Buyrak tubulasi epiteliya hujayralari shikastlanishida DNK shikastlanishining roli Ⅱ

4 Buyrak tubulali epiteliya hujayralarida DNKni ta'mirlash

Eukariotlarda giston oqsillari xizmat qiladi"Qadoqlash" DNK agentlari (Uckelmann va Sixma, 2017 yil; Gong va Miller, 2019 yil). DNK shikastlanishining ta'siri ustki tuzilmalarga ta'sir qilishi mumkin.DNKning shikastlanishiasosan qo'sh spiralga ta'sir qiladi'ning asosiy tuzilishi. U yerdaHujayra mitozga o'tishga tayyor ekanligiga ishonch hosil qilish uchun hujayra sikliga o'rnatilgan bir nechta nazorat punktlari. G1/S, G2/M va shpindel yig'ish punktlari anafazadan o'tishni nazorat qiluvchi uchta asosiy nazorat punktidir. G1 va G2 nazorat punktlari mavjudligini aniqlash uchun javobgardirDNK shikastlanishi, S fazasi DNKning shikastlanishi eng ko'p sodir bo'ladigan hujayra siklining bosqichidir. G2 nazorat punktida DNK replikatsiyasining tugallanishi va DNK shikastlanishining mavjudligi tekshiriladi (O'Xagan va boshqalar, 2008).

BUYRAKLARNI DNK ZARARIDAN TUZLASH UCHUN YANGI O'TKAR FORMULYASINI BILISH UCHUN SHU YERNI BOSING

Yuqorida aytib o'tganimizdek, atrof-muhit ta'siri, shuningdek, muntazam metabolik jarayonlar inson hujayralarida DNKga zarar etkazishi mumkin. Ushbu lezyonlar DNK molekulasining strukturaviy shikastlanishiga olib kelishi mumkin, bu esa hujayra genomidagi zararli mutatsiyalarga olib kelishi mumkin, bu esa mitozdan keyin qiz hujayralarining omon qolishiga ta'sir qilishi mumkin. DNK tuzilmasining shikastlanishiga javoban DNK ta'mirlash mexanizmi doimo faol bo'ladi.DNKni tiklashDNKning shikastlanishini yo'qotish va genomik yaxlitlikni tiklash uchun biokimyoviy va molekulyar biologik jarayonlarga ishora qiladi (Huang va Chjou, 2021). Ushbu protseduralar DNKning shikastlanishini aniqlash va signalizatsiya qilish, zararlangan joylarga ta'mirlash apparati oqsillarini jalb qilish va genomning yaxlitligini tiklash uchun ushbu oqsillarni bosqichma-bosqich chiqarishni o'z ichiga oladi. DNKning shikastlanishini tiklashni o'rganish tezda shu jumladan sohalarga tarqaldisaraton biologiyasi, fotobiologiya, varadiobiologiya. Tomas Lindal, Pol Modrich va Aziz Sancar 2015-yilda kimyo bo‘yicha Nobel mukofotiga DNKni tiklash jarayonlari asosidagi molekulyar tamoyillar bo‘yicha tadqiqotlari uchun sazovor bo‘ldi.

Hujayralar taniydiDNK shikastlanishichunki u qo'sh spiralning fazoviy tashkilotini o'zgartiradi. Zarar aniqlangandan so'ng, maxsus DNK ta'mirlash molekulalari unga yoki uning atrofidagi hududga bog'lanadi, bu esa boshqa molekulalarning bog'lanishiga va haqiqiy ta'mirlashni amalga oshirishga imkon beruvchi komplekslarni hosil qilishiga imkon beradi. DNK taʼmirlash quyidagi kabi koʻplab standart jarayonlarni oʻz ichiga oladi (1-rasm).

4.1 To'g'ridan-to'g'ri teskari o'zgartirish

DNKning shikastlanishi kimyoviy teskari usullar yordamida hujayralar tomonidan tiklanishi mumkin. Ushbu to'g'ridan-to'g'ri teskari usul fosfodiester magistralining uzilishiga olib kelmaydi va DNKning shikastlanish turiga xosdir. Ushbu ta'mirlash uchun shablonga ehtiyoj bo'lmasa-da, tuzatiladigan zarar faqat to'rtta asosdan birida sodir bo'lishi mumkin. Bakteriyalar, zamburug'lar va ko'pchilik hayvonlarda fotoliz fermenti tomonidan katalizlangan yorug'lik reaktivatsiyasi jarayoni bu zararni qaytaradi. Inson hujayralarida nukleotidlarni kesish ultrabinafsha nurlar ta'siridan kelib chiqqan zararni tiklaydi. UV nurlanishi ostida pirimidin dimerining shakllanishi qo'shni pirimidin asoslari o'rtasida hosil bo'lgan g'ayritabiiy kovalent aloqalarga olib keladi (Lucas-Lledo va Lynch, 2009). Protein metilguanin metiltransferaza to'g'ridan-to'g'ri boshqa turdagi zararni, guaninga asoslangan metilatsiyani (MGMT) bartaraf qilishi mumkin. Hujayralar tiklay oladigan DNK shikastlanishining uchinchi turi nukleotidning sitozin va adeninning o'ziga xos metilatsiyasidir.

