Sog‘lom kattalardagi AS{0}}adjuvantlangan SARS-CoV-2 rekombinant oqsilli vaktsinasining (CoV2 PreS DTM) xavfsizligi va immunogenligi: 2-bosqichning oraliq natijalari, tasodifiy, dozani aniqlash, ko‘p markazli tadqiqot

Aloqa:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Xulosa

Fon

Biz o'zimizni baholadikSARS-CoV-2oldingi 1-2-bosqich tadqiqotida turli adjuvantlarga ega, adjuvantsiz va bir in'ektsiya va ikki in'ektsiya dozalash jadvalida prefusion spike rekombinant protein vaktsinasi (CoV2 preS dTM). Ushbu tadqiqotning oraliq natijalariga asoslanib, biz keyingi klinik rivojlanish uchun ikkita in'ektsiya jadvalini va AS03 yordamchisini tanladik. Shu bilan birga, antikor reaktsiyalari kutilganidan pastroq, ayniqsa keksa odamlarda va ikkinchi emlashdan keyin kutilganidan yuqori reaktogenlik kuzatildi. Joriy tadqiqotda biz AS03 bilan adjuvanlangan CoV2 preS dTM ning optimallashtirilgan formulasining xavfsizligi va immunogenligini baholadik, buning uchun 3-bosqich klinik sinovga o'tish haqida ma'lumot berdik.

Cistanche tajribasiyoqilganimmunitet

Usullari

Ushbu 2-bosqich, randomizatsiyalangan, parallel guruhli, dozani o'lchash diapazoni bo'yicha tadqiqot kattalarda (18 yoshdan katta yoki unga teng) o'tkazildi, shu jumladan, ilgari tibbiy sharoitlari bo'lganlar, immuniteti zaif bo'lganlar (yaqinda organ transplantatsiyasi bo'lganlar bundan mustasno) yoki kimyoterapiya) va og'ir rivojlanish xavfi yuqori bo'lganlarCOVID-19, AQSh va Gondurasdagi 20 ta klinik tadqiqot markazlarida. Homilador yoki emizikli ayollar, shuningdek, tug'ish potentsiali bo'lganlar uchun kontratseptsiyaning samarali usulini qo'llamaydigan yoki o'zini tutmaslik, shuningdek, COVID-19 vaktsinasini olgan ayollar bundan mustasno. Ishtirokchilar yosh (18–59 yosh va 60 yoshdan katta yoki unga teng), tezkor serodiagnostik test natijasi (ijobiy yoki salbiy) va yuqori darajadagi tabaqalanish bilan interaktiv javob texnologiyasi tizimidan foydalangan holda tasodifiy (1: 1: 1) tayinlangan. xavfli tibbiy sharoitlar (ha yoki yo'q), 5 mkg (past doza), 10 mkg (o'rta doza) yoki fiksatsiyalangan AS03 tarkibiga ega 15 mkg (yuqori doza) CoV2 preS dTM antijenli ikkita inyeksiya (1-kun va 22-kun) qabul qilish . Barcha ishtirokchilar va natijalarni baholovchilar guruh topshirig'iga niqoblangan; vaktsinani tayyorlash bilan shug'ullanadigan niqobsiz tadqiqot xodimlari xavfsizlik natijalarini baholashda ishtirok etmagan. Tahlillarni amalga oshiradigan barcha laboratoriya xodimlari davolanish uchun niqoblangan. Xavfsizlikning asosiy maqsadi har bir nomzod vaktsina formulasi uchun barcha ishtirokchilarning xavfsizlik profilini tavsiflash edi. Xavfsizlikning so'nggi nuqtalari tadqiqot vaktsinasining kamida bitta dozasini olgan (xavfsizlik tahlillari to'plami) barcha randomizatsiyalangan ishtirokchilar uchun baholandi va bu erda oraliq o'rganish davri uchun (43 kungacha) taqdim etiladi. Immunogenlikning asosiy maqsadi D614G variantiga neytrallashtiruvchi antikor titrlarini ikkinchi emlashdan 14 kun o'tgach (36-kun) ishtirokchilarda tasvirlash edi.SARS-CoV-2ikkala ukolni ham olgan, 1 va 36-kuni namunalar bergan, protokolda og‘ish bo‘lmagan va 36-kungacha ruxsat etilgan COVID{2}} vaktsinasini olmagan sodda. Neytrallashtiruvchi antikorlar psevdovirusni neytrallash tahlili yordamida o‘lchandi va ular taqdim etildi. bu erda ikkinchi dozadan keyin 14 kungacha. Ikkilamchi immunogenlik maqsadi sifatida biz mahalliy bo'lmagan ishtirokchilarda neytrallashtiruvchi antikorlarni baholadik. Bu sinov ClinicalTrials.gov (NCT04762680) da roʻyxatdan oʻtgan va bu yerda xabar qilingan kogorta uchun yangi ishtirokchilar uchun yopiq.

Topilmalar

2021-yil 24-fevraldan 2021-yil 8-martgacha ro‘yxatga olingan va tasodifiy tayinlangan 722 ishtirokchidan 721 nafari kamida bitta inyeksiya olgan (past doza=240, o‘rta doza=239 va yuqori doza=242 ). Har qanday emlashdan keyingi dastlabki 7 kun ichida kamida bitta nojo'ya reaktsiya (in'ektsiya joyi yoki tizimli) haqida xabar bergan ishtirokchilarning nisbati davolash guruhlari o'rtasida o'xshash edi (past dozali guruhdagi 238 tadan 217 [91 foiz], 213 [90 foiz] o'rta dozali guruhda 237 va yuqori dozali guruhda 239 tadan 218 tasi [91 foiz]); bu salbiy reaktsiyalar vaqtinchalik bo'lib, asosan engil va o'rtacha intensivlikda bo'lgan va ikkinchi emlashdan keyin yuqori chastota va intensivlikda sodir bo'lgan. To'rt ishtirokchi darhol kiruvchi noxush hodisalar haqida xabar berishdi; ikkitasi (past dozali guruhda va o'rta dozali guruhda bittasi) tadqiqotchilar tomonidan vaktsina bilan bog'liq deb hisoblangan va ikkitasi (past va yuqori dozali guruhlarda bittadan) bog'liq emas. Besh ishtirokchi vaktsina bilan bog'liq ettita tibbiy ishtirok etgan noxush hodisalar haqida xabar berdi (ikkitasi past dozali guruhda, bittasi o'rta dozali guruhda va to'rttasi yuqori dozali guruhda). Vaktsina bilan bog'liq jiddiy nojo'ya hodisalar va alohida qiziqish uyg'otadigan nojo'ya hodisalar haqida xabar berilmagan. Ishtirokchilar orasida soddaSARS-CoV-236-kunida past dozali guruhdagi 162 tadan 158 tasida (98 foiz), oʻrta dozali guruhdagi 168 tadan 166 tasida (99 foiz) va yuqori dozali guruhdagi 166 tadan 163 tasida (98 foiz) kamida D614G variantiga neytrallashtiruvchi antikor titrlarini boshlang'ich darajadan ikki baravar oshirish. Sodda bo'lgan ishtirokchilar uchun 36-kuni neytrallashtiruvchi antikorlarning geometrik o'rtacha titrlari (GMTs) past dozali guruh uchun 2189 (95 foiz CI 1744-2746), o'rta dozali guruh uchun 2269 (1792-2873) va 2895 (2294) ni tashkil etdi. –3654) yuqori dozali guruh uchun. GMT koeffitsientlari (36-kun: 1-kun) past dozali guruhda 107 (95 foiz CI 85-135), o'rta dozali guruhda 110 (87-140) va yuqori dozalarda 141 (111-179) edi. dozalar guruhi. Mahalliy bo'lmagan kattalardagi neytrallashtiruvchi antikor titrlari bitta in'ektsiyadan 21 kun o'tgach, ikki marta in'ektsiyadan keyingi titrlardan yuqori bo'ldi, ular oddiy bo'lmagan kattalarda, bir in'ektsiyadan 21 kun o'tgach, GMT 3143 (95 foiz CI 836) 11 815) past dozalar guruhida, 2338 (593-9226) o'rta dozalar guruhida va 7069 (1361-36 725) yuqori dozalar guruhida.

