillar tomonidan muqobil qo'shilishning kontekstga bog'liq nazorati. Nat. Rev. Genet. 2014, 15, 689–701. [CrossRef] [PubMed]

4. Evsyukova, I.; Somarelli, JA; Gregori, SG; Garsiya-Blanko, MA Ko'p skleroz va boshqa otoimmün kasalliklarda muqobil qo'shilish. RNK Biol. 2010, 7, 462–473. [CrossRef]

5. Tazi, J.; Bakkur, N.; Stamm, S. Muqobil splicing va kasallik. Biochim. Biofizika. Acta 2009, 1792, 14–26. [CrossRef]

6. Xopfner, KP; Hornung, V. cGAS-STING signalizatsiyasining molekulyar mexanizmlari va uyali funktsiyalari. Nat. Ruhoniy Mol. Hujayra Biol. 2020, 21, 501–521. [CrossRef]

7. Quyosh, B.; Sundstrom, KB; Chaynash, JJ; Bist, P.; Gan, ES; Tan, HC; Goh, KC; Chavla, T.; Tang, CK; Ooi, EE Dengue virusi mitoxondriyal DNKni chiqarish orqali cGASni faollashtiradi. Sci. Rep. 2017, 7, 3594. [CrossRef]

8. Lazear, HM; Shoggins, JW; Olmos, MS I va III turdagi interferonlarning umumiy va alohida funktsiyalari. Immunitet 2019, 50, 907–923. [CrossRef]

9. Gak, MU; Kirxxofer, A.; Shin, YC; Inn, KS; Liang, C.; Cui, S.; Myong, S.; Ha, T.; Xopfner, KP; Jung, JU. RIG-I N-terminal tandem CARD roli va TRIM vositachiligida antiviral signal uzatishda splays varianti. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2008, 105, 16743–16748. [CrossRef]

10. Seo, JW; Yang, EJ; Kim, SH; Choi, IH Toll-o'xshash retseptor 3 ning inhibitiv muqobil qo'shilish izoformi inson astrosit hujayralarining liniyalaridagi I turdagi interferonlar tomonidan induktsiya qilinadi. BMB Rep. 2015, 48, 696–701. [CrossRef]

11. Yang, E.; Shin, JS; Kim, X.; Park, HW; Kim, MH; Kim, SJ; Choi, IH TLR3 izoformini klonlash. Yonsey Med. J. 2004, 45, 359–361. [CrossRef] [PubMed]

12. Lad, SP; Yang, G.; Skott, DA; Chao, TH; Korreya Jda, S.; de la Torre, JK; Li, E. RIGI/MAVS yo'li signalizatsiyasiga xalaqit beradigan MAVS splicing variantlarini aniqlash. Mol. Immunol. 2008, 45, 2277–2287. [CrossRef] [PubMed]

13. Chen, X.; Pei, R.; Chju V.; Zeng, R.; Vang, Y.; Vang, Y.; Lu, M.; Chen, X. MITA ning muqobil birlashtiruvchi izoformasi I IFN ning MITA vositachiligidagi induktsiyasini antagonize qiladi. J. Immunol. 2014, 192, 1162–1170. [CrossRef]

14. Xan, KJ; Yang, Y.; Xu, LG; Shu, HB TRIF ning TIRsiz ulanish variantini tahlil qilish TLR3-vositachiligi signalizatsiyasining kutilmagan mexanizmini ochib beradi. J. Biol. Kimyo. 2010, 285, 12543–12550. [CrossRef] [PubMed]

15. Oshiumi, X.; Matsumoto, M.; Funami, K.; Akazava, T.; Seya, T. TICAM-1, toll-o'xshash retseptorlari 3- vositachiligida interferon-beta induksiyasida ishtirok etadigan adapter molekulasi. Nat. Immunol. 2003, 4, 161–167. [CrossRef]

16. Mishel, M.; Vilgelmi, I.; Shults, AS; Preussner, M.; Heyd, F. Faollashtirish natijasida kelib chiqqan o'simta nekrozi omili retseptorlari bilan bog'liq omil 3 (Traf3) muqobil qo'shilishi kanonik bo'lmagan yadro omili kappa B yo'lini va inson T hujayralarida kemokin ifodasini nazorat qiladi. J. Biol. Kimyo. 2014, 289, 13651–13660. [CrossRef]

