Buyrak rivojlanishida kortikosteroid signallarining jinsiy dimorfizmi

Annotatsiya:Jinsiy dimorfizm jinsiy xususiyatlardan tashqariga chiqadigan biologik jinslar o'rtasidagi farqlarni o'z ichiga oladi. Sutemizuvchilarda jinslar o'rtasidagi farqlar turli xil biologik jarayonlar, shu jumladan qon bosimi va katta yoshdagi gipertenziya rivojlanishiga moyillik bilan bog'liq holda namoyon bo'ldi, bu rivojlanish va neonatal davrda erta hodisalarga tayanishi mumkin. Oxirgi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, kortikosteroid signalizatsiya yo'llari (glyukokortikoid va mineralokortikoid signalizatsiya yo'llarini o'z ichiga oladi) jinsga bog'liq ravishda ushbu o'ziga xos vaqtinchalik oynada to'qimalarga xos ifoda va tartibga solishga ega, ayniqsabuyrak. Ushbu sharh ayollarda mineralokortikoid signalizatsiyasini va erkaklarda glyukokortikoid signalizatsiyasini qo'llab-quvvatlashi mumkin bo'lgan sutemizuvchilar homilasi va yangi tug'ilgan chaqaloqda sichqondan odamga buyrak kortikosteroid signalizatsiya yo'llarining gender differentsial ifodasi va faollashuvining dalillarini belgilaydi. Bunday farqlarning ta'sirini aniqlash erkaklar uchun sezilarli darajada qisqa muddatli va uzoq muddatli patofiziologik oqibatlarga yoritib berishi mumkin.

Kalit so‘zlar:aldosteron; kortizol; mineralokortikoid va glyukokortikoid retseptorlari; yangi tug'ilgan chaqaloqlar;buyrak; rivojlanish;jinsiydimorfizm

Aloqa:ali.ma@wecistanche.com

Buyrak funktsiyasi uchun maca ginseng cistanche dengiz oti uchun bosing

1.Kirish

Kortikosteroidlar (mineral kortikosteroidlar va glyukokortikosteroidlar) gomeostazni ushlab turish uchun ko'plab to'qimalarning funktsiyalarida ishtirok etadigan hal qiluvchi gormonlardir. Ularning asosiy ta'siri mineralokortikoid va glyukokortikoid retseptorlari (mos ravishda MR va GR) bilan bog'lanishiga bog'liq. So'nggi tadqiqotlar davomida ma'lum bir vaqtinchalik oyna ta'kidlanganbuyraksutemizuvchilar o'rtasida yaxshi saqlanib qolgan rivojlanish, bu erda kortikosteroid signalizatsiya yo'llari homila va yangi tug'ilgan chaqaloqning suvdan havo muhitiga o'tish moslashuviga nisbatan o'ziga xos ifoda va tartibga solish naqshiga ega. Ushbu sharh birinchi navbatda mineralokortikoid va glyukokortikoid signalizatsiya yo'llarining qisqacha tavsifini taqdim etadi (aldosteron va kortizol biosintezidan MR va GRni tartibga solish va ta'sir qilish mexanizmlariga qadar).buyrakrivojlanish. Ayniqsa, neonatal davrda moslashishda qiyinchiliklarni boshdan kechiradigan va hayotning keyingi davrida erta gipertenziya rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan erkaklar/o'g'il bolalarda patofiziologik ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan jinsiy dimorfik ifodani ta'kidlaydigan so'nggi tadqiqotlarga alohida e'tibor qaratiladi.