Saranya Sridxar, Arnel Xoakin, Metyu I Bonapart, Agustin Bueso, Enn-Laure Chabanon, Aiying Chen, Roman M Chicz, Devid Diemer, Brandon J Essink, Bo Fu, Nikol A Grunenberg, Xelen Yanoshik, Maykl Kifer, Doris M Rivera M. , Ya Meng, Nelson L Maykl, Sonal S Munsiff, Onyema Ogbuagu, Vanessa N Raabe, Randall Severans, Enrike Rivas, Natalya Romanyak, Nadin G Rufael, Lode Shuerman, Lourens D Sher, Stiven R Uolsh, Judit Uayt, Dalia fon Barbier, Gi de Bryuyn, Richard Kanter, Mari-Xelen Grillet, Maryam Keshtkar-Jahromi, Marguerit Koutsukos, Denis Lopes, Rojer Masotti, Sandra Mendoza, Ketrin Moreau, Mariya Anjeles Seregido, Shelli Ramires, Ansoyta Said, Fernanda Tavarilva-Ji-Dayan Shi, Tina Tong, Jon Treanor, Karlos A Diazgranados*, Stiven Savarino*

Sanofi Pasteur, Reading, Buyuk Britaniya (Sridhar DPhil); Charlz R Drew tibbiyot va fan universiteti, Los-Anjeles, CA, AQSh (A Joaquin MD); Sanofi Paster, Swiftwater, PA, AQSh (MI Bonapart Ph.D., A Chen Ph.D., B Fu Ph.D., H Janosczyk MA, Y Meng PhD, N Romanyak PharmD, D von Barbier MS, G de Bruyn MD, R Canter BSc, D Lopez MSc, R Masotti MS, CA Diazgranados MD, S Savarino MD); Demedica, San Pedro Sula, Gonduras (A Bueso MD); Sanofi Pasteur, Lion, Frantsiya (AL Chabanon PharmD, MH Grillet MD); Sanofi Pasteur, Kembrij, MA, AQSh (RM Chicz Ph.D.); Jorj Vashington tibbiyot va salomatlik fanlari maktabi, Vashington, Kolumbiya okrugi, AQSh (D Diemer MD); Meridian Clinical Research, Omaha, NE, AQSH (BJ Essink MD); Fred Hutchinson Saraton tadqiqot markazi, Sietl, VA, AQSh (NA Grunenberg MD, S Ramirez MS); Rochester universiteti, Tibbiyot va stomatologiya maktabi, Rochester, NY, AQSh (MC Keefer MD, SS Munsiff MD); INVERIME, Tegucigalpa, Gonduras (DM Rivera M MD); Valter Rid Army tadqiqot instituti, Silver Spring, MD, AQSH (NL Maykl MD); Yel universiteti tibbiyot maktabi, Nyu-Xeyven, CT, AQSh (O Ogbuagu MD); Nyu-York universiteti Grossman tibbiyot maktabi, Nyu-York, NY, AQSh (VN Raabe MD); Synexus Clinical Research Limited, Tempe, AZ, AQSH (R Severance MD); Sanofi Paster, Ciudad de México, Meksika (E Rivas MD); Emori universiteti tibbiyot maktabi, Atlanta, GA, AQSh (Prof NG Rouphael MD); GlaxoSmithKline Vaccines, Wavre, Belgiya (L Schuerman MD, M Koutsoukos MS, MA Ceregido PhD, F Tavares-Da-Silva MD); Peninsula Research Associates, Rolling Hills Estates, CA, AQSH (LD Sher MD); Garvard tibbiyot maktabi, Boston, MA, AQSh (SR Walsh MDCM); Synexus, Orlando, FL, AQSH (J White MD); Milliy salomatlik instituti (NIH), Rokvill, MD, AQSh (M Keshtkar-Jahromi MD) Sanofi Paster, Bogota, Kolumbiya (S Mendoza BSc); Sanofi Pasteur, Marcy l'Etoile, Frantsiya (C Moreau MSc, A Said BSc); TechData Service Company, Prussiya Qiroli, PA, AQSh (J Shi MS); Vaktsinani tarjima qilish bo'yicha tadqiqot bo'limi, Milliy allergiya va yuqumli kasalliklar instituti, NIH, Rockville, MD, AQSh (T Tong DrPH); Biotibbiyot boʻyicha ilgʻor tadqiqotlar va ishlanmalar boshqarmasi, Vashington, AQSh (J Treanor MD) yozishmalar: Doktor Saranya Sridhar, Sanofi Paster, Reading RG61PT, Buyuk Britaniya

cistanche bodibildingyoqilganimmunitet

Izoh

CoV2 preS dTM-AS03 ning ikkita in'ektsiyasi qabul qilinadigan xavfsizlik va reaktogenlik va kuchli immunogenlikni ko'rsatdi.SARS-CoV-2sodda va sodda. Ushbu natijalar birlamchi emlash uchun 10 mkg antigen dozasini va kuchaytiruvchi emlash uchun 5 mkg antigen dozasini baholashning 3-bosqichiga o'tishni qo'llab-quvvatladi.

Moliyalashtirish

Sanofi Pasteur va Biomedikal ilg'or tadqiqot va ishlanmalar boshqarmasi

Kirish

COVID-19dunyo bo‘ylab misli ko‘rilmagan kasallanish va o‘limni keltirib chiqardi va paydo bo‘lganidan beri 2 yildan ortiq vaqtdan beri global sog‘liqni saqlash va iqtisodiyotni vayron qilishda davom etmoqda.1,2 COVID-19 vaktsinalarini ishlab chiqish, ishlab chiqarish va tarqatishdagi favqulodda sa’y-harakatlar bir nechta vaksinalarning paydo bo‘lishiga olib keldi. favqulodda foydalanish uchun berilgan3 yoki to'liq tasdiqlash. Vaktsinalarni ishlab chiqish bo'yicha davomli sa'y-harakatlar global talabni qondirish, turli xil populyatsiyalar uchun optimallashtirilgan foyda-xavf profillari bilan vaktsinalarning muqobil variantlarini taklif qilish va paydo bo'ladigan variantlardan kengroq himoyani ta'minlash uchun zarur bo'lib qolmoqda.

Sanofi Pasteur GlaxoSmithKline bilan hamkorlikda yordamchi vositani ishlab chiqdi.SARS-CoV-2stabillashgan ifodalash uchun bakulovirus ekspresyon-vektor tizimidan foydalangan holda rekombinant-oqsilli emlashSARS-CoV-2prefusion spike (S) proteini (CoV2 preS dTM).4 Adjuvanlangan vaktsina formulasidan foydalanish dozani tejash va himoyaning keng ko'lamli afzalliklarini taqdim etadi.5 1–2-bosqich tadqiqotida CoV2 preS dTM nomzod vaktsinasining xavfsizligi va immunogenligi aniqlandi. AS03 (CoV2 preS dTM-AS03; GlaxoSmithKline) yoki AF03 (Sanofi Pasteur) bilan ikkita antigen dozasida adjuvanlanganlar (past doza uchun 5 mkg va yuqori doza uchun 15 mkg) 18 yosh va undan katta yoshdagi sog'lom kattalarda baholandi.4 Vaqtinchalik ushbu tadqiqot ma'lumotlari keyingi klinik rivojlanish uchun ikkita in'ektsiya jadvalini va AS03 yordamchisini tanlash imkonini berdi. Biroq, kutilganidan past bo'lgan antikor reaktsiyalari, ayniqsa keksa odamlarda (60 yoshdan katta yoki unga teng) va ikkinchi emlashdan keyin kutilganidan yuqori reaktogenlik kuzatildi. Sinovdan o'tkazilgan 1-2 fazali klinik sinov formulalari kutilganidan past antigen konsentratsiyasiga ega edi (past doza uchun 1 · 3 mkg va yuqori doza uchun 2 · 6 mkg), biz taxmin qilganimizdek, antikor reaktsiyasining pasayishiga hissa qo'shgan. Reaktogenlikning oshishiga vaktsina formulalaridagi mezbon-hujayra oqsili miqdori kutilganidan yuqoriligi sabab bo'lgan deb taxmin qilingan.4 Ushbu tadqiqotda biz CoV2 preS dTM-AS03 ning optimallashtirilgan uchta formulasining xavfsizligi, reaktogenligi va immunogenligini baholashni maqsad qilgan edik. .

cistanche amazonyoqilganimmunitet

Usullari

Tadqiqot dizayni va ishtirokchilar

Bu AQSh va Gondurasdagi 20 ta klinik tadqiqot markazlarida amalga oshirilgan, rejalashtirilgan davomiyligi taxminan 13 oy bo'lgan, randomizatsiyalangan, o'zgartirilgan ikki marta ko'r-ko'rona, parallel guruhli, dozani o'zgartirish bo'yicha davom etayotgan 2-bosqich tadqiqotidir. Bu erda biz 43-o'rganish kuniga qadar, ikkinchi emlashdan 3 hafta o'tgach, oraliq xavfsizlik va reaktogenlik ma'lumotlarini va 36-o'rganish kuniga qadar immunogenlik ma'lumotlarini taqdim etamiz.

18 va undan katta yoshdagi kattalar tadqiqotga qo'shilishlari mumkin edi. Homilador yoki emizikli ayollar yoki tug'ish potentsialiga ega bo'lganlar uchun kontratseptsiyaning samarali usulini ishlatmagan yoki birinchi dozadan kamida 4 hafta oldin ikkinchi dozadan keyin kamida 12 hafta o'tgach, va COVID bilan kasallangan ayollar{ {3}} vaksina chiqarib tashlandi. Vaktsina samaradorligini yuqori xavfli guruhlarda, oldindan mavjud tibbiy sharoitlari bo'lgan shaxslarda, immunitet tanqisligi bo'lganlarda (so'nggi 180 kun ichida qattiq organ yoki suyak iligi transplantatsiyasi yoki oxirgi 90 kun ichida kimyoterapiya olganlar bundan mustasno) baholash imkonini berish uchun. , va jiddiy COVID-196 xavfi yuqori bo‘lganlar tadqiqotda ishtirok etishlari mumkin edi. Kiritish va istisno qilish mezonlari hamda jiddiy COVID-19 xavfi ortishi bilan bogʻliq boʻlgan tibbiy holatlar roʻyxati ilovada toʻliq tavsiflangan (4-bet).