4.2 Bir ipli shikastlanish

Ikki ipdan faqat bittasi nuqsonli bo'lsa, shikastlangan ipni ta'mirlashga yo'naltirish uchun qo'shaloq spiralning boshqa ipidan shablon sifatida foydalanish mumkin. Ikki juftlashgan DNK molekulasidan birining shikastlanishini tuzatish uchun bir nechta eksizyonni tuzatish usullari shikastlangan nukleotidni olib tashlaydi va uni shikastlanmagan DNK zanjiriga to'ldiruvchi buzilmagan nukleotid bilan almashtiradi.

4.3 Asosiy eksizyonni tuzatish (BER)

Ko'pincha, bitta asos yoki nukleotid shikastlanishi asos yoki nukleotidni yo'q qilish va uni tegishli asos yoki nukleotid bilan almashtirish orqali tuzatiladi. Baza eksizyonini tiklash jarayonida glikozilaza fermenti asos va dezoksiriboza o'rtasidagi bog'lanishni yo'qotish orqali DNKdan shikastlangan asosni yo'q qiladi. Bu fermentlar bitta asosni (AP joyini) olib tashlash orqali apurinik yoki apirimidinik joy hosil qiladi. AP joyida AP endonukleazlari DNKning singan umurtqa pog'onasini kesib tashlaydi. Zararlangan joyni olib tashlash uchun uning 5'dan 3'eksonukleaza faolligidan foydalangandan so'ng, qo'shimcha zanjir DNK polimeraza uchun shablon bo'lib xizmat qiladi, chunki u yangi ipni to'g'ri sintez qiladi. Keyin DNK ligaza fermenti bo'shliqni yopadi (Zhao va boshq., 2021). 2015 yilgi tadqiqot shuni ko'rsatdikibuyrak fibrozi darajasiyuqoriroq MUTYH ifodasi bilan ijobiy bog'liq bo'lgan, DNK ta'mirlash fermenti, 8-Oksoguanin (8- okso) va unga mos keladigan adeninni aniqlash va yo'q qilish orqali BERni boshlaydi (Lu va boshq., 2015).

4.4 Nukleotidlarni olib tashlashni tuzatish (NER)

NER odatda pirimidinning dimerizatsiyasi kabi ultrabinafsha nurlari bilan boshlangan katta hajmli, spiralni buzuvchi zararni tuzatish uchun ishlatiladi. Deyarli barcha eukaryotik va prokaryotik hujayralar NER-dan foydalanadi, bu yuqori darajada evolyutsion jihatdan saqlanib qolgan ta'mirlash jarayoni. Prokariotlardagi UV oqsillari NERga vositachilik qiladi. Eukariotlarda ko'plab qo'shimcha oqsillar ishtirok etadi. DNK polimeraza yangi ipni to'g'ri yaratish uchun qo'shimcha ipni shablon sifatida ishlatadi (Reardon va Sancar, 2006).

ning stress javoblarini taqqoslagan tadqiqotga ko'rakalamush buyragi quvurli(NRK-52E) va glomerulyar (RGE) hujayralar sisplatin ta'siridan so'ng, RGE Pt- (GpG) intrastrand o'zaro bog'lanishlarini tuzatishda eng yaxshi natijani ko'rsatdi, bu NER omillarining yuqori mRNK ifodasidan dalolat beradi (Kruger va boshq., 2015).

4.5 Mos kelmaslikni tuzatish (MMR)

Deyarli barcha hujayralar o'qish orqali aniqlanmagan xatolarni tuzatish uchun mos kelmaslikni tuzatish mexanizmlarini o'z ichiga oladi. Ushbu tizimlarni kamida ikkita oqsil tashkil qiladi. Birinchisi nomuvofiqlikni tan oladi, ikkinchisi esa zararlangan hududga ulashgan yangi ishlab chiqarilgan DNK zanjirini sindirish uchun endonukleazni chaqiradi. Shundan so'ng, ekzonukleaza shikastlangan joyni olib tashlaydi, so'ngra DNK polimeraza resintezi va DNK ligazasining nik muhrlanishi amalga oshiriladi.

