Funktsional ich qotishi bo'lgan pediatrik bemorlarda lubiprostonning xavfsizligi: tasodifiy bo'lmagan, ochiq yorliqli sinovⅠ

ANTRACT

Maqsadlar:

Pediatrik funktsional konstipatsiya (PFC) bolalarning 30% gacha ta'sir qiladi. Hozirgi davolash usullari ko'pincha simptomatik yengillikni saqlamaydi. Lubiproston mahalliy ta'sir ko'rsatadigan xlorid kanallari faollashtiruvchisi bo'lib, qon zardobidagi elektrolitlar kontsentratsiyasiga ta'sir qilmasdan ingichka ichakka suyuqlik sekretsiyasini ta'minlaydi. Biz bir 24- haftalik tadqiqotda PFC uchun davolash sifatida og'iz lubiprostonning xavfsizligi/tolerantligini baholadik.

Usullari: Ushbu ochiq yorliqli xavfsizlik sinovi 3-bosqich 2016 yil aprel va noyabr oylarida AQShning 13 ta saytida, shu jumladan PFC (Rim III mezonlari) tashxisi qo'yilgan bemorlarda (6-17 yosh) o'tkazildi. Bemorlar<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs. 

Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 bemor. TEAE asosan engil intensivlikda bo'lib, oshqozon-ichak kasalliklari (diareya, qusish) bilan tez-tez qayd etilgan. Hayotiy ko'rsatkichlar, qisqartirilgan fizikaviy tekshiruvlar va laboratoriya tekshiruvlarida xavfsizlik bilan bog'liq muammolar aniqlanmagan. Kichik guruh tahlillari yosh, jins va irq toifalarining TEAE va davolash bilan bog'liq noxush holatlarga ta'sirini baholadi. Lubiproston 12- va 24-mkg guruhlari uchun davolash samaradorligini (0–4 shkalasi) oʻrtacha tadqiqotchilar baholashlari 12-haftada mos ravishda 2.8 va 2.9 va 2.7 va 2.2 ni tashkil etdi. 24.

Xulosa: Lubiproston pediatrik populyatsiyada yaxshi muhosaba qilingan. TEAE bilan kasallanish tez-tezligi oldingi klinik tadkikotlarda va kattalarda kuzatilgan holatlar bilan taqqoslangan.

Qattiq ich qotishi uchun bosing

Pediatrik funktsional konstipatsiya (PFC) keng tarqalgan kasallik bo'lib, dunyo bo'ylab bolalarning 0% dan 29,6% gacha ta'sir ko'rsatadi va bolalarda ich qotishi holatlarining 95% ni tashkil qiladi (1,2). Bu og'riqli yoki qattiq ichak harakatlari, najasni ushlab turish va najasni ushlab turish bilan bog'liq (3) va bemorlar, oilalar va tibbiy yordam ko'rsatuvchilar uchun qiyin bo'lib qolmoqda, bu esa bolani jiddiy bezovta qiladi va sog'liqni saqlash xarajatlariga sezilarli ta'sir qiladi (3,4) Kabızlık balog'at yoshiga qadar davom etsa, hayot sifatining pasayishi bemorlarning 20 foizida salbiy ijtimoiy oqibatlarga olib keladi (5).

Tizimli tekshiruv shuni ko'rsatdiki, 6-12 oylik davolashdan so'ng ich qotib qolgan bolalarning taxminan 40 foizida uzoq davom etadigan alomatlar kuzatilgan (6). Surunkali bolalar ich qotishini davolashda laksatiflar keng tarqalgan bo'lsa-da, ularning samaradorligi, xavfsizligi va xavfsizligiga oid ma'lumotlar kam. bardoshlik (7). Ko'p ishlatiladigan laksatif polietilen glikol, oshqozon-ichak (GI) va neyropsikiyatrik noxush hodisalar (AEs) bilan tekshirildi (8,9). Kasallikning surunkali tabiatiga qaramay, hech qanday sinov PFCda dori terapiyasining uzoq muddatli foydasini o'rganmagan (7).

Prukaloprid, yuqori afinitetli 5-gidroksitriptamin retseptorlari 4 agonisti, odatda xavfsiz va yaxshi muhosaba qilinadi, lekin samaradorligi bo'yicha faqat platsebo bilan solishtirish mumkin (10,11). Lubiproston xlorid kanallarini faollashtiradigan mahalliy ta'sir ko'rsatadigan proston analogidir. Ingichka ichakda suyuqlik sekretsiyasini rag'batlantirish orqali u qon zardobidagi elektrolitlar kontsentratsiyasiga ta'sir qilmasdan umumiy yo'g'on ichak tranzitini tezlashtiradi (12,13). Lubiprostonning sinovlari konstipatsiyani davolashda uning xavfsizligi va samaradorligini tasdiqladi (12,14-16), shu jumladan PFC bilan kasallangan bemorlarda bir sinov (14).