Tadqiqot yaxshi klinik amaliyot uchun uyg'unlashtirish bo'yicha xalqaro konferentsiya va Xelsinki deklaratsiyasi tamoyillariga muvofiq amalga oshirildi. Bayonnoma va tuzatishlar mahalliy qoidalarga muvofiq, tegishli mustaqil axloq qo'mitalari institutsional nazorat kengashlari va tartibga soluvchi idoralar tomonidan tasdiqlangan. Har qanday tadqiqot protseduralari amalga oshirilishidan oldin ishtirokchilardan yozma xabardor qilingan rozilik olindi.

Tasodifiylashtirish va maskalash

Ro'yxatga olish boshlanishidan oldin rejalashtirilgan randomizatsiya va o'rnatilgan interaktiv javob texnologiyasi tizimiga ega bo'lgan mustaqil guruh tomonidan randomizatsiya ro'yxati yaratilgan. Randomizatsiya uchta tabaqalanish omiliga ega bo'lib, ular yosh guruhini (18–59 yosh va 60 yoshdan katta yoki teng), SARS-CoV-2 tezkor serodiagnostik testining pozitivligini (COVID-19 immunoglobulin tomonidan ijobiy yoki salbiy) o'z ichiga oladi. [Ig]G va IgM tezkor test kassetasi; Healgen Scientific, Xyuston, TX, AQSh) va yuqori xavfli tibbiy sharoitlar (ha yoki yo‘q). Har bir qatlamda ishtirokchilar tasodifiy ravishda 1: 1: 1 nisbatda, oltita blok o'lchamiga ega bo'lib, ikkita (1 va 22-kunlarda) 5 ug (past doza), 10 ug (o'rta doza) olish uchun tayinlangan. , yoki 15 ug (yuqori doza) CoV2 preS dTM antijeni, AS03 adjuvantning belgilangan dozasi bilan. SARS-CoV-2 tezkor serodiagnostik testi bilan salbiy test oʻtkazgan ishtirokchilarning kichik toʻplami qoʻshimcha ravishda yoshi va tadqiqot guruhi boʻyicha tabaqalashtirildi va hujayra immuniteti va shilliq qavat antikorlarini baholash uchun namunalar taqdim etish uchun tasodifiy tarzda tayinlandi.

Barcha ishtirokchilar va natijalarni baholovchilar guruh topshirig'iga niqoblangan; vaktsinani tayyorlash bilan shug'ullanadigan niqobsiz tadqiqot xodimlari xavfsizlik natijalarini baholashda ishtirok etmagan. Bundan tashqari, tadqiqot uchun tahlillarni o'tkazgan barcha laboratoriya xodimlari davolanish topshirig'iga niqoblangan.

Protseduralar

Rekombinant protein CoV2 preS dTM antijeni Sanofi Pasteur xususiy hasharot-hujayrali bakulovirus ekspression vektor tizimidan foydalangan holda, avval tasvirlanganidek, Wuhan-Hu-1 (D614) mos yozuvlar shtammidan S-oqsillar ketma-ketligi asosida ishlab chiqarilgan. .4 AS{14}}3 adjuvant tizimi (GlaxoSmithKline Vaccines, Rixensart, Belgiya) suvdagi moyli emulsiya boʻlib, tarkibida 11·86 mg tokoferol va 10·69 mg skualen mavjud. 0·5 ml vaktsina dozasi.4,7 CoV2 preS dTM-AS03 vaktsina formulalari ikkita alohida flakonda taqdim etildi, AS03 ni o'z ichiga olgan ko'p dozali flakon (o'n doza uchun etarli) va uchta antigen dozali eritmasidan birini o'z ichiga olgan bir dozali flakon. Antigenni o'z ichiga olgan flakonga teng hajmdagi yordamchi emulsiya qo'shildi va in'ektsiyadan oldin aralashtiriladi. Vaktsinalar (har bir doza uchun 0 · 5 ml) malakali va o'qitilgan tadqiqot xodimlari tomonidan yuqori qo'lning deltoid mintaqasiga mushak ichiga in'ektsiya yo'li bilan amalga oshirildi.

Har bir emlashdan oldin qon namunalari va nazofarengeal tamponlar ishtirokchilarda SARS-CoV-2 o'tmishda yoki hozirda (sodda yoki sodda bo'lmagan) infektsiyasi borligini aniqlash uchun olingan. Ishtirokchilar anti-S antikorlarini (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S) aniqlash uchun Elecsys elektroximiluminesans immunoassaylari yordamida qon namunalarini baholash orqali 1-kun va 22-kun yoki 1-kun yoki 22-kunlarda sodda yoki mahalliy boʻlmaganlar deb tasniflangan. tahlil; Roche, Indianapolis, IN, AQSH) 1-oʻquv kunida va 1 va 22-oʻrganish kunlarida nukleokapsidga qarshi antikorlarni (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 N; Roche) aniqlash uchun; va nuklein kislotani kuchaytirish testlari (NAAT; Abbott RealTime SARS-CoV-2 tahlili; Abbott Molecular, Des Plaines, IL, AQSh) yordamida nazofarengeal tamponlarda SARS-CoV-2 nuklein kislotalarini oʻqish kunlarida aniqlash 1 va 22. Tahlillar ishlab chiqaruvchilarning ko'rsatmalariga muvofiq amalga oshirildi. Biz ishtirokchilarni 1 va 22-kunlarda SARS-CoV-2 uchun sodda, deb aniqladik, agar ular 1-tadqiqot kunida anti-S antikorlari va antinukleokapsid antikorlari va SARS-CoV-2 nukleinlari uchun manfiy bo'lsa. 1 va 22-kunlardagi kislotalar; biz ishtirokchilarni mahalliy bo'lmaganlar deb belgiladik, agar ular 1, 22 yoki har ikkala o'quv kunida uchta testdan kamida bittasida ijobiy natija bergan bo'lsa (5-ilova).

Immunogenlikni baholash uchun 387-kungacha bo'lgan barcha tadqiqot tashriflarida ishtirokchilardan qon namunalari olinadi; Bu yerda 1-kun, 22-kun va 36-kundagi immunogenlik baholari keltirilgan. D614G varianti va beta (B.1.351) variantiga nisbatan SARS-CoV-2 neytrallashtiruvchi-antikor titrlari to‘liq uzunlikdagi S oqsilini ifodalovchi OIV{10}} psevdovirionlari yordamida psevdovirusni neytrallash tahlili bilan o‘lchandi. tegishli variant,8 Monogram Biosciences LabCorp (Janubiy San-Fransisko, CA, AQSh). Pseudovirus neytrallash tahlili 6-ilovada batafsil tavsiflangan. Neytrallashtiruvchi antikor titrlari sarum suyultirilishining o'zaro nisbati sifatida hisoblab chiqilgan va natijada 50 foiz neytrallanishga erishilgan. Bog‘lovchi antikor profillari SARS-CoV{16}} anti-S protein IgG antikorlarini yuqorida tavsiflanganidek bilvosita Elishay (Nexelis, Laval, Kanada) bilan o‘lchash orqali baholandi.4 Ma’lumotnoma standarti (006/GCN4/Std/01/ 2020) infektsiyadan keyin kamida 14 kun o'tgach, alomatlari bo'lmagan bemorlardan to'rtta 5 ml lik COVID{24}} rekonvalesent zardobi (Kvebek, Kanada) namunalarini birlashtirish orqali tayyorlangan. Biz 1142 EU/ml ixtiyoriy kontsentratsiya sifatida 69 ta amaldagi standart egri chiziqdan yarim maksimal samarali konsentratsiyaning (EC50) o'rtacha geometrik ko'rsatkichi asosida Yevropa Ittifoqi/ml da birlashtirdik. Neytrallashtiruvchi antikor va D614G ga bog'lovchi antikor javoblari barcha ishtirokchilarda 1, 22 va 36-kunlarda o'lchandi.

Beta-variantga neytrallashtiruvchi antikor javoblari 36-kuni o'lchandi. To'liq qon namunalari TruCulture tizimi (Qoidalarga asoslangan tibbiyot, Ostin) yordamida SARS-CoV-2 S antijeni (spike-GCN4; Nexelis) bilan ex vivo rag'batlantirildi. , TX, AQSH). Tasdiqlangan sitokin profillash panellarida {9}}, IL-4, IL-5 va IL-13. Reaktsiya plitalari Luminex platformasida (Luminex korporatsiyasi, Ostin, Texas, AQSh) tahlil qilindi va sitokin kontsentratsiyasi standart egri chiziq yordamida moslashtirilgan dasturiy ta'minot (Qoidalarga asoslangan tibbiyot plastinkasini o'quvchi versiyasi 2.1.5.8; plastinka ko'rish versiyasi 5.1.1.2) bilan hisoblab chiqilgan. har bir vaqt nuqtasida o'ziga xos sitokin ishlab chiqarish uchun.

Participants were provided a diary card to capture solicited and unsolicited adverse events for up to 21 days after the second injection; serious adverse events (SAEs), adverse events of special interest, and medically attended adverse events are being collected over the duration of the study. Adverse events were graded for intensity (from 1 [no interference with usual activities; ≥25 mm to ≤50 mm for injection site erythema and swelling; or ≥38·0°C to ≤38·4°C for fever] to 3 [severe and prevents usual activities; >100 mm in'ektsiya eritema va shishish uchun; yoki isitma uchun 39·0 darajadan yuqori yoki unga teng]) va jiddiyligi va tadqiqotchi vaksinaga aloqadorligi uchun tergovchi tomonidan baholangan. Normativ faoliyat uchun tibbiy lug'at (MedDRA) tizim organlari sinfi va afzal qilingan atama kiruvchi noxush hodisalar uchun qayd etilgan. Vaktsina bilan bog'liq bo'lgan noxush hodisalar salbiy reaktsiyalar sifatida hujjatlashtirilgan.