4.6 Ikki qatorli uzilishlar

Hujayralarga DNK shikastlanishining eng jiddiy va halokatli shakli bu DNK DSBs. Giston oqsillari shikastlangan DNKning bir ipini qo'shimcha zarar va kimyoviy hujumdan himoya qilishi mumkin. DNKning oxiri DNK DSBlari natijasida ochiladi. Agar bu stsenariy tezda davolanmasdan davom etsa, hujayra ichidagi DDR tizimi faollashadi. Ta'sirlardan biri hujayra o'sishi va bo'linishini to'xtatish yoki apoptozni boshlash, hujayraning yakuniy nobud bo'lishiga olib keladi. Yaxshiyamki, hujayralar eukaryotik bosqichdan boshlab DNK DSB buzilishlariga qarshi bir nechta himoya vositalarini ishlab chiqdi (Liang va boshq., 2005).

4.7 Gomologik rekombinatsiya (HR)

Hujayra homolog rekombinatsiya orqali transdagi buzilmagan DNK ketma-ketligi ma'lumotlariga kirishi va ko'paytirishi mumkin, bu ayniqsa qo'sh spiralning ikkita ipiga ta'sir qiluvchi DNK shikastlanishini tiklash uchun foydalidir. U hujayralardagi xromosomalarning tegishli xususiyatidan foydalanadi. Agar xromosomadagi ikki ipli DNKdan biri uzilib qolsa, xromosomadagi boshqa mos keladigan DNK ketma-ketliklari ketma-ketlikni buzishdan oldin javob berish uchun qat'iy shablon bo'lib xizmat qilishi mumkin, shuning uchun ma'lum sharoitlarda homolog rekombinatsiya gen konversiyasi deb ham ataladi. Hujayra tsiklining rivojlanishi gomologik rekombinatsiya HR ta'mirlash jarayoni uchun juda muhimdir. Gomologik xromosomalar HR 2n xromosoma to'plami mavjud bo'lganda G1 fazasida qo'llashi mumkin bo'lgan yagona shablondir. S/G2 fazasiga opa-singil xromatidining kiritilishi bilan xromosoma juftlari soni ikki baravar ko'payib, 4n ga etadi, bu esa HR mexanizmiga qo'shimcha tuzatish shablonlarini tanlash imkonini beradi. S/G2 davrida kadrlarga texnik xizmat ko'rsatish operatsiyalari faolroq ekanligi keng tarqalgan.

4.8 Gomologik bo'lmagan uchi birlashma (NHEJ)

NHEJ va HR o'rtasidagi eng muhim farq shundaki, NHEJdagi tuzatuvchi oqsillar singan uchlarni hech qanday shablon yordamisiz to'g'ridan-to'g'ri bir-biriga yaqinlashtirishi va DNK ligazasi yordamida singan uchlarini qayta birlashtirishi mumkin. NHEJ mexanizmi ham oddiy, ham shablondan mustaqil. Murakkab gen tanalari va ko'proq keraksiz DNKga ega organizmlarda NHEJ HR ga qaraganda faolroq. Biroq, oddiyroq gen tanasi bo'lgan organizmlarda, ayniqsa bir hujayrali organizmlarda, NHEJ asl ketma-ketlik yaxlitligini buzish ehtimoli ko'proq.

Ikki zanjirli uzilishlar va DNK o'zaro bog'liqliklari odatdagi ta'mirlash mexanizmlari ishlamay qolganda va hujayra o'limi sodir bo'lmaganda DNKning doimiy shikastlanishiga olib kelishi mumkin. Hujayra turi, hujayraning yoshi va hujayradan tashqari muhit DNKning qanchalik tez tiklanishiga ta'sir qiluvchi o'zgaruvchilardan faqat bir nechtasi. DNKning sezilarli darajada shikastlangan yoki endi DNK shikastlanishini to'g'ri tiklay olmaydigan hujayra uchun uchta stsenariydan biri mumkin: qarilik, qaytarilmas uyqu holati, apoptoz yoki dasturlashtirilgan hujayra o'limi va hujayraning nazoratsiz ko'payishi, bu esa oqibatlarga olib kelishi mumkin. malign o'smaning o'sishi. Bular qarilikning uchta umumiy natijasidir. Uning genomining yaxlitligini saqlab qolish va organizmning normal ishlashi uchun hujayraning shikastlangan DNKni tiklash qobiliyati juda muhimdir. Birinchi marta umr ko'rishga ta'sir qiladi deb o'ylangan ko'plab genlar DNKning shikastlanishini tiklash va himoya qilishda rol o'ynashi aniqlandi.