Lubiproston 2006 yilda Qo'shma Shtatlarda surunkali idiopatik ich qotishi uchun tasdiqlangan (17). Ushbu sinov lubiprostonning PFCli bolalar va o'smirlar uchun davolash sifatida xavfsizligini o'rganib chiqdi; ammo shuni ta'kidlash kerakki, lubiproston ushbu populyatsiyada foydalanish uchun tasdiqlanmagan. Ushbu tadqiqot 24-haftalik taʼsir qilish maʼlumotlarini taqdim etish va ochiq yorliqli kengaytmali (SAG/0211PFC-1131 va SAG/0211PFC-11 alohida randomize nazorat ostidagi 3-bosqich sinovidan olingan xavfsizlik maʼlumotlarini toʻldirish uchun oʻtkazildi. S1) ushbu populyatsiyada.

USULLARI

O'quv dizayni

Bu kuniga ikki marta 12 yoki 24 mkg dozada orallubiproston kapsulalarining xavfsizligi va bardoshliligini baholash uchun 2016 yil 12 apreldan 2016 yil 4 noyabrgacha Qo'shma Shtatlardagi 13 ta joyda o'tkazilgan 3-bosqich, ko'p markazli, ochiq yorliqli xavfsizlik sinovi edi (BID) PFC bilan og'rigan bemorlarda 24 hafta davomida qo'llaniladi. Sinovga 1-kunlik skrining davri, 24-haftalik davolash davri va 1-haftalik kuzatuv davri kiradi.

Aholini o'rganish

Bemorlar birlamchi tibbiy yordam va gastroenterologiya ixtisoslik amaliyotlari aralashmasidan jalb qilingan. Muvofiqlik mezonlari quyidagilarni o'z ichiga oladi: 6 yoshdan<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility. 

Har bir o'quv markazining institutsional ko'rib chiqish kengashi foydalanishdan oldin o'rganish protokoli va boshqa materiallarni ko'rib chiqdi va tasdiqladi. Tadqiqotning barcha jihatlari inson bemorlarini himoya qilishni tartibga soluvchi Federal qoidalarning AQSh kodeksi (CFR) (21 CFR 50), institutsional tekshiruv kengashlari (21 CFR56) va klinik tadqiqotchilarning majburiyatlari (21 CFR 312) tomonidan o'tkazildi. Tadqiqot clinicaltrials.gov (NCT02766777) da roʻyxatdan oʻtgan. Mustaqil ma'lumotlar va xavfsizlik monitoringi kengashi tadqiqot davomida muntazam ravishda xavfsizlik ma'lumotlarini ko'rib chiqdi va Good PublicationPractice ko'rsatmalariga rioya qilindi.

O'qishni baholash

Tadqiqot tashriflari quyidagilardan iborat: skrining, oraliq telefon tashrifi, oraliq klinik tekshiruv, davolanishni yakunlash tashrifi va 1-kuni va 1, 12, 24 va 25-haftalarda kuzatuv tashrifi. AElar bemor va/yoki ota-onasi/qonuniy vakili tomonidan xabardor qilingan rozilik vaqtidan boshlab kuzatuv davrining oxirigacha xabar qilingan. Har qanday AEning paydo bo'lishi bemor yoki ota-onasi / parvarish qiluvchi tomonidan sayt xodimlarining ochiq savollariga javob sifatida saytga tashrif buyurish paytida og'zaki ravishda taqdim etilgan. Tadqiqot davomida istalgan vaqtda davom etayotgan AE uchun sayt xodimlari har doim keyingi tashriflar yoki telefon qo'ng'iroqlari paytida natijalar haqida yangilanishni so'rashgan. AE lar bartaraf etilmaguncha, barqarorlashguncha yoki davolash ta'siri tugaganidan keyin 30 kungacha kuzatildi. Oʻqish tartib-qoidalari haqida qoʻshimcha maʼlumot olish uchun “Oʻquv protokoli”, “Qoʻshimcha raqamli kontent” matniga qarang.

Dozalash

Bemorlar lubiprostonni ro'yxatga olish vaqtidagi vaznga qarab dozada oldilar: 12 mkg BID uchun<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.

Xavfsizlik so'nggi nuqtalari

Xavfsizlik so'nggi nuqtalari tartibga soluvchi faoliyatning tibbiy lug'ati (MedDRA) versiyasi 19.1, tizim organlari sinfi va afzal qilingan atama bo'yicha guruhlangan AE holatlari edi; boshlang'ich klinik laboratoriya ko'rsatkichlaridan o'zgarishlar (gematologiya, sarum kimyosi, andurinaliz); qisqartirilgan jismoniy tekshiruvda boshlang'ich o'zgarishlar; va hayotiy belgilar o'lchovlarida, jumladan, balandlik va vaznda boshlang'ich o'zgarishlar.

Izlanish

EndpointInvestigatorsning davolash samaradorligini baholashlari tadqiqotchilar tomonidan 12 va 24-haftalarda (3 va 4 tashriflar) 5-balli baholash shkalasi yordamida to'plangan: 0 ¼ umuman samarali emas; 1 ¼ biroz samarali; 2 ¼ o'rtacha samarali; 3 ¼ biroz samarali; 4 ¼ juda samarali.