Natijalar

Xavfsizlikning asosiy maqsadi har bir nomzod vaktsina formulasi uchun barcha ishtirokchilarning xavfsizlik profilini tavsiflash edi. Ushbu oraliq tahlilda biz 43-kungacha (ikkinchi in'ektsiyadan 21 kun o'tgach), har bir in'ektsiyadan keyin 30 daqiqa ichida so'ralmagan tizimli nojo'ya ta'sirlarni, in'ektsiya joyidagi talab qilinadigan reaktsiyalarni (og'riq, eritema va shish) o'z ichiga olgan birlamchi xavfsizlik yakuniy nuqtalarini tavsiflaymiz. va har bir in'ektsiyadan keyin 7 kungacha so'ralgan tizimli reaktsiyalar (isitma, bosh og'rig'i, bezovtalik, miyalji, artralgiya va titroq), oxirgi in'ektsiyadan keyin 21 kungacha bo'lgan kiruvchi nojo'ya ta'sirlar va tibbiy ishtirok etgan noxush hodisalar, SAE va noxush hodisalar o'rganish davomida alohida qiziqish. Alohida qiziqish uyg'otadigan noxush hodisalarga anafilaktik reaktsiyalar, umumiy konvulsiyalar, trombotsitopeniya va potentsial immun vositachilik kasalliklari kiradi.9 Ikkilamchi xavfsizlik maqsadlari (boshqa joyda keltirilgan) laboratoriya tomonidan tasdiqlangan simptomatik COVID-19 va serologik jihatdan tasdiqlangan SARS-CoV{{ 11}} infektsiya.

Immunogenlikning asosiy maqsadi SARS-CoV-2 sodda bo'lgan ishtirokchilarda ikkinchi emlashdan 14 kun o'tgach (36-kun) D614G variantiga neytrallashtiruvchi antikor javobini tasvirlash edi. Ikkilamchi immunogenlik maqsadlari sodda ishtirokchilarda bog'lovchi antikor javoblarini baholash va sodda bo'lmagan ishtirokchilarda bog'lovchi antikor va neytrallashuvchi antikor javoblarini o'z ichiga oladi. Antikor javoblari antikorlarni neytrallash uchun geometrik o'rtacha titrlar (GMTs) yoki bog'lovchi antikorlar uchun geometrik o'rtacha konsentratsiyalar (GMCs) asosida tasvirlangan. Biz GMT nisbatlarini (GMTR) va GMC nisbatlarini (GMCR) emlashdan keyingi (36-kun) va emlashdan oldingi (1-kun) uchun, har bir emlashdan keyingi vaqt nuqtasida antikor titrlarida boshlang'ich darajadan kamida ikki yoki to'rt baravar ko'tarilgan ishtirokchilar nisbatlarini hisoblab chiqdik. , va javob beruvchilar nisbati. Neytrallashuvchi antikor titrlari boshlang'ich darajasida miqdoriy aniqlashning pastki chegarasidan (LLOQ) past bo'lgan ishtirokchilar orasida javob beruvchilar emlashdan keyin titrlari 1-kunga nisbatan kamida ikki baravar ko'payganlar sifatida aniqlandi. , javob beruvchilar 1-kunga nisbatan emlashdan keyin titrlar kamida to'rt baravar ko'payganlar edi. Tahlilning LLOQ (1:40) dan past bo'lgan prevaksinatsiya titrlariga LLOQning yarmi qiymati tayinlangan.

Hujayra vositachiligidagi immun javoblar (tadqiqot maqsadi) uchun 1-kun 36-kunida va 1-kunning 22-kunida individual sitokinlarning marta koʻtarilishi 22-kun yoki 36-kun oʻlchovini 1-kun oʻlchoviga boʻlish yoʻli bilan hisoblangan; sitokin juftlari (masalan, IFN dan IL-4 ga) va ularning 95 foizli CI larining ko'payishi nisbati hisoblab chiqilgan. Immunogenlikning boshqa tadqiqot maqsadlari, shu jumladan neytrallash va bog'lovchi antikorlar nisbatini baholash va shilliq qavatdagi antikor reaktsiyalarini baholash. Shuningdek, biz tadqiqot maqsadi sifatida beta variantiga 36-kuni neytrallashtiruvchi antikor javoblarini baholadik.

Post-hoc tahlilida D614G variantiga qarshi neytrallashtiruvchi antikor va bog'lovchi antikor javoblari insonning rekonvalesent sarum namunalari panelida o'lchandi (Sanguine Biobank, Waltham, MA, AQSH; iSpecimen, Lexington, MA, AQSh; PPD, Wilmington, NC, AQSH; 79 ta namuna) vaqt oʻtishi bilan tahlil oʻzgaruvchanligini minimallashtirish uchun ishtirokchi sarum namunalarida, xuddi shu laboratoriyada va bir vaqtda vaqt oraligʻida qoʻllanilgan tahlillardan foydalangan holda. Konvalesent namunalar COVID-19 dan tuzalib ketgan (klinik zoʻravonlik engildan ogʻirgacha boʻlgan) va yuqorida aytib oʻtilganidek, namuna olish vaqtida asemptomatik boʻlgan donorlardan olindi.4 Vaksinadan kelib chiqqan antikor titrlarining nisbati. har bir antigen-doza guruhi uchun, yosh guruhlari bo'yicha rekonvalesent sarum titrlari hisoblab chiqilgan.

Statistik tahlil Barcha rejalashtirilgan tahlillar tavsifiy edi. Har bir guruhga SARS-CoV-2 bilan og'rigan 160 baholi ishtirokchidan iborat namuna hajmi haqiqiy GMTRni qabul qilgan holda 0·73 vaktsina guruhlari o'rtasida minimal kuzatilgan GMTRni ta'minlash uchun taxmin qilingan. 1 va SD 0·67 (psevdovirusni neytrallash tahlili uchun hisoblangan) 95 foiz ehtimollik bilan. SARS-CoV{11}} tezkor serodiagnostik testi ijobiy natija berganlar ulushini o'rganilayotgan aholining 20 foizida 15 foizga yo'qotish darajasini hisobga olsak, tadqiqotning umumiy hajmi 720 nafar ishtirokchini (har bir guruhda 240 nafar) tashkil etdi. rejalashtirilgan.

Xavfsizlikning yakuniy nuqtalari tadqiqot vaktsinasining kamida bitta dozasini olgan va ma'lumotlari haqiqatda olingan vaktsina bo'yicha tahlil qilingan barcha tasodifiy tayinlangan ishtirokchilarni o'z ichiga olgan xavfsizlik tahlillari to'plamida baholandi. Immunogenlik har ikkala in'ektsiyani olgan, 1 va 36-kuni qon namunalarini taqdim etgan, protokolda oldindan belgilangan og'ishlarga ega bo'lmagan va avval ruxsat etilgan COVID{3}} vaktsinasini olmagan ishtirokchilarni o'z ichiga olgan har bir protokol tahlil to'plamida baholandi. 36-kun; ma'lumotlar ishtirokchilar tasodifiy tayinlangan emlash guruhiga ko'ra tahlil qilindi.

To'liq tahlil to'plami kamida bitta tadqiqot in'ektsiyasini olgan barcha ishtirokchilarni o'z ichiga oladi. Hujayra vositasida immunitet har bir protokol tahlili to'plamining tasodifiy tanlangan kichik to'plamida tahlil qilindi. Muayyan so'nggi nuqtaga ega bo'lgan ishtirokchilarning nisbatlarini hisoblash uchun maxraj sifatida ushbu yakuniy nuqta uchun mavjud ma'lumotlarga ega bo'lgan tahlil to'plamidagi ishtirokchilar soni ishlatilgan. Xavfsizlikning asosiy parametrlari boʻyicha oldindan belgilangan kichik guruh tahlillari yosh guruhlari (18–59 yosh va 60 yoshdan katta yoki unga teng), SARS-CoV-2 boshlangʻich holati (1-kuni sodda va kunida oddiy emas) boʻyicha amalga oshirildi. 1) va yuqori xavfli tibbiy sharoitlar (ha yoki yo'q).

Immunogenlik kichik guruhlari tahlillari yosh guruhlari va yuqori xavfli tibbiy sharoitlar bo'yicha o'tkazildi. GMT, GMC, GMTR va GMCR uchun 95 foiz CI log-o'zgartirilgan titrlarning oddiy yaqinlashuvi yordamida hisoblab chiqilgan. Kamida ikki yoki to'rt baravar ko'paygan ishtirokchilar yoki javob beruvchilar nisbati uchun 95 foiz CI Clopper-Pirson usuli bilan hisoblab chiqilgan.10

Kamida ikki yoki to'rt baravar ko'paygan ishtirokchilar nisbatidagi farqlar uchun 95 foiz CI va javob beruvchilar davomiylikni to'g'irlashsiz Newcombe-Wilson ball usuli yordamida hisoblab chiqilgan.10 Statistik tahlillar SAS 9.4 yoki undan keyingi versiyalari yordamida amalga oshirildi.