Buyrak tubulali epiteliya hujayralarida 5 DDR

Yuqorida muhokama qilingan ba'zi jarayonlar oddiy lezyonlarni tuzatish uchun o'z-o'zidan ishlashi mumkin. Biroq, DNKning shikastlanishiga javob DNKni qayta ishlashning ko'plab bosqichlarini talab qiladigan murakkabroq lezyonlarni tuzatishni nazorat qiladi. DDR davolash qiyin bo'lgan lezyonlarni muvaffaqiyatli tiklash uchun hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'lishi mumkin. Har xil turdagi DNK lezyonlari DNKga zarar etkazuvchi javob oqsillarini faollashtirganda, DNK ta'mirlanishi boshlanadi. Faoliyatini o'zgartirish uchun ta'mirlash oqsillarini fosforillash orqali, zararlangan joyga yaqin mahalliy xromatin tuzilishiga murakkab modifikatsiyalar zanjirini boshlash orqali va uni tiklash uchun qulayroq qilish uchun hujayra muhitini o'zgartirish orqali bu kinazlar DNK ta'mirlash samaradorligini oshiradi. (Sirbu va Kortez, 2013). Keyinchalik bu oqsillar faollashtiradigan signalizatsiya yo'llari DNKni tiklash, hujayra siklini to'xtatish, apoptoz va qarilikni o'z ichiga oladi. Zarar joyiga yaqin kromatin kontekstida murakkab ta'mirlash mexanizmlari sodir bo'ladi. Saraton DNKning shikastlanishiga javob berish va tuzatishning buzilishi natijasida yuzaga keladi va bu oqsillarning bir nechtasi potentsial terapevtik maqsadlarni taklif qiladi (1-rasm).

Fosfatidilinositol 3-kinazasi bilan bog'liq kinazalar (PIKK) DDR kinaz signalizatsiya kaskadlarini, mutatsiyaga uchragan ataksiya telangiektaziya (ATM), DNKga bog'liq protein kinaz (DNK-PKcs) va ATM va Rad3-bog'liq ( ATR) kiritilgan. ATR turli xil DNK lezyonlariga, shu jumladan DNK replikatsiyasi bilan bog'liq bo'lganlarga reaksiyaga kirishadi, DNK-PKcs va ATM esa asosan DSB ta'mirlash bilan shug'ullanadi (Cimprich va Cortez, 2008). Moslashuvchanligi tufayli ATR sichqonlarda ham, odamlarda ham ko'payish hujayralarining omon qolishi uchun juda muhimdir (Braun va Baltimor, 2000; de Klein va boshq., 2000; Kortez va boshq., 2001).

DNK ta'mirlashning uch darajasi DDR kinazlari tomonidan tartibga solinadi. Birinchidan, ular translatsiyadan keyingi o'zgarishlar orqali DNK ta'mirlash fermentlarining faolligini bevosita boshqaradi. Murakkab jarohatlar tuzatilganda va replikatsiya vilkalari to'xtatilganda, bu o'zgarishlar ayniqsa muhim ko'rinadi. Ikkinchidan, DDR kinazlar ta'mirlash uchun qulay muhit yaratish uchun DNK shikastlanishi atrofidagi xromatinni o'zgartiradi. Bundan tashqari, ushbu xromatin javobi signalizatsiya va ta'mirlashni boshqaradigan boshqa DDR komponentlarini chizish uchun iskala bo'lib xizmat qiladi. Nihoyat, DDR kinazalari yadroda yoki ehtimol butun hujayrada ishlaydi va tiklanish uchun qulay biologik muhit yaratadi. Bu umumiy javob transkripsiya, hujayra sikli, xromosoma harakatchanligi va deoksinukleotid (dNTP) darajasidagi o'zgarishlarni o'z ichiga oladi. Zarar doimiy bo'lsa, ushbu mexanizmlarni nazorat qilish ta'mirlash uchun ayniqsa muhim bo'lishi mumkin (Sirbu va Kortez, 2013).