2. Mineralokortikoid signalizatsiya yo'li

2.1. Aldosteron sintezini tartibga solish

Buyrak usti bezlari korteksining tashqi qatlami bo'lgan Zona Glomerulosa (ZG) tomonidan chiqariladigan steroid gormoni aldosteron natriyni ushlab turish orqali tanadagi suyuqlik va elektrolitlar gomeostazini saqlash uchun juda muhimdir va shu bilan qon bosimini nazorat qiladi [1]. Buyrak usti bezi ZG ishlab chiqarilgandan keyin aldosteronni saqlash qobiliyatiga ega emasligi sababli, uning sekretsiyasini tartibga solish transkripsiya faollashuvi, shuningdek, steroidogen fermentlarning transkripsiyadan keyingi modifikatsiyalari bilan uzviy bog'liqdir. Aldosteronning o'tkir ishlab chiqarilishi xolesterinni qabul qilish va pregnenolonga o'tishning dastlabki tartibga soluvchi bosqichi bilan boshqariladi, bu steroidogen o'tkir tartibga soluvchi protein StAR (STAR ​​geni tomonidan kodlangan) ning ko'payishi va fosforillanishi bilan bog'liq. Biosintez fermentlarining, xususan CYP11B2 (CYP11B2 geni tomonidan kodlangan aldosteron sintaza) ifodasini nazorat qiluvchi kech tartibga soluvchi bosqich surunkali aldosteron ishlab chiqarishni tartibga soladi [2]. ZGdagi aldosteron biosintezi fiziologik jihatdan angiotensin II (Ang II), kaliy (K plyus) va kamroq darajada Adrenokortikotropik gormon (ACTH) tomonidan boshqariladi. Boshqa biologik faol birikmalar (serotonin, leptin, endotelin, azot oksidi, katexolaminlar, atriyal natriuretik peptid, neyropeptid moddasi P) adipotsitlar, mast hujayralari, xromafin hujayralari yoki ZG hujayralariga yaqin joylashgan nerv uchlari tomonidan chiqariladi. 3,4]. Renin-angiotensin tizimining (RAS) stimulyatsiyasi simpatik faollikning oshishi, buyrak afferent arteriolalarida perfuziya bosimining pasayishi yoki buyrak distal kanalchalarining makula densadagi natriy miqdorining pasayishi bilan boshlanadi, bu esa juxtaglomerulyar hujayralardan reninning chiqarilishiga olib keladi. . Keyinchalik, renin jigar tomonidan ishlab chiqarilgan aylanma angiotensinogenni angiotensin I (Ang I) ga aylantiradi, keyinchalik u angiotensin-konverting fermenti (ACE) tomonidan oktapeptid Ang II ni hosil qiladi. Ang II ning AT1 retseptorlari (AT1R) bilan bog'lanishi aldosteron sekretsiyasining asosiy determinanti bo'lgan hujayra ichidagi do'konlardan kaltsiyning chiqarilishini keltirib chiqaradi [3]. Hujayradan tashqari K ning kichik ko'payishi plyus glomeruloza hujayrasini depolarizatsiya qiladi, shuningdek, CYP11B2 va Starr transkripsiyasini rag'batlantiradigan kuchlanish bilan bog'langan kaltsiy kanallari orqali kaltsiy oqimini oshiradi [5]. Va nihoyat, ACTHning o'zi aldosteron sekretsiyasini o'tkir va vaqtincha rag'batlantiradi, ammo Ang II va K plus ga qaraganda kamroq darajada. ACTH o'zining Melanokortin retseptorlari 2 (MC2R) bilan bog'lanishi adenilat siklaza faollashuvi orqali Star ifodasini rag'batlantiradi [6]. Rivojlanish jarayonida homilaning aldosteron ishlab chiqarilishi aniq zonada sodir bo'ladi, bu kattalar buyrak usti korteksining ZG ning hamkasbidir. Homiladorlik davrida StAR va boshqa muhim fermentlarning ifodasi asta-sekin o'sib boradi [7], CYP11B2 ifodasi faqat 24 homiladorlik haftasi (GW) atrofida paydo bo'ladi [8]; keyin u tug'ilishda kattalardagi buyrak usti bezlari darajasiga o'xshash darajaga etadi [9]. Aldosteronning plazma kontsentratsiyasi erta tug'ilgan chaqaloqlarda 25 GVt [10] da aniqlanadi, ammo aldosteron ishlab chiqarish 30 GVtgacha past bo'lib qoladi [9]. Aldosteron kontsentratsiyasi homila neo-sintezi [11] bilan bog'liq holda [10] muddatgacha oshadi. Xomilada yoki tug'ilishda plazmadagi aldosteron darajasiga nisbatan jinsiy dimorfizm aniqlanmagan [12].

2.2. Mineralokortikoid retseptorlari (MR)

2.2.1. Gen, transkriptlar va oqsil variantlari

MR distal nefronda aldosteronning natriyni ushlab turuvchi ta'siriga vositachilik qiluvchi yadro retseptorlari superoilasiga kiradi [13]. Ushbu transkripsiya omili NR3C2 geni tomonidan kodlangan bo'lib, u odamlarda 4q31.1–4q31.2 [14,15] lokusda joylashgan va 984 ta aminokislota oqsilini (≈107 kDa) [16] kodlaydi va to'rtta farqlanadi. Strukturaviy domenlar: N-terminal domen (NTD), DNK bog'lovchi domen (DBD), menteşe mintaqasi va ligand bog'lovchi domen (LBD). MR funksiyalari 6-ekson yoki ikkala ekson 5 va 6-ga ega boʻlmagan splice variantlari bilan modulyatsiyalanganligi koʻrsatilgan [17,18]. MRA va MRB deb nomlangan inson MR ning ikkita asosiy varianti mos ravishda metionin 1 va 15 dan tarjimaning muqobil boshlash joylari orqali hosil bo'ladi. Ushbu MR variantlari in vitroda aniq transaktivatsiya imkoniyatlarini namoyish etadi [19].