Natijalar

2021-yil 24-fevraldan 2021-yil 8-martgacha uchta tadqiqot guruhidan biriga tasodifiy tayinlangan 722 ishtirokchidan 721 nafari kamida bitta inyeksiya olgan (past dozali guruh 240, o‘rta dozali guruh 239 va yuqori dozali guruh). 242). Tasodifiy ravishda tayinlangan jami 22 ishtirokchi 43-kunga kelib tadqiqotni to'xtatdi, hech biri noxush hodisa tufayli (1-rasm). Xavfsizlik tahlillari to'plamining ishtirokchilari 18–95 yoshda (360 yosh 18–59 yosh, 361 yosh 60 yoshdan katta yoki unga teng); asosiy demografik xususiyatlar davolash guruhlari (1-jadval) va yosh qatlamlari (ilovalar 7-8) bo'yicha muvozanatlangan. Umuman olganda, 721 ishtirokchining 437 (61 foizi) kamida bitta yuqori xavfli tibbiy holatga ega edi (to'liq tahlillar to'plami; 9-ilova).

Har qanday emlashdan keyingi dastlabki 7 kun ichida kamida bitta nojo'ya reaktsiya (in'ektsiya joyi yoki tizimli) haqida xabar bergan ishtirokchilarning nisbati davolash guruhlari o'rtasida har qanday intensivlik uchun o'xshash edi (past dozali guruhdagi 238 tadan 217 [91 foiz], 213). O‘rta dozali guruhdagi 237 tadan [90 foiz] va yuqori dozali guruhdagi 218 nafardan [91 foiz] 239 tadan) va 3-darajali intensivlik uchun (past dozali guruhdagi 238 tadan 52 [22 foiz], 49 [ 21% ] 237 o'rta doza guruhida va 45 [19 foiz] 239 yuqori dozali guruh; ilova pp 10-12). In'ektsiya joyida eng ko'p bildirilgan so'ralgan reaktsiya bu in'ektsiya joyidagi og'riq (2A-rasm) va eng tez-tez bildirilgan so'raladigan tizimli reaktsiyalar bezovtalik, bosh og'rig'i va miyaljidir (2B-rasm). 3-darajali so'ralgan reaktsiyalar vaqtinchalik bo'lib, ularning aksariyati emlash kuni yoki undan keyingi kun (28-31-ilovalar) va tibbiy yordamni talab qilmasdan 2 kun ichida hal qilindi.

Umuman olganda, to'rtta ishtirokchida to'rtta shoshilinch istalmagan nojo'ya hodisalar haqida xabar berilgan (10-12-ilovalar): ikkitasi tadqiqotchi tomonidan vaktsina bilan bog'liq deb baholangan (past dozali guruhda 1-darajali limfadenopatiya va o'rta dozali guruhda 1-darajali paresteziya) , inyeksiya joyi bilan bir xil tomonda) va ikkitasi bog'liq bo'lmagan (past dozali guruhda 1-darajali presinkop va yuqori dozali guruhda 3-darajali gipertenziya). Limfadenopatiya holati dori-darmonlar bilan 5 kun ichida, boshqa noxush hodisalar esa 1 kun ichida o'z-o'zidan yo'qoladi.

Har qanday emlashdan keyin 21 kungacha kamida bitta kiruvchi nojo'ya hodisa (yoki nojo'ya reaktsiya) haqida xabar bergan ishtirokchilarning nisbati antigen dozalari guruhlari bo'yicha o'xshash edi (10-12-ilovalar). 3-darajali nojo'ya ta'sirlar ko'pincha yuqori dozali guruhda qayd etilgan (241 tadan 19 [8 foiz] va past dozali guruhdagi 240 tadan besh [2 foiz] va o'rta dozada 240 tadan olti [3 foiz] guruh), 3-darajali kiruvchi nojo'ya reaktsiyalar (bir [[]<1%] of="" 240="" in="" the="" low-dose="" group,="" three="" [1%]="" of="" 240="" in="" the="" medium-dose="" group,="" and="" five="" [2%]="" of="" 241="" in="" the="" high-dose="" group).="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" adverse="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" more="" frequently="" among="" younger="" adults="" than="" older="" adults="" in="" the="" low-dose="" and="" medium-dose="" groups,="" but="" not="" in="" the="" high-dose="" group="" (appendix="" pp="" 10–12).="" the="" majority="" of="" unsolicited="" adverse="" reactions="" were="" compatible="" with="" reactogenicity="" symptoms="" (appendix="" p="" 13),="" were="" of="" grade="" 1="" or="" 2="" intensity,="" occurred="" within="" the="" first="" 4="" days="" after="" injection,="" and="" generally="" resolved="" within="" 7="">

Yuqori dozali guruhdagi olti nafar ishtirokchi va past dozali guruhdagi bitta ishtirokchi MedDRA tomonidan afzal qilingan qon bosimi, yuqori sistolik qon bosimi, asosiy gipertenziya yoki gipertenziya bilan bog'liq bo'lmagan nojo'ya hodisalar haqida xabar berdi. Ushbu noxush noxush hodisalar emlashdan ko'p o'tmay sodir bo'lgan, 1-2 kun ichida o'z-o'zidan hal qilingan va bitta holatdan tashqari barcha boshqa alomatlarsiz sodir bo'lgan; 3-darajali gipertoniya bilan og'rigan bir ishtirokchida makula toshmasi va bosh og'rig'i (barchasi o'rganilayotgan vaktsina bilan bog'liq deb baholangan) va tashvish (bog'liq emas deb baholangan) bor edi. 721 ishtirokchining 62 tasida (9 foiz) tibbiy ishtirok etgan noxush hodisalar, davolash guruhlari o'rtasida aniq farq yo'qligi haqida xabar berilgan (10-12-ilovalar). Ulardan ettita 3-darajali nojo'ya hodisalar (besh ishtirokchi tomonidan xabar qilingan) tergovchi tomonidan vaktsina bilan bog'liqligi baholandi (ikkitasi past dozali guruhda, bittasi o'rta dozali guruhda va to'rttasi yuqori dozali guruhda). ) va uchta (bog'liq bo'lmagan) jiddiy deb baholandi (ikkitasi o'rta dozali guruhda va bittasi yuqori dozali guruhda). 3-darajali tibbiy ishtirok etgan noxush hodisalar yuqori dozali guruhda (241 tadan sakkiz [3 foiz]) past dozali guruhga (240 tadan to'rt [2 foiz]) va o'rta dozali guruhga (ikki [[2] ta) nisbatan tez-tez uchraydi.<1%] of="" 240);="" these="" grade="" 3="" events="" included="" two="" events="" of="" grade="" 3="" hypertension="" assessed="" as="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" no="" adverse="" events="" led="" to="" study="" discontinuation,="" and="" no="" adverse="" events="" of="" special="" interest="" were="" reported.="" four="" saes="" were="" reported="" (two="" in="" each="" of="" the="" medium-dose="" and="" high-dose="" groups),="" none="" of="" which="" were="" considered="" by="" the="" investigator="" or="" the="" sponsor="" to="" be="" related="" to="" the="" study="" vaccine.="" solicited="" reactions="" and="" unsolicited="" adverse="" events="" and="" reactions="" tended="" to="" be="" reported="" less="" frequently="" in="" participants="" with="" at="" least="" one="" high-risk="" medical="" condition="" compared="" with="" those="" without="" any="" high-risk="" medical="" condition="" (appendix="" pp="" 17–19).="" the="" safety="" and="" reactogenicity="" profiles="" were="" similar="" between="" participants="" who="" were="" sars-cov-2="" naive="" on="" day="" 1="" and="" those="" who="" were="" non-native="" on="" day="" 1="" (appendix="" pp="">

Protokol bo'yicha tahlillar to'plamining 611 ishtirokchisidan 598 nafari (98 foiz) 1 va 22-kunlarda SARS-CoV-2 sodda holatini aniqlash uchun yetarli ma'lumotga ega edi: 521 nafari (85 foiz) sodda va 77 nafari (13 foiz) ) sodda emas. Sodda va sodda ishtirokchilar soni davolash guruhlari bo‘yicha muvozanatlangan: past dozali guruhdagi 201 ishtirokchidan 168 nafari (84 foiz), o‘rtacha dozali guruhdagi 207 nafar ishtirokchidan 177 nafari (86 foiz) va 176 nafari Yuqori dozali guruhdagi 203 kishining (87 foizi) sodda va past dozali guruhda 28 (14 foiz), o'rta dozali guruhda 26 (13 foiz) va yuqori dozali guruhda 23 (11 foiz) edi. doza guruhi sodda bo'lmagan.