So'nggi paytlarda DDR qo'shimcha tadqiqotlar mavzusi bo'ldi, shu jumladan uning buyrak tubulyar epiteliya hujayralarida funktsiyasi bo'yicha tadqiqotlar. Uyali aloqa omili 2 (CCN2, shuningdek, CTGF deb ham ataladi) CKD rivojlanishining muhim omili bo'lib, DNKning shikastlanishini va buyrak IRIdan keyin DDR-hujayra qarish-fibroz ketma-ketligini kuchaytiradi. Oksidlanish stressi va undan kelib chiqadigan DDR natijasida kelib chiqqan DNK shikastlanishini kamaytirish orqali CCN2 inhibisyonu AKI xavfini kamaytirishi mumkin (Valentijn va boshq., 2021). M. Uehara va boshqalarning fikriga ko'ra, ATM inhibisyonu p{6}}bog'liq bo'lgan proapoptotik signalni ko'tarish orqali quvurli shikastlanishni yomonlashtiradi va sisplatin tomonidan induktsiya qilingan DNK shikastlanishidan keyin DNK ta'mirini kuchaytirmaydi. Kelajakda ATM inhibitörleri klinik amaliyotda mavjud bo'lganda, o'tkir buyrak shikastlanishini diqqat bilan kuzatib borish kerak (Uehara va boshq., 2020). Buyrak epiteliya hujayralari zararlangandan so'ng, Kishi va boshqalar. DNK ta'mirlanishi - hujayra proliferatsiyasidan ko'ra - apoptoz, G2 / M hujayra siklini to'xtatish va keyingi fibrozni kamaytirish orqali tiklanish va umr ko'rishda asosiy rol o'ynashini ko'rsatadi (Molitoris, 2019). Sun va boshqalarga ko'ra, DNKning shikastlanishiga javob, p53, MAP kinazalari va oksidlovchi/nitrozativ stress yo'llarini blokirovka qilish orqali, BET oqsillariga nisbatan yuqori o'ziga xoslikka ega bo'lgan eng xarakterli BET inhibitörlerinden biri bo'lgan JQ1 sisplatinning nefrotoksik ta'siridan himoya qilishi mumkin. (2018).

Boshqa bir tadqiqotga ko'ra, lovastatin sisplatin tufayli kelib chiqqan shikastlangan quvurli epiteliya hujayralarining DDR ning proapoptotik signal yo'llarini samarali ravishda bloklaydi (Krüger va boshq., 2016).

DSB ning NHEJ tomonidan to'g'ridan-to'g'ri bog'lanishining muhim bosqichi DNK-PKcs ning avtofosforilatsiyasi hisoblanadi. DNKni ta'mirlash, nazorat nuqtasi signalizatsiyasi va hujayra taqdiri qarorlari, shu jumladan apoptoz va qarish bilan bog'liq bo'lgan substratlar ATM va ATR tomonidan bir-biridan farq qiladi va taqsimlanadi. PLK3 (pologa o'xshash kinaz 3) oksidlovchi stress bilan bog'liq DNK shikastlanishi va buyrak I / R shikastlanishida TEC apoptozi bilan bog'liq va PLK3 bostirilishi ATM / P53-vositachiligiga to'sqinlik qilib, I / R shikastlanishidan keyin TEC o'limini kamaytiradi. DDR, buyrak I / R shikastlanishida fermentning funktsiyasi bo'yicha tadqiqotlarga ko'ra (Deng va boshq., 2022). Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, HK2 hujayralarida ATM genining ekspressiyasini pasaytirish in vitro sepsis bilan qo'zg'atilgan AKIda LPS tomonidan qo'zg'atilgan yallig'lanish va autofagiya miqdorini kamaytiradi. Ushbu ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, ATM yo'li LPS tomonidan HK2 hujayralarida otofagiyani keltirib chiqarish uchun ishlatilishi mumkin, bu yallig'lanish belgilarini ishlab chiqarishni kuchaytiradi (Zheng va boshq., 2019). AKI rivojlanishiga sitoplazmatik DNK-PKcs va fosforlangan Fis1 ta'sir qilishi mumkin (Vang va boshq., 2022). So'nggi bir necha yil davomida bizning jamoamiz surunkali buyrak kasalligining funktsiyasi va mexanizmini o'rganmoqda.