17. Shults, AS; Preussner, M.; Bunse, M.; Karni, R.; Heyd, F. Faollashtirishga bog'liq bo'lgan TRAF3 Exon 8 muqobil qo'shilish CELF2 va hnRNP C tomonidan yuqori oqimdagi Intronik elementga ulanish orqali boshqariladi. Mol. Hujayra Biol. 2017, 37, e00488-16. [CrossRef]

18. Deng, V.; Shi, M.; Xan, M.; Chjon, J.; Li, Z.; Li, V.; Xu, Y.; Yan, L.; Vang, J.; U, Y.; va boshqalar. TBK1 ning muqobil biriktirilishi orqali virus tomonidan qo'zg'atilgan IFN-beta signalizatsiya yo'lini salbiy tartibga solish. J. Biol. Kimyo. 2008, 283, 35590–35597. [CrossRef]

19. Fabozzi, G.; Oler, AJ; Liu, P.; Chen, Y.; Mindaye, S.; Dolan, MA; Kenni, H.; Guchek, M.; Chju, J.; Rabin, RL; va boshqalar. Gripp A/H3N2 viruslari bilan zararlangan bronxial epiteliya hujayralarining strandga xos ikki tomonlama RNK ketma-ketligi gen segmenti 6 va yangi xost-virus o'zaro ta'sirini ochib beradi. J. Virol. 2018, 92, e00518-18. [CrossRef]

20. Koop, A.; Lepenies, I.; Braum, O.; Davarniya, P.; Sherer, G.; Fikkensher, X.; Kabelitz, D.; Adam-Klages, S. Inson IKKepsilonining yangi qo'shilish variantlari IKKepsilon tomonidan qo'zg'atilgan IRF3 va NF-kB faollashuvini salbiy tartibga soladi. Yevro. J. Immunol. 2011, 41, 224–234. [CrossRef]

21. De Mayo, FA; Risso, G.; Iglesias, NG; Shoh, P.; Pozzi, B.; Gebhard, LG; Mammi, P.; Manchini, E.; Yanovskiy, MJ; Andino, R.; va boshqalar. Dengue virusi NS5 oqsili hujayrali spliceosomaga kirib, qo'shilishni modulyatsiya qiladi. PLoS patogi. 2016, 12, e1005841. [CrossRef] [PubMed]

22. Karpova, A.Y.; Ronko, LV; Howley, PM. Interferonni tartibga soluvchi omil 3a (IRF-3a), IRF ning muqobil birikma izoformasi-3 ning funktsional tavsifi. Mol. Hujayra Biol. 2001, 21, 4169–4176. [CrossRef]

23. Karpova, A.Y.; Xouli, Bosh vazir; Ronco, LV. Akseptor/donor qo'shilish joyidan ikkilamchi foydalanish IRF-3 genining muqobil birlashmasini boshqaradi. Genes Dev. 2000, 14, 2813–2818. [CrossRef]

24. Li, C.; Ma, L.; Chen, X. Interferonni tartibga soluvchi omil 3-CL, IRF3 ning izoformasi, IRF3 faolligini antagonizatsiya qiladi. Hujayra Mol. Immunol. 2011, 8, 67–74. [CrossRef] [PubMed]

25. Marozin, S.; Altomonte, J.; Stadler, F.; Thasler, WE; Shmid, RM; Ebert, O. IFN tartibga soluvchi omilning muqobil ravishda biriktirilgan izoformasi bilan gepatotsellyulyar karsinomada IFN-beta javobini inhibe qilish-3. Mol. U erda. 2008, 16, 1789–1797. [CrossRef] [PubMed]

26. Li, Y.; Xu, X.; Song, Y.; Lu, Z.; Ning, T.; Cai, H.; Ke, Y. Interferonni tartibga soluvchi omilning yangi alternativ qo'shilish variantlarini aniqlash 3. Biochim. Biofizika. Acta 2011, 1809, 166–175. [CrossRef] [PubMed]

27. Guo, R.; Li, Y.; Ning, J.; Quyosh, D.; Lin, L.; Liu, X. HnRNP A1/A2 va SF2/ASF interferon tartibga soluvchi omil-3ning muqobil birikmasini tartibga soladi va insonning kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni hujayralarida immunomodulyatsion funktsiyalarga ta'sir qiladi. PLoS ONE 2013, 8, e62729. [CrossRef]