SARS-CoV-2 sodda, ikkinchi inyeksiyadan 14 kun o‘tgach (36-kun) D614G variantiga neytrallovchi antikor GMT bo‘lgan har bir protokol tahlili to‘plami ishtirokchilari orasida 2189 (95 foiz CI 1744–2746) bo‘lgan. past dozali guruh, o'rta dozali guruhda 2269 (1792-2873) va yuqori dozali guruhda 2895 (2294-3654). 36-kunni 1-kun bilan solishtirganda GMTRlar past dozali guruhda 107 (95 foiz CI 85-135), oʻrtacha dozalarda 11{{70} (87-140) boʻlgan. doza guruhi va yuqori dozali guruhda 141 (111-179). 162 ishtirokchining 158 nafari (98 foiz) past dozali guruhda javob bergan (neytrallashtiruvchi antikor titrining boshlang‘ich darajasidan ikki baravar yoki undan ko‘p ortishi), o‘rta dozali guruhdagi 168 nafardan 166 nafari (99 foiz) va 163 nafari (98 foiz) yuqori dozali guruhdagi 166 dan (2-jadval). Ikkinchi inyeksiyadan keyin (36-kun) neytrallashuvchi antikor titrlari antigen dozasi bilan yoshroq yosh guruhida ortishi tendentsiyasi kuzatildi, lekin kattalarda emas; Yosh kattalar uchun titrlar har bir doza guruhidagi katta yoshdagilarga qaraganda yuqori edi (3A-rasm), holbuki neytrallashtiruvchi antikor titrlarida kamida ikki yoki to'rt baravar ko'tarilgan ishtirokchilarning nisbati yosh guruhlari o'rtasida o'xshash edi (2-jadval). Post-hoc tahlilida 36-kuni neytrallashtiruvchi antikor titrlarining kattaligi rekonvalesent sarumlar panelida kuzatilgan titrlarga o'xshash edi (2140, 95% CI 1543–2967; 2-jadval), vaktsinani keltirib chiqaradigan neytrallashtiruvchi antikor titrlarining nisbati. yosh kattalar o'rtasida 1 · 38, 1 · 85 va 2 · 40 va past dozali, o'rta dozali va yuqori dozali keksalar orasida 0 · 76, 0 · 65 va 0 · 81 rekonvalesent paneldagi titrlarga. -mos ravishda doza guruhlari. Birinchi in'ektsiyadan keyingi 22-kuni neytrallashtiruvchi antikor titrlari, antigen dozalari guruhidan qat'i nazar, har ikkala yosh qatlamlari uchun minimal o'sishni ko'rsatdi (3A-rasm; 20-ilova).

Kamida bitta yuqori xavfli tibbiy holatga ega SARS-CoV-2 sodda boʻlgan ishtirokchilar orasida D614G variantiga antikor titrlarini neytrallash ikkala yosh qatlamlarida ham antigen dozasi guruhlarida oʻxshash edi. Yuqori xavfli tibbiy sharoitlarsiz sodda bo'lgan ishtirokchilar orasida yosh kattalarda antigen dozasini oshirib, neytrallashtiruvchi-antikorlarning yuqori titrlari kuzatildi. Ikki dozadan so'ng, yuqori xavfli sharoitlarga ega bo'lmaganlar orasida neytrallashuvchi antikor titrlari o'rta va yuqori dozali guruhlarda, ayniqsa, yosh qatlamda kamida bitta yuqori xavfli tibbiy holatga ega bo'lganlarga qaraganda yuqori edi; bu topilma past dozali guruhda kuzatilmadi (ilova p 21).

Protokol bo'yicha tahlillar to'plamining sodda ishtirokchilari orasida ikkinchi in'ektsiyadan 14 kun o'tgach (36-kun) bog'lovchi antikor javoblari antigen dozalari guruhlari bo'ylab yuqori bo'lgan, birinchi in'ektsiyadan keyin (21-kun) minimal o'sish kuzatilgan va antikorlar kontsentratsiyasi yuqori bo'lgan. har bir antigen-doza guruhi uchun katta yoshdagilarga qaraganda yoshroq yosh guruhi (ilova 22-23-bet; 4A rasm).

1 yoki 22-kuni yoki har ikkalasida ham mahalliy bo'lmagan har bir protokol tahlili to'plami ishtirokchilari orasida neytrallashtiruvchi antikor titrlari (3B-rasm; 24-25-ilovalar sahifalari) va D614G variantiga bog'lovchi antikor kontsentratsiyasi (4B-rasm) oshdi. Barcha antigen dozalari guruhlarida bitta in'ektsiyadan 21 kun o'tgach (22-kun) har ikkala yosh qatlamlarida o'n martadan ko'proq, shuning uchun har bir antigen dozasi guruhida mahalliy bo'lmagan ishtirokchilarda kuniga 22 titrlar yuqori bo'lgan ishtirokchilarga nisbatan yuqori bo'lgan. Ikki dozadan keyin (36-kun) sodda edi. Yoshroq qatlamda katta yoshdagi qatlamga qaraganda yuqori titrlar va ko'proq o'sish kuzatildi. GMTlar ikkinchi in'ektsiyadan keyin, ozroq bo'lsa-da, yanada oshdi, har bir guruhning deyarli barcha ishtirokchilari 36-kunga kelib neytrallashadigan antikor titrlarini va bog'lovchi antikor kontsentratsiyasini kamida to'rt baravar oshirishga erishdilar (22-25-ilovalar).

Beta variantiga neytrallashtiruvchi antikor javobi faqat 36-kunda baholandi (ilova 26, 32). Protokol bo'yicha tahlillar to'plamining sodda ishtirokchilarida GMT past dozali va o'rta dozali guruhlar o'rtasida o'xshash edi va yuqori dozali guruhda biroz yuqoriroq, titrlar D614G variantiga qaraganda taxminan o'n baravar past edi. Beta-variantga antikor reaktsiyalarini yoshga qarab neytrallash sxemasi D614G variantiga javoblar bilan kuzatilganiga o'xshash bo'lib, yoshlarda katta yoshdagilarga qaraganda yuqori titrlarga ega edi. Sodda bo'lmagan ishtirokchilarda beta-variant GMT ham past dozali va o'rta dozali guruhlar o'rtasida o'xshash bo'lib, yuqori dozali guruh uchun yuqori titrlarga ega (ilovalar 26 va 32).

Hujayra vositachiligidagi immunitetni baholash uchun tasodifiy ravishda tayinlangan 120 ishtirokchidan 104 tasi uchun ma'lumotlar mavjud edi: past dozali guruhda 36 ishtirokchi, o'rta dozali guruhda 31 va yuqori dozali guruhda 37 ishtirokchi. Emlashdan keyin Th1 va Th2 sitokinlarining ko'payishi kuzatildi, ikkinchi in'ektsiyadan keyin sitokinlarning birinchisidan keyin ko'payishi kuzatildi (27-ilova). IFN, IL-2 va TNF sitokinlarining emlashdan oldin 22-kun va 36-kunlarigacha o‘sishi IL-4, IL-5 va IL-13 o‘sishidan ko‘proq edi. , Th1:Th2 sitokinlarining nisbati 1 dan yuqori bo'lib, bu hujayra vositachiligida Th{21}}hujayra tarafdori emasligini ko'rsatadi (ilova 33-34-bet).

maca ginseng cistancheyoqilganimmunitet

Munozara

Ushbu tadqiqotda AS{0}}adjuvantlangan SARS-CoV-2 rekombinant oqsilli vaktsina CoV2 preS dTM-AS03 ning ikkita in'ektsiyasi qabul qilinadigan xavfsizlik va reaktogenlik profilini hamda qulay neytrallashtiruvchi antikor va hujayra immun javoblarini ko'rsatdi. SARS-CoV-2 sodda va sodda bo'lgan kattalarda, barcha uchta antigen dozasi guruhlari uchun va yosh (18–59 yosh) va undan katta (60 yoshdan katta yoki unga teng) yosh qatlamlarida.

Vaqtinchalik o'rganish davrida hech qanday xavfsizlik muammosi aniqlanmadi. Joriy tadqiqotda mahalliy va tizimli talab qilingan reaktsiyalar ikkinchi inyeksiyadan keyin va yoshroq qatlamlarda tez-tez xabar qilingan, bu bizning oldingi kuzatishlarimiz4 va boshqa COVID-19 vaktsinalariga mos keladi.11–14 Soʻralgan nojoʻya reaktsiyalar kamroq xabar qilingan. tez-tez va avvalgi 1-2-bosqich sinovlarida sinovdan o'tgan formulalarga qaraganda joriy tadqiqotda optimallashtirilgan formulalar bilan yumshoqroq edi.4 Boshqa vaktsinalarning hisobotlaridan farqli o'laroq, sodda va sodda bo'lgan shaxslar o'rtasida xuddi shunday reaktogenlik profilini kuzatdik. seropozitiv vaktsinalarda talab qilinadigan reaktsiyalarning yuqori sur'atlari.15,16 AS{10}}adyuvantlangan vaktsinalar tegishli adjuvantsiz vaksinalar bilan solishtirganda, grippga qarshi pandemiyaga qarshi vaktsinalar17 va oldingi o'rganilgan formulalarimizda CoV2 preS dTM17 bilan solishtirganda doimiy ravishda oshgan reaktogenlikni ko'rsatdi. 2-tadqiqot.4 Shunisi e'tiborga loyiqki, vaktsinaning ikki dozasidan so'ng mahalliy va tizimli nojo'ya reaktsiyalar bo'lgan ishtirokchilarning nisbati h. Bizning tadqiqotimizda AS{16}} grippga qarshi adjuvantlangan pandemik vaktsinalar18,19 hamda AS{20}}adyuvantlangan SARS-CoV-2 virusiga o‘xshash zarrachalar vaktsinalari14 va AS 1-bosqich sinovlarida kuzatilganidan yuqoriroq. 03-CHO hujayralarida ishlab chiqarilgan adyuvantlangan rekombinant toʻliq uzunlikdagi S proteinli vaktsina;13, ammo nisbatlar SARS-CoV-2 mRNK-1273 vaktsinasini klinik tadqiq qilishda kuzatilganlarga oʻxshash edi. ikkita vaktsina dozasi.20 Garchi bizning tadqiqotimiz reaktogenlik haqidagi hisobotga ta'sir qilishi mumkin bo'lgan platsebo guruhini o'z ichiga olmagan bo'lsa-da, bu kuzatuvlar yordamchi va antigen kombinatsiyasi SARS-CoV nomzodining reaktogenlik profiliga hissa qo'shishini ko'rsatish uchun birgalikda olingan{{ 33}} vaktsina. Semptomlar bilan bog'liq bo'lmagan vaqtinchalik, o'z-o'zidan hal qiluvchi qon bosimining ko'tarilishi (bir ishtirokchidan tashqari) emlashdan so'ng qisqa vaqt ichida kuzatildi, bu emlash vaqtida protsedura bilan bog'liq noradrenerjik oqimga mos kelishi mumkin.21,22