6 DNKning shikastlanishi va qarishi

Qarish embrion rivojlanishini qo'llab-quvvatlash, o'smalarning o'sishini oldini olish va to'qimalarga zararni kamaytirishga yordam beradigan muhim biologik jarayondir. Ammo qarigan hujayralar yoshga bog'liq kasalliklarning paydo bo'lishida muhim rol o'ynaydi, chunki ular qarish bilan organlarda to'planadi (Shmulevich va Krijanovsky, 2021). Qarish turli xil o'zgaruvchilar, jumladan DNKning shikastlanishi va to'liq bo'lmagan DNK ta'mirlanishini o'z ichiga olgan makromolekulyar zararning vaqtga bog'liq to'planishi tufayli yuzaga keladi (Yousefzadeh va boshq., 2021). Buzilgan genomni takrorlashdan qochish uchun DNKning doimiy shikastlanishi (genotoksik stress) apoptoz yoki qarishni keltirib chiqaradigan signallar kaskadini keltirib chiqaradi. Shu bilan birga, bu jarayonlar hujayraning qarishini rag'batlantiradi (Babbar va boshq., 2020; Yousefzadeh va boshqalar, 2021). O'sib borayotgan ma'lumotlar to'plami yallig'lanishni DNK zararining yana bir muhim yon ta'siri sifatida ko'rsatadi. Qarish belgilaridan biri va ko'plab yoshga bog'liq kasalliklarning asosiy sababi yallig'lanishdir (Zhao va boshq., 2023). Yoshga bog'liq DNK shikastlanishining to'planishi, transpozonlarning faollashishi, hujayraning qarishi va doimiy R-halqalarining to'planishi cGAS-STING o'qini ulash yoki NF-kappaB ni faollashtirish orqali faollashtirilgan ushbu signal kaskadlarining tetikleyicisi hisoblanadi. ATM. Shu bilan birga, DNKning zararlanishi natijasida hosil bo'lgan epigenetik modifikatsiyalar vositasida heterokromatin tarkibiy qismlarining siljishi yallig'lanish va qarishga olib kelishi mumkin (Zhao va boshq., 2023). AKI va qarishni faollashtirish yo'li chambarchas bog'liq. Naychali hujayralar buyrak toksikligi yoki ishemiya-reperfuziya shikastlanishi natijasida zarar ko'radi, bu birinchi navbatda hujayra membranasining shikastlanishi, sitoskeletning shikastlanishi va DNK degradatsiyasi sifatida namoyon bo'ladi. Bu zararlar oxir-oqibat quvurli hujayra nekroziga, apoptozga va o'limga olib keladi (Andrade va boshq., 2018). Yoshga bog'liq bo'lgan jarayonlar, masalan, interstitsial fibroz, buyrak kanalchalarining atrofiyasi va kam kapillyarlar buyraklarning strukturaviy va funktsional shikastlanishidan tiklanishini qiyinlashtiradi, bu esa OKI va surunkali buyrak kasalligi rivojlanishining bir-biri bilan chambarchas bog'liqligi ehtimolini oshiradi (Andrade va boshq. , 2018; Kim va boshqalar, 2021). So'nggi yillarda olib borilgan tadqiqotlar diabetik nefropatiya va hujayra qarishi kabi surunkali buyrak kasalliklari o'rtasidagi bog'liqlikka ham e'tibor qaratdi. Diabetik nefropatiya DNKning shikastlanishi, epigenetik o'zgarish va mitoxondriyal nosozlik tufayli yuzaga keladi va rivojlanadi (Xiong va Chjou, 2019).

7 DNKning shikastlanishi va tiklanishidagi gender farqlari

Klinik epidemiologik tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, bu esaCKDayollarda erkaklarnikiga qaraganda tez-tez uchraydi, oxirgi bosqichdagi buyrak kasalligi, shu jumladan dializ va buyrak transplantatsiyasi erkaklarda ko'proq uchraydi (Carrero va boshq., 2018). Har bir jinsning buyrak shikastlanishiga munosabati sezilarli darajada farq qilishi haqida ko'plab dalillar mavjud. Buyrak ishemiyasi bilan bog'liq buzilishlarga tolerantlik jinsga qarab farq qiladi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, bu farqlarda erkak gormonlari ham muhim rol o'ynaydi, ammo uzoq vaqtdan beri estrogenning himoya ta'siri kasallik sezuvchanligidagi jinsiy farqlarni hisobga olgan deb ishoniladi. Gender va jinsiy gormonlar endotelin, azot oksidi va angiotensin II kabi qon tomir omillarga ta'sir ko'rsatadi (Metcalfe va Meldrum, 2006). Bundan tashqari, jinsga va jinsiy steroidlarning mavjudligiga asoslangan turli ifoda va faollikka ega yallig'lanish vositachilariga TGF- 1, TNF- va p38 mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz kiradi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, sisplatinning buyrak toksikligi jinsga qarab sezilarli darajada farq qiladi (Pezeshki va boshq., 2017; Valdivielso va boshq., 2019). Odamning birlamchi proksimal tubula epitelial hujayralarida dihidrotestosteron metabolizmining buzilishi bo'yicha proteomik tadqiqotlar o'zgargan quvurli energiya almashinuvi androgenlarning buyraklarga zararli ta'siri bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini oshiradi (Valdivielso va boshq., 2019).