28. Frankiv, L.; Majumdar, D.; Berns, C.; Vlach, L.; Moradian, A.; Sweredoski, MJ; Baltimor, D. BUD13 Irf7-da intron tutilishiga qarshi I-toifa interferon reaktsiyasini targ'ib qiladi. Mol. Hujayra 2019, 73, 803–814. [CrossRef]

29. Xu, X.; Mann, M.; Qiao, D.; Brasier, AR Respirator Sinsitial Virus (RSV) infektsiyasida tug'ma javob yo'llarini muqobil mRNKni qayta ishlash. Viruslar 2021, 13, 218. [CrossRef]

30. Chjan, L.; Pagano, JS IRF tuzilishi va funksiyasi-7. J. Interferon sitokin Res. 2002, 22, 95–101. [CrossRef]

31. Prokunina-Olsson, L.; Muchmore, B.; Tang, V.; Pfayfer, RM; Park, H.; Dickensheets, H.; Hergott, D.; Porter-Gill, P.; Mumiya, A.; Kohaar, I.; va boshqalar. Yangi IFNL4 interferon genini yaratuvchi IFNL3 (IL28B) ning yuqori oqimidagi varianti gepatit C virusining klirensining buzilishi bilan bog'liq. Nat. Genet. 2013, 45, 164–171. [CrossRef]

32. Xong, M.; Shverk, J.; Lim, C.; Kell, A.; Jarret, A.; Pangallo, J.; Loo, YM; Liu, S.; Xagedorn, CH; Geyl, M., Jr.; va boshqalar. Interferon lambda 4 ifodasi virusli infektsiya paytida xost tomonidan bostiriladi. J. Exp. Med. 2016, 213, 2539–2552. [CrossRef]

33. Fang, MZ; Jekson, SS; O'Brien, TR IFNL4: E'tiborga molik variantlar va tegishli fenotiplar. Gen 2020, 730, 144289. [CrossRef] [PubMed]

34. Lutfalla, G‘.; Gollandiya, SJ; Cinato, E.; Monneron, D.; Reboul, J.; Rogers, NC; Smit, JM; Stark, GR; Gardiner, K.; Mogensen, KE; va boshqalar. Mutant U5A hujayralari sitokin retseptorlari gen klasterining yangi a'zosini muqobil qayta ishlash natijasida hosil bo'lgan interferon-alfa beta retseptorlari subuniti bilan to'ldiriladi. EMBO J. 1995, 14, 5100–5108. [CrossRef]

35. Koen, B.; Novik, D.; Barak, S.; Rubinshteyn, M. I tipdagi interferon retseptorlari tarkibiy qismlarining Ligand tomonidan qo'zg'atilgan assotsiatsiyasi. Mol. Hujayra Biol. 1995, 15, 4208–4214. [CrossRef] [PubMed]

36. Gazziola, C.; Kordani, N.; Karta, S.; De Lorenzo, E.; Kolombatti, A.; Perris, R. IFNAR2 izoformlarining nisbiy endogen ifoda darajalari IFNalpha ning pleomorfik sarkoma hujayralariga sitostatik va pro-apoptotik ta'siriga ta'sir qiladi. Int. J. Onkol. 2005, 26, 129–140.

37. Sheppard, P.; Kindsvogel, V.; Xu, V.; Xenderson, K.; Shlutsmeyer, S.; Whitmore, TE; Kuestner, R.; Garrigues, U.; Birks, C.; Rorabek, J.; va boshqalar. IL-28, IL-29 va ularning II sinf sitokin retseptorlari IL-28R. Nat. Immunol. 2003, 4, 63–68. [CrossRef] [PubMed]

38. Dumoutier, L.; Lejeune, D.; Xor, S.; Fikkensher, X.; Renauld, JC Yangi II turdagi sitokin retseptorlarini faollashtiruvchi signal transduserini va transkripsiya faollashtiruvchisini (STAT) 1, STAT2 va STAT3 klonlash. Biokimyo. J. 2003, 370, 391–396. [CrossRef] [PubMed]

39. Vitte, K.; Gruetz, G.; Volk, HD; Looman, AC; Asadulla, K.; Sterri, V.; Sabat, R.; Wolk, K. IFN-lambda retseptorlari ifodalanishiga qaramasdan, qon immun hujayralari, ammo keratinotsitlar yoki melanotsitlar emas, III turdagi interferonlarga nisbatan zaif javobga ega: Ushbu sitokinlarning terapevtik qo'llanilishiga ta'siri. Genlar immun. 2009, 10, 702–714. [CrossRef]