SARS-CoV-2 sodda boʻlgan deyarli barcha (97 foizdan koʻproq yoki unga teng) ishtirokchilar, yosh qatlamlaridan qatʼi nazar, 36-kuni D614G variantiga neytrallashuvchi antikor titrlarini toʻrt baravarga oshirdilar. -xavfli tibbiy holat yoki antigen dozasi. Oddiy tadqiqot populyatsiyasida 36-kuni kuzatilgan neytrallashtiruvchi antikor javobining kattaligi insonning tiklanish sarumlari panelida kuzatilganiga o'xshash edi. Boshqa nomzod SARS-CoV-2 vaktsinalarining dastlabki bosqichidagi tadqiqotlar, shuningdek, emlash natijasida olingan antikor titrlari va rekonvalesent plazma namunalarida o'lchangan natijalarga o'xshash natijalarni ko'rsatdi23-26, bu ularning samaradorlik sinovlarigacha klinik rivojlanishini qo'llab-quvvatladi; ammo, boshqa SARS-CoV-2 vaktsinalari bilan toʻgʻridan-toʻgʻri solishtirish hozircha mumkin emas, chunki turli laboratoriyalar va turli tahlillar ishlatilgan.

Bizning tadqiqotimizda mahalliy bo'lmagan kattalar orasida bir martalik in'ektsiya D614G neytrallashtiruvchi-antikor titrlarini ikki marta in'ektsiyadan keyin kuzatilganidan yuqori konsentratsiyaga ko'tardi, ular sodda bo'lgan va rekonvalescent sarumda o'lchanganidan oshib ketgan. Bizning topilmalarimiz SARS-CoV-2 seropozitiv bo‘lgan bemorlarda BNT162b2 yoki mRNA-1273 SARS-CoV-2 vaktsinalarining bir martalik dozasidan keyin ilgari kuzatilgan kuchli antikor javoblariga mos keladi.16 ,27-29 Non-mahalliy bo'lgan ishtirokchilarda birinchi dozadan keyin javoblarning o'zgaruvchanligini ta'kidlash qiziq, bu potentsial, avvalgi infektsiya va primingning o'zgaruvchanligi, shuningdek, infektsiya va emlash o'rtasidagi intervalning davomiyligi. Himoya aloqalari to'g'risidagi ma'lumotlar kam.30

Biroq, yaqinda olib borilgan ishlar vaktsinalardagi neytrallashtiruvchi antikor reaktsiyalarining rekonvalesent sarumga nisbati va kuzatilgan vaktsina samaradorligi o'rtasidagi bog'liqlikni modellashtirib, tahlillar va rekonvalesent sarumlardagi farqlarni hisobga oldi.31,32 Ushbu modellarda 1 nisbati vaktsina samaradorligi bilan bog'liq. 80–90 foiz va 0·8 nisbati vaktsina samaradorligi 70-80 foizga mos keladi. Ushbu modellar antikor reaktsiyalarini neytrallash va gomologik variantlarga yoki kichik siljishli variantlarga qarshi samaradorlikka asoslangan. Joriy tadqiqotda neytrallashtiruvchi antikor titrlarining rekonvalesent sarumga nisbati sodda bo'lgan yosh kattalar orasida guruhlar bo'yicha 1 · 38 dan 2 · 40 gacha, sodda bo'lgan kattalar orasida esa 0 · 65 dan 0 · 81 gacha.

Bizning tadqiqotimizda ko‘rilgan beta variantiga nisbatan pastroq javoblar, boshqa ruxsat etilgan yoki tekshirilayotgan COVID vaktsinalarining ma’lumotlariga mos keladi33–35 antikor titrlarini neytrallash va heterologik variantlarga qarshi emlashning prognoz qilingan samaradorligi pastroq bo‘lishi mumkin. Ehtiyotkorlik bilan talqin qilish kerak, chunki ular tadqiqot uchun mo'ljallangan va bizda ushbu tadqiqotda foydalanilgan rekonvalesent zardob donorlari haqida kam ma'lumot mavjud. Bu yerda tasvirlangan oraliq maʼlumotlarga asoslanib, CoV2 preS dTM-AS03 nomzod vaktsinasi samaradorlikni baholashning 3-bosqichiga (NCT04904549) oʻtdi. Reaktogenlik va xavfsizlik profillari antigen dozalari guruhlarida o'xshash bo'lganligi sababli, 3-bosqich samaradorligini baholashga o'tish uchun antigen dozasini tanlash, asosan, sodda bo'lgan kattalardagi kuzatilgan immunogenlik profiliga bog'liq edi. Bir valentli vaktsina uchun 5 mkg dozadan ortiq 10 mkg S antigen dozasini tanlash variant sirkulyatsiyasining potentsial ta'sirini yumshatishi mumkin, chunki u sodda bo'lgan odamlarda variant shtammlariga nisbatan yuqori o'zaro reaktiv antikor titrlarini ta'minlaydi, lekin biz buni qilmagan bo'lsak ham. beta variantiga aniq doza-javob munosabatini kuzating.

Vaktsina samaradorligi egri chiziqlarining yuqorida aytib o'tilgan modellari asosida biz antigen dozalari guruhlari o'rtasidagi vaktsina himoyasidagi har qanday potentsial farq cheklangan bo'lishini kutamiz. Bundan tashqari, pandemiya sharoitida antigenning past dozasi vaktsina ta'minotining sezilarli darajada oshishiga olib keladi. 3-bosqich tadqiqotida 5 mkg D614G antijeni va 5 mkg beta antigenini o'z ichiga olgan ikki valentli AS{2}}adjuvant vaktsina baholanmoqda. Ushbu tadqiqotda sodda populyatsiyada 5 mkg dozasi rekonvalent zardobga o'xshash homolog neytrallashtiruvchi-antikor javoblarini ta'minlaganligi sababli, shunga o'xshash gomologik javob ikki valentli vaktsinaning beta komponenti tomonidan paydo bo'lishi kutilmoqda.

Dozalarni fraktsiyalash global vaktsina talabini qondirishning muhim strategiyasi sifatida taklif qilingan36, ayniqsa kuchaytiruvchi vaktsinalar uchun. SARS-CoV-2 noaniq bo'lgan ishtirokchilarda 5 mkg antigen dozasi formulasini bir marta yuborishdan keyin kuzatilgan kuchli neytrallashtiruvchi antikor reaktsiyalari AS03 adjuvanti bilan 5 mkg CoV2 preS dTM antijenining bir martalik dozasi bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. ilgari astarlangan shaxslarni kuchaytirish uchun etarli. Ushbu 2-bosqich tadqiqoti kuchaytiruvchi vaktsina sifatida bitta 5 mkg antigen dozasini baholash uchun ilgari emlangan shaxslar kogortalarini o'z ichiga olgan holda o'zgartirildi.

Ushbu tadqiqot ishtirokchilari soni noyob SAE va alohida qiziqish uyg'otadigan noxush hodisalarni baholashni cheklab qo'ydi, garchi davomli kuzatish va keyingi 3-bosqich tadqiqoti uchun jalb qilingan katta namuna hajmi keyingi xavfsizlikni baholash uchun ishonchli ma'lumotlar to'plamini taqdim etadi. Garchi biz tadqiqotni ishlab chiqishda tashvishlanishning asosiy varianti bo'lgan beta-variantga neytrallovchi antikor reaktsiyalari haqida xabar bergan bo'lsak-da, biz o'sha paytdan beri dominant bo'lgan delta variantiga yoki omikron variantiga neytrallashtiruvchi antikor javoblarini baholamaganimizni tan olamiz. xavotirning aylanma variantlari. Boshqa cheklovlarga immun javobning chidamliligi to'g'risidagi ma'lumot ushbu oraliq tahlilda mavjud emasligi va 5 mkg dan past bo'lgan antigen dozalari bu erda baholanmaganligini o'z ichiga oladi.