2.2.2. MR ifodasi va faoliyatini tartibga solish mexanizmlari

Ikki muqobil promotor NR3C2 geni [20], barcha MR maqsadli to'qimalarda transkripsiyaviy faol bo'lgan proksimal P1 promotori va rivojlanishning muayyan bosqichlarida markaziy asab tizimida zaifroq va transkripsiyaviy faol bo'lgan distal P2 promotorining ekspressiyasini qo'zg'atadi yoki fiziologik vaziyatlar [21]. Ayniqsa, suv va natriy muvozanatini transkripsiya bilan tartibga soluvchi bu yadro retseptorining ifodasi ham transkripsiyadan keyingi darajada osmotik ohang bilan boshqariladi, ayniqsa nefronning distal qismlarida, bu erda hujayradan tashqari toniklikning katta o'zgarishlari ustunlik qiladi [22]. ]. Darhaqiqat, MR transkript darajalari RNKni bog'lovchi oqsil (RBP) Tis11b (tetradekanoil forbol asetat induksiyalanuvchi ketma-ketligi 11b) ning 30 -translyatsiya qilinmagan hududi (30 -UTR) bilan jismoniy o'zaro ta'sir qiluvchi RNKni bog'lovchi oqsilni (RBP) jalb qilgandan so'ng, gipertoniklik ostida pasayadi. Shunday qilib, osmotik stressga javoban mRNK aylanishini modulyatsiya qiladi [23]. Aksincha, MR transkript darajasi gipotoniklik ostida inson antijeni R (HuR), boshqa RBP ni jalb qilish tufayli oshadi, bu esa buyrak hujayralari sitoplazmasidagi MR 30 -UTR bilan MR darajasini barqarorlashtirish va oshirish uchun o'zaro ta'sir qiladi va shu bilan modulyatsiya qiladi. MR signalizatsiyasi [24]. To'plangan dalillar endi buyrakdagi MR ifodasini nazorat qilishda transkripsiyadan keyingi regulyatorlarning qo'shimcha sinfi bo'lgan mikroRNK (miRNK) ning hal qiluvchi rolini ta'kidlaydi [25,26]. Ushbu tartibga solish mexanizmlaridan tashqari, MR faolligi va signalizatsiyasi, shuningdek, ubiquitylation, SUMOylation, fosforillanish va atsetilatsiya kabi post-translatsion modifikatsiyalar bilan modulyatsiya qilinadi [13,27].