40. Santer, DM; Minty, GES; Golec, DP; Lu, J.; May, J.; Namdar, A.; Shoh, J.; Elaxi, S.; Mag'rur, D.; Joys, M.; va boshqalar. Interferon-lambda retseptorlari 1 qo'shilish variantlarining differentsial ifodasi inson immun hujayralarida interferon-lambda 3 tomonidan qo'zg'atilgan antiviral javobning kattaligini aniqlaydi. PLoS patogi. 2020, 16, e1008515. [CrossRef]

41. Shindler, C.; Fu, XY; Improta, T.; Aebersold, R.; Darnell, JE, Jr. ISGF transkripsiya faktorining oqsillari-3: Bir gen interferon alfa tomonidan faollashtirilgan 91-va 84-kDa ISGF-3 oqsillarini kodlaydi. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 1992, 89, 7836–7839. [CrossRef] [PubMed]

42. Baran-Marszak, F.; Feuilyard, J.; Najjar, I.; Le Klorennek, K.; Bechet, JM; Dyuzanter-Fourt, I.; Bornkamm, GV; Rafael, M.; Fagard, R. Fludarabin tomonidan qo'zg'atilgan hujayra siklini to'xtatish va inson B hujayralarida apoptozda STAT1alpha va STAT1beta ning differentsial rollari. Qon 2004, 104, 2475–2483. [CrossRef] [PubMed]

43. Valter, MJ; Qarang, DC; Tidwell, RM; Roswit, VT; Holtzman, MJ Dominant-salbiy Stat1 yordamida interferon-gammaga bog'liq hujayralararo adezyon molekulasi -1 (ICAM-1) ifodasini maqsadli inhibe qilish. J. Biol. Kimyo. 1997, 272, 28582–28589. [CrossRef]

44. Semper, C.; Leitner, NR; Lasnig, C.; Parrini, M.; Mahlaqoiev, T.; Rammerstorfer, M.; Lorenz, K.; Rigler, D.; Myuller, S.; Kolbe, T.; va boshqalar. STAT1beta dominant salbiy emas va gamma-interferonga bog'liq tug'ma immunitetga hissa qo'shishga qodir. Mol. Hujayra Biol. 2014, 34, 2235–2248. [CrossRef] [PubMed]

45. Verma, D.; Swaminathan, S. Epstein-Barr virusi SM oqsili muqobil birlashtiruvchi omil sifatida ishlaydi. J. Virol. 2008, 82, 7180–7188. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Verma, D.; Bais, S.; Gaillard, M.; Swaminathan, S. Epstein-Barr Virus SM oqsili muqobil qo'shilishda vositachilik qilish uchun hujayrali birlashma omil SRp20 dan foydalanadi. J. Virol. 2010, 84, 11781–11789. [CrossRef]

47. Du, Z.; Fan, M.; Kim, JG; Ekkerl, D.; Lotshteyn, L.; Vey, L.; Pfeffer, Stat2 nuqsoni bo'lgan LM Interferonga chidamli Daudi hujayra liniyasi kemoterapevtik vositalar tomonidan qo'zg'atilgan apoptozga chidamli. J. Biol. Kimyo. 2009, 284, 27808–27815. [CrossRef]

48. Gambleton, S.; Gudbourn, S.; Yosh, DF; Dikkinson, P.; Muhammad, SM; Valappil, M.; MakGovern, N.; Cant, AJ; Hackett, SJ; G'azal, P.; va boshqalar. STAT2 etishmovchiligi va odamlarda virusli kasalliklarga moyillik. Proc. Natl. akad. Sci. AQSh 2013, 110, 3053–3058. [CrossRef]

49. Vayro, D.; Tassone, L.; Tabellini, G.; Tamassia, N.; Gasperini, S.; Bazzoni, F.; Plebani, A.; Porta, F.; Notarangelo, LD; Parolini, S.; va boshqalar. Yangi STAT1 splaycing mutatsiyasiga ega bo'lgan bemorning hujayralarida IFN-gamma va IFN-alfa javoblarining jiddiy buzilishi. Qon 2011, 118, 1806–1817. [CrossRef]