Xulosa qilib aytganda, CoV2 preS dTM-AS03 vaktsinasiga nomzodning ikki dozasi SARS-CoV-2 bilan og'rigan kattalarda, shu jumladan, 60 va undan katta yoshdagi va yuqori virusli odamlarda maqbul xavfsizlik profili va mustahkam immunogenlikni ko'rsatdi. xavfli tibbiy sharoitlar. Ushbu natijalar asosida CoV2 preS dTM-AS03 vaktsina nomzodining ikkita formulasi, monovalent D614G va ikki valentli D614G va beta-variant vaktsinalari 3-bosqich sinovlarida samaradorlik bahosidan o'tkazilmoqda. Bundan tashqari, oldingi SARS-CoV-2 infektsiyasi bo'lgan ishtirokchilarda kuzatilgan yuqori neytrallashtiruvchi titrlar va bitta vaktsina dozasidan keyin qabul qilinadigan xavfsizlik pastroq antigen dozasi va bitta dozali emlash strategiyasi bilan formulani ishlab chiqish imkoniyatini ko'rsatadi. , ilgari astarlangan kattalar uchun kuchaytiruvchi vosita sifatida foydalanish uchun.

cistanche wirkungyoqilganimmunitet

Ma'lumotnomalar

1 Jahon banki. Global iqtisodiy istiqbollar, 2021 yil iyun. Vashington, Kolumbiya okrugi: Jahon banki, 2021 yil.

2 JSST. COVID-19 ning global sogʻliqni saqlash maqsadlariga taʼsiri.

3 Normativ ishlar bo'yicha mutaxassislar jamiyati. COVID-19 vaktsina kuzatuvchisi.

4 Goepfert PA, Fu B, Chabanon AL va boshqalar. Sog'lom kattalardagi SARS-CoV-2 rekombinant oqsil vaktsinasi formulalarining xavfsizligi va immunogenligi: randomizatsiyalangan, platsebo-nazorat ostidagi, 1-2-bosqich, doza oralig'idagi tadqiqotning oraliq natijalari. Lancet Infect Dis 2021; 21: 1257–70.

5 Arunachalam PS, Walls AC, Golden N va boshqalar. Himoya immunitetini qo'zg'atish uchun COVID{1}} vaktsina subunitini adjuvanlash. Tabiat 2021; 594: 253–58.

6 Kasalliklarni nazorat qilish va oldini olish markazlari. Og'ir COVID-19 xavfi yuqori bo'lgan asosiy tibbiy sharoitlar: tibbiyot xodimlari uchun ma'lumot.

7 Garçon N, Vaughn DW, Didierlaurent AM. Suvdagi moy emulsiyasida -tokoferol va skualenni o'z ichiga olgan yordamchi tizim AS03 ni ishlab chiqish va baholash. Expert Rev Vacc 2012; 11: 349–66.

8 Petropoulos CJ, Parkin NT, Limoli KL va boshqalar. Odamning immunitet tanqisligi virusi turi 1 uchun yangi fenotipik dori sezuvchanligi tahlili. Anti mikro Agent Chemother 2000; 44: 920–28.

9 Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH, Robinson WH, Westhovens R, Sindic C. Yangi vaktsinalarning klinik sinovlarida potentsial immun vositachilik kasalliklarini tahlil qilish va ma'lumotlarni to'plash uchun optimal yondashuvlar. Vaktsina 2013; 31: 1870–76.

10 Newcombe RG. Yagona nisbat uchun ikki tomonlama ishonch oraliqlari: etti usulni taqqoslash. Stat Med 1998; 17: 857–72.

11 Heath PT, Galiza EP, Baxter DN va boshqalar. NVX CoV2373 COVID-19 vaktsinasining xavfsizligi va samaradorligi. New Engl J Med 2021; 385: 1172–83.

12 Mulligan MJ, Lyke KE, Kitchin N va boshqalar. Kattalardagi COVID{1}} BNT162b1 RNK vaksinasining I/II fazasini oʻrganish. Tabiat 2020; 586: 589–93.

13 Richmond P, Hatchuel L, Dong M va boshqalar. Sog'lom kattalardagi COVID-19 uchun protein subunit vaktsina nomzodi bo'lgan S-Trimerning (SCB-2019) xavfsizligi va immunogenligi: 1-bosqich, randomizatsiyalangan, ikki marta ko'r, platsebo-nazorat ostidagi sinov. Lancet 2021; 397: 682–94.

14 Ward BJ, Gobeil P, Séguin A va boshqalar. COVID-19 uchun oʻsimlikdan olingan virusga oʻxshash zarracha vaksinasining 1-bosqich randomizatsiyalangan sinovi. Nat Med 2021; 27: 1071–78.

15 Ebinger JE, Fert-Bober J, Printsev I va boshqalar. Ilgari SARS-CoV bilan kasallangan odamlarda BNT162b2 mRNK vaktsinasiga antikor javoblari-2. Nat Med 2021; 27: 981–84.

16 Krammer F, Srivastava K, Simon V. SARS-CoV-2 mRNK vaktsinasining bir martalik dozasidan so'ng seropozitiv shaxslarda kuchli antikor reaktsiyalari va reaktogenlik ortdi. N Engl J Med 2021; 384: 1372–74.

17 Cohet C, van der Most R, Bauchau V va boshqalar. AS{1}} grippga qarshi adjuvanlangan vaktsinalarning xavfsizligi: dalillarni ko'rib chiqish. Vaktsina 2019; 37: 3006–21.

18 Jekson LA, Kempbell JD, Frey SE va boshqalar. AS03 va MF59 adjuvantlari bo'lgan va bo'lmagan monovalent H7N9 grippga qarshi vaktsinasining turli dozalarining immunitetga ta'siri: randomizatsiyalangan klinik sinov. JAMA 2015; 314: 237–46.

19 Levi K, Leroux-Roels I, Hoppenbrouwers K va boshqalar. A (H5N1) grippiga qarshi adjuvantlangan, past dozali, pandemik vaktsina nomzodi xavfsiz, immunogendir va sog'lom kattalarda o'zaro reaktiv immunitet reaktsiyalarini keltirib chiqaradi. J Infect Dis 2008; 198: 642–49.

20 Baden LR, El Sahly HM, Essink B va boshqalar. mRNK-1273 SARS-CoV-2 vaktsinasining samaradorligi va xavfsizligi. New Engl J Med 2020; 384: 403–16.

21 JSST. Stress bilan bog'liq immunizatsiya javoblari: qo'llanma. 2019. https://www.who.int/publications/i/item/978-92-4-151594-8 (kirish 2021-yil 25-may).

22 Meylan S, Livio F, Foerster M, Genoud PJ, Marguet F, Wuerzner G. mRNK asosidagi SARS-CoV -2 emlashdan keyin bemorlarda III bosqich gipertenziya. Gipertenziya 2021; 77: e56–57.

23 Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK va boshqalar. SARS-CoV-2 ga qarshi ChAdOx1 nCoV-19 vaktsinasining xavfsizligi va immunogenligi: 1/2 fazali, bitta koʻr, randomizatsiyalangan nazoratli sinovning dastlabki hisoboti. Lancet 2020; 396: 467–78.

24 Formica N, Mallory R, ​​Albert G va boshqalar. Yosh va katta yoshdagi SARS-CoV-2 rekombinant boshoqli oqsil vaktsinasining (NVX-CoV2373) turli dozalash rejimlari: 2-bosqich randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli sinov. PLoS Med 2021; 18: e1003769.

25 Jekson LA, Anderson EJ, Rouphael NG va boshqalar. SARS-CoV-2 ga qarshi mRNK vaktsinasi: dastlabki hisobot. New Engl J Med 2020; 383: 1920–31.

26 Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G va boshqalar. Ad26.COV2.S COVID-19 vaktsinasining 1–2a bosqich sinovining oraliq natijalari. N Engl J Med 2021; 384: 1824–35.

27 Manisty C, Otter AD, Treibel TA va boshqalar. Ilgari SARS-CoV-2-yuqtirgan shaxslarda birinchi BNT162b2 dozasiga antikor javobi. Lancet 2021; 397: 1057–58.

28 Prendecki M, Clarke C, Brown J va boshqalar. Oldingi SARS-CoV-2 infektsiyasining bir dozali BNT162b2 vaktsinasiga gumoral va T-hujayra javoblariga ta'siri. Lancet 2021; 397: 1178–81.

29 Saadat S, Tehroniy ZR, Logue J va boshqalar. Ilgari SARS-CoV bilan kasallangan tibbiyot xodimlariga bir martalik emlash-2. JAMA 2021; 325: 1467–69.

30 Gilbert PB, Montefiori DC, McDermott A va boshqalar. Immunitet mRNK-1273COVID-19 vaksinasining samaradorligini sinash tahlili bilan bogʻliq. medRxiv 2021; 15-avgust kuni onlayn nashr etilgan. https://doi.org/10.1101/ 2021.08.09.21261290 (oldindan chop etish).

31 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A va boshqalar. COVID-19 vaktsinalarining himoya korrelyatsiyasi sifatida antikorlar mavjudligini isbotlash. Vaktsina 2021; 39: 4423–28.

32 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A va boshqalar. Neytrallashtiruvchi antikorning qaysi darajasi COVID-19dan himoya qiladi? Nat Med 2021; 27: 1205–11.

33 Liu Y, Liu J, Xia H va boshqalar. BNT162b2-zardobining neytrallashtiruvchi faolligi. New Engl J Med 2021; 384: 1466–68.

34 Madhi SA, Baillie V, Cutland CL va boshqalar. ChAdOx1 nCoV-19 COVID{3}} vaksinasining B.1.351 variantiga nisbatan samaradorligi. New Engl J Med 2021; 384: 1885–98.

35 Hoffmann M, Arora P, Groß R va boshqalar. SARS-CoV-2 variantlari B.1.351 va P.1 neytrallashtiruvchi antikorlardan qochadi. Hujayra 2021; 184: 2384–93.e12.

36 Cowling BJ, Lim WW, Cobey S. COVID{1}} vaktsinalarining dozalarini fraksiyalash cheklangan ta'minotni kengaytirishi va o'limni kamaytirishi mumkin. Nat Med 2021; 27: 1321–23.