O'sib borayotgan tadqiqotlarga ko'ra, DNKning shikastlanishi va ta'mirlanishida, ayniqsa DSBda gender farqlari mavjud. Tadqiqotlardan biri shuni ko'rsatdiki, Altsgeymer kasalligi (AD) rivojlanish ehtimoli ayol E4 sichqonlarining hipokampusida ko'proq DSB markerlarining mavjudligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin (Boutros va boshq., 2023). Turli yoshdagi erkak va ayol donorlarda periferik qon limfotsitlari (PBL) aylanishida DSB ta'mirlanishini o'rgangan tadqiqotlarga ko'ra, erkaklar va ayollar DSB ta'mirlashda turli yoshga bog'liq o'zgarishlarni boshdan kechiradilar (Rall-Scharpf va boshq., 2021). Bir tadqiqotga ko'ra, yangi tank sinovlari cheklangan harakat va kashfiyot xatti-harakati, mitoxondrial ferment faolligining pasayishi, DNKning shikastlanishi va gipoksiya shikastlanishidan keyin hujayra o'limiga olib keladigan urg'ochi zebrafishlarga ko'proq ta'sir ko'rsatdi (Das va boshq., 2019). Erkak kalamushlarda aromatik amin 2-asetilaminofluorenning (AAF) gepatotsellyulyar karsinoma induksiyasiga ta'siri urg'ochi kalamushlarga qaraganda aniqroq bo'ldi, bu erkak kalamushlarda AAF DNK qo'shimchasi urg'ochi kalamushlarga qaraganda taxminan ikki baravar katta ekanligini ko'rsatdi. va AAF dozasi bilan o'stirilgan erkak kalamushlarda DNKni tiklash darajasi urg'ochi kalamushlarga qaraganda taxminan uch baravar yuqori edi (Williams va boshq., 2016).

Buyrak kasalliklarida DNKni kuchaytirish, DNKni tiklash va DDR jinsga bog'liqmi degan savolga shu paytgacha bo'lgan tadqiqotlar va maqolalarda juda kam e'tibor berilgan. Klinisyenlar va tadqiqotchilar uchun buyrak kasalliklarida DNK shikastlanishining o'ziga xos rolini chuqurroq tushunish foydalidir, chunki u kelajakda buyrak kasalligi va buyrak shikastlanishining oldini olish uchun aniqroq davolash yo'nalishini ta'minlashi mumkin. Bu buyrak kasalliklarining etiologiyasi, mexanizmi va epidemiologiyasidagi jins va jinsga xos farqlarni tushunishni yaxshilashga, shuningdek, DNKning shikastlanishi va jinsga bog'liq omillarni birlashtirishga yordam beradi.

8 Aralashuvlar buyrak kasalliklarida DNK shikastlanishiga qaratilgan

Yuqorida aytib o'tilganidek, DNKning shikastlanishi turli xil buyrak kasalliklarida keng tarqalgan hodisadir. Ko'pgina tadqiqotlar buyrak kasalliklarida DNKning shikastlanishiga, shu jumladan DNKning shikastlanishiga qaratilgan davolanishga qaratilgan. Bir tadqiqotga ko'ra, miR{0}} etishmovchiligi DNK shikastlanishining oldini olish orqali sisplatin qo'zg'atadigan AKIda patologiya va o'limni sezilarli darajada kamaytiradi (Yin va boshq., 2022). Boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, normoksiya bilan o'stirilgan mezenximal ildiz hujayralari bilan solishtirganda, gipoksik mezenximal ildiz hujayralari (HMSCs) DNK shikastlanishini kamaytirish orqali I / R shikastlangan kalamush buyraklarida yuqori antioksidlovchi ta'sir ko'rsatdi (Tseng va boshq., 2021). Surunkali fibrozning oldini olish bo'yicha o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, NMN quvurli hujayralardagi DNK shikastlanishi, qarish va yallig'lanishni keskin kamaytirishi mumkin. Natijada, NMN berish AKI dan keyin buyrak fibrozini to'xtatish yoki davolashning samarali usuli bo'lishi mumkin (Jia va boshq., 2021). Bundan tashqari, MA Mohammed va boshqalar. D vitamini gentamitsin keltirib chiqaradigan o'tkir buyrak shikastlanishini kamaytirish uchun oksidlovchi stress va DNK shikastlanishidan himoya qilishini ko'rsatdi (Mohammed va boshq., 2019). Shuning uchun, DNKning shikastlanishiga qaratilgan yondashuvlar buyrak kasalliklarida buyraklarni himoya qilishning samarali usullari bo'lishi mumkin.