Statistik tahlil

Statistik tahlillar o'rganilgan dorining 1 dozasini olgan barcha ro'yxatga olingan bemorlardan iborat bo'lgan xavfsiz populyatsiya uchun o'tkazildi. Namuna hajmi kamida 100 bo'lishi uchun hisoblab chiqilganbemorlar to'liq 24-haftalik davolash davrini tugatadilar (kutilgan yo'qotish asosida). Bemorlarning demografik ma'lumotlari va o'rganishning haqiqiy ta'sirini baholash tavsiflovchi statistik ma'lumotlar bilan umumlashtirildi. Tergovchilar tomonidan AE ni aniqlash uchun qo'llanilgan asl atamalar MedDRA tizimi organ sinfiga afzal atamalar sifatida kodlangan va kasallanish darajasi bo'yicha umumlashtirilgan.

Klinik laboratoriya parametrlari natijalari tavsiflovchi statistik ma'lumotlardan foydalangan holda davolashdan oldingi davolanishdan keyingi tashriflargacha bo'lgan o'rtacha o'zgarishlar bilan umumlashtirildi; Laboratoriya parametrlari uchun o'zaro jadval tahlillari, shuningdek, taqdim etilgan normal mos yozuvlar diapazonlaridan foydalangan holda amalga oshirildi. Tadqiqot davomida hayotiy ko'rsatkichlar, jumladan, balandlik va vazndagi o'zgarishlarni baholash uchun tavsiflovchi statistik ma'lumotlar taqdim etildi.

Qabziyatni yo'qotish uchun tabiiy o'simlik dori-Cistanche

Cistanche - Orobanchaceae oilasiga mansub parazit oʻsimliklar turkumi. Bu o'simliklar shifobaxsh xususiyatlari bilan mashhur va asrlar davomida an'anaviy xitoy tabobatida (TCM) ishlatilgan. Cistanche turlari asosan Xitoy, Moʻgʻuliston va Markaziy Osiyoning boshqa qismlarida qurgʻoqchil va choʻl hududlarida uchraydi. Cistanche o'simliklari go'shtli, sarg'ish poyalari bilan ajralib turadi va ularning sog'liq uchun foydali foydalari uchun juda qadrlanadi. TCMda Cistanche tonik xususiyatlarga ega ekanligiga ishoniladi va odatda buyrakni oziqlantirish, hayotiylikni oshirish va jinsiy funktsiyani qo'llab-quvvatlash uchun ishlatiladi. Bundan tashqari, qarish, charchoq va umumiy farovonlik bilan bog'liq muammolarni hal qilish uchun ishlatiladi. Cistanche an'anaviy tibbiyotda uzoq vaqtdan beri qo'llanilgan bo'lsa-da, uning samaradorligi va xavfsizligi bo'yicha ilmiy tadqiqotlar davom etmoqda va cheklangan. Biroq, uning dorivor ta'siriga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan feniletanoid glikozidlar, iridoidlar, lignanlar va polisakkaridlar kabi turli xil bioaktiv birikmalar mavjudligi ma'lum.

Wecistanche ningcistanche kukuni, cistanche tabletkalari, cistanche kapsulalari, va boshqa mahsulotlar yordamida ishlab chiqilgancho'lcistanchexom ashyo sifatida, bularning barchasi ich qotishini bartaraf etishga yaxshi ta'sir qiladi. Muayyan mexanizm quyidagicha: Cistanche an'anaviy qo'llanilishi va tarkibidagi ba'zi birikmalar asosida ich qotishidan xalos bo'lish uchun potentsial foyda keltirishi mumkin. Cistanchening konstipatsiyaga ta'siri bo'yicha ilmiy tadqiqotlar cheklangan bo'lsa-da, uning ich qotishidan xalos bo'lish potentsialiga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan ko'plab mexanizmlar mavjud deb hisoblanadi. Laksatif ta'siri:Cistancheuzoq vaqtdan beri an'anaviy xitoy tabobatida ich qotishi uchun vosita sifatida ishlatilgan. Uning engil laksatif ta'siri bor, bu ichak harakatini rag'batlantirish va ich qotishini keltirib chiqarishi mumkin. Bu ta'sir Cistanche tarkibidagi turli xil birikmalar, masalan, feniletanoid glikozidlar va polisakkaridlar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ichaklarni namlash: An'anaviy foydalanishga asoslanib, Cistanche, ayniqsa, ichaklarga mo'ljallangan namlovchi xususiyatlarga ega. Ichaklarning namlanishi va yog'lanishini rag'batlantirish asboblarni yumshatishga yordam beradi va o'tishni osonlashtiradi va shu bilan ich qotishini engillashtiradi. Yallig'lanishga qarshi ta'sir: ich qotishi ba'zida ovqat hazm qilish tizimidagi yallig'lanish bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Cistanche tarkibida yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega bo'lgan ma'lum birikmalar, jumladan, feniletanoid glikozidlar va lignanlar mavjud. Ichaklardagi yallig'lanishni kamaytirish orqali u ichak harakatining muntazamligini yaxshilashga va ich qotishidan xalos bo'lishga yordam beradi.