9 Perspektiv

DNKning shikastlanishi genetik materiallarning tuzilishini o'zgartiradi, bu esa replikatsiya mexanizmining to'g'ri ishlashini imkonsiz qiladi. DNK lezyonlarining mavjudligiga javoban, hujayralar tiklanishi yoki DNK ta'mirlanishi muvaffaqiyatsizlikka uchraganidan keyin hujayra o'limini qo'zg'atish orqali yo'q qilinishi mumkin. DNK shikastlanganda, DNK tuzatuvchi oqsillar tez-tez faollashadi yoki induktsiya qilinadi. Ammo, agar DNKning shikastlanish darajasi tuzatish uchun juda og'ir bo'lsa, organizm haddan tashqari shikastlangan hujayralarni mutatsiyaga uchramasligi va saratonga aylanishini to'xtata oladigan apoptoz dasturini boshlashning keyingi variantiga ega bo'ladi. DDR deb nomlanuvchi murakkab signal uzatish tarmog'i DNK buzilganligini aniqlaydi va zararga uyali javobni boshlaydi. DNK shikastlanishining ko'p qismini tiklash mumkin bo'lsa-da, bunday tuzatish funktsiyasi har doim ham 100% muvaffaqiyatli emas. DNKning shikastlanishi aturli xil buyrak shikastlanishlari, uning buyrak kasalliklarida o'ziga xos tahlillar orqali erta va sezgir aniqlash kasallikning erta tashxisi yoki prognozi uchun yangi nishonga aylanishi mumkin. Bundan tashqari, DNKning shikastlanishiga va DNKning shikastlanishiga qaratilgan javob AKI davolashda muvaffaqiyatli buyrakni himoya qilish usuli bo'lishi mumkin.

Ma'lumotnomalar

Al Zuabi, L. va Bardin, AJ (2020). Qarish va saraton boshlanishi kontekstida ildiz hujayra DNKsining shikastlanishi va genom mutatsiyasi. Sovuq bahor Harb. Perspektiv. Biol. 12, a036210. doi:10.1101/cshperspect.a036210 Andrade, L., Rodrigues, CE, Gomes, SA va Noronha, IL (2018). Buyrakning o'tkir shikastlanishi buyrakning qarishi holati sifatida. Cell Transpl. 27, 739–753. doi: 10.1177/ 0963689717743512 Angus, DC va van der Poll, T. (2013). Og'ir sepsis va septik shok. N. Engl. J. Med. 369, 2063. doi:10.1056/NEJMc1312359 Aykanat, B., Demircigil, GC, Fidan, K., Buyan, N., Gulleroglu, K., Baskin, E., va boshqalar. (2011). Surunkali buyrak kasalligi bo'lgan bolalarda bazal shikastlanish va oksidlovchi DNK shikastlanishi kometa tahlili yordamida o'lchanadi. Mutat. Res. 725, 22–28. doi: 10.1016/j. mrgentox.2011.07.005 Babbar, M., Basu, S., Yang, B., Croteau, DL va Bohr, VA (2020). Mitofagiya va DNK buzilishi insonning qarishida signalizatsiya. Mex. Aging Dev. 186, 111207. doi: 10.1016/j. mad.2020.111207 Basu, A. va Krishnamurthy, S. (2010). Cisplatin tomonidan qo'zg'atilgan DNK shikastlanishiga hujayra javoblari. J. nuklein kislotalar 2010, 201367. doi: 10.4061/2010/201367 Borghini, A.

., Cervelli, T., Galli, A. va Andreassi, MG (2013). Aterosklerozda DNK modifikatsiyalari: o'tmishdan kelajakka. Ateroskleroz 230, 202-209. doi: 10. 1016/j.aterosclerosis.2013.07.038 Boutros, SW, Zimmerman, B., Nagy, SC, Unni, VK, and Raber, J. (2023). Yoshi, jinsi va apolipoprotein E izoformasi kontekstli qo'rquvni o'rganishni, neyronlarning faollashishini va hipokampusdagi asosiy DNK shikastlanishini o'zgartiradi. Mol. Psixiatriya. doi:10.1038/s41380- 023-01966-8 Braun, EJ va Baltimor, D. (2000). ATR buzilishi xromosomalarning parchalanishiga va erta embrion halokatiga olib keladi. Genes Dev. 14, 397–402. doi:10.1101/ gad.14.4.397 Kadet, J., Loft, S., Olinski, R., Evans, MD, Bialkowski, K., Richard Vagner, J., va boshqalar. (2012). Nuklein kislotalardagi nukleobazalar va 2-dezoksiribozaga oksidlanish natijasida hosil boʻladigan zararlarning biologik ahamiyatga ega oksidlovchilar va terminologiyasi, tasnifi va nomenklaturasi. Erkin Radik. Res. 46, 367–381. doi: 10.3109/10715762.2012.659248

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Do'kon:

https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop

BUYRAK INFEKTSIONI UCHUN TABIY ORGANIK CISTANCHE EKSTRAKTINI OLISH UCHUN BIZNING DO'KONIMIZGA tashrif buyuring.