3. Glyukokortikoid signalizatsiya yo'li

3.1. Glyukokortikoid gormonlar va gipotalamus-gipofiz-buyrak usti bezi o'qi

Glyukokortikoid gormonlar (kemiruvchilarda kortizol va kortikosteron) neyroendokrin tizimning Gipotalamo-Gipofiz-Buyrak usti (HPA) o'qining ta'sir qiluvchi gormonlari bo'lib, buyrak usti bezlari Zona fasciculata (ZF) tomonidan ishlab chiqariladi. Barcha steroid gormonlarga kelsak, kortizol sintezi xolesterindan boshlanadi va xolesterinning mitoxondriyalarga tez oqib ketishini osonlashtiradigan STAR oqsiliga juda bog'liq. Keyin CYP11A1 geni tomonidan kodlangan mitoxondrial ferment, P450scc sitoxromi xolesterin yon zanjirini pregnenolonga ajratadi. Pregnenolon endoplazmatik retikulumga passiv ravishda tarqaladi va HSD3B2 geni tomonidan kodlangan 2-3 -gidroksisteroid dehidrogenaza/∆5-∆4 izomeraza (3 HSD2) ta'sirida progesteronga aylanadi. P450c17 ning o'ziga xos ifodasi (CYP17A1 geni tomonidan kodlangan) progesteronning 17OH progesteronga (17OHP) 17 -gidroksillanishini katalizlaydi. Shundan so'ng, 17OHP mos ravishda mikrosomal P450c21 va mitoxondrial P450c11 (CYP11B1 geni tomonidan kodlangan) tomonidan ketma-ket 11-deoksikortizolga, so'ngra kortizolga aylanadi. Kemiruvchilarda ZFda P450c17 yetishmaydi va progesteron 21- va 11 -gidroksillanadi, bu turlarda dominant glyukokortikoid sifatida kortizol o‘rniga kortikosteron hosil qiladi [2]. Glyukokortikoid sintezi tug'ruqdan oldingi va tug'ruqdan keyingi buyrak usti bezlarida differentsial tartibga solinadi. Voyaga etganlarda glyukokortikoid ishlab chiqarish HPA o'qining faolligi bilan tanqidiy nazorat qilinadi. Stress, kasallik yoki sirkadiyalik ritm kabi turli ogohlantirishlar gipotalamusdan oldingi gipofiz bezini rag'batlantiradigan kortikotropin-relizing gormoni (CRH) chiqarilishini faollashtiradi va ACTH ni chiqaradi. ACTH xolesterindan kortikosteroid sintezini qo'zg'atish uchun adrenal ZFdagi MC2R ga ta'sir qiladi. O'z navbatida, aylanib yuruvchi glyukokortikoidlar gipotalamus va gipofiz beziga mos ravishda CRH va ACTH chiqarilishini inhibe qilish uchun teskari aloqani tartibga soluvchi ta'sir ko'rsatadi [2]. Xomilaning buyrak usti bezlari 7-GW atrofida hosil bo'lgandan so'ng darhol steroidogenezga qodir. Shu bilan birga, gipofiz bezi ACTH ishlab chiqarishni boshlaydi. Kortizolning sekretsiyasi 8-9 GVt gacha cho'qqisiga ko'tariladi; keyin, u 14 GVt gacha kamayadi. Xomilaning buyrak usti bezlari tomonidan glyukokortikoidlarning siklik sekretsiyasi kattalardagi kabi ACTH nazorati ostida emas [28]. Haqiqatan ham, bu davrda ACTH darajasi doimiy bo'lib qoladi va buyrak usti bezlarini androgenlarni ishlab chiqarishni rag'batlantiradi. 9 GVt quvvatga ega bo'lgan 3 HSD2 ifodasi keyinchalik ikkinchi trimestrning ko'p qismida pasayadi, bu esa glyukokortikoid sintezining pasayishiga olib keladi. 24 GVt quvvatda 3 HSD2 ifodasi va glyukokortikoidlarning sekretsiyasi qayta boshlanadi. Kortizol tug'ilishdan bir necha hafta oldin ko'payadi va o'pka kabi bir nechta organlarning differentsiatsiyasi va funktsional rivojlanishida hal qiluvchi rol o'ynaydi [29]. HPA o'qi faolligida jinsiy dimorfizm erta bolalik davrida mavjud bo'lishi taklif qilingan. Meta-tahlilda bazal HPA o'qi faolligi so'lakdagi kortizol darajasi bilan baholanganidek, 8 yoshgacha bo'lgan o'g'il bolalarda ko'proq bo'lishi taklif qilindi [30]. 8 yildan so'ng, bu tendentsiya teskari bo'lib tuyuldi, bu balog'at yoshida kortizol metabolizmining jinsga xos evolyutsiyasini [31] va erta hayotni dasturlashning mumkin bo'lgan ta'sirini ko'rsatdi [32]. Biroq, tug'ilishda qizlar va o'g'il bolalar o'rtasida bazal plazma kortizol darajasi bo'yicha hech qanday farq kuzatilmadi [33]. Kortizol almashinuvi jigarning A-halqali reduktazalari (5- va 5- -reduktaza) va 11-beta-gidroksisteroid dehidrogenaza (11 HSD) izoenzimlarining faolligiga tayanadi. 11 HSD1 fermenti asosan jigar va yog 'to'qimalarida ifodalanadi va u kortizolni faol bo'lmagan kortizon birikmasidan tiklaydi. 11 HSD2 fermenti buyrak epiteliya hujayralarida teskari reaktsiyani katalizlaydi (4.2-bo'limga qarang). Voyaga etganida, ayollarda kortizol metabolitlarining siydik bilan chiqarilish darajasi erkaklarnikiga nisbatan pastroq ekanligi aniqlandi, bu A-ringning kamroq qisqarishi bilan bog'liq edi [34]. Kortizol almashinuvidagi bu jinsiy farq balog'at yoshida, 10-11 yoshda boshlanadi [31,35] va u gonadal steroidlardan qisman mustaqil tartibga solish mexanizmlarini taklif qiluvchi keksa odamlarda saqlanadi [36].

3.2. Glyukokortikoid retseptorlari

3.2.1. Gen, transkriptlar va oqsil variantlari

GR yadro retseptorlari superoilasining asoschisi hisoblanadi. MR ga o'xshash ushbu transkripsiya omili 4 ta asosiy domenni o'z ichiga oladi, NTD, DBD, LBD va DBD va LBD o'rtasidagi menteşe hududi (HR) [37]. U odamlarda 5-xromosomada (5q31) joylashgan NR3C1 geni tomonidan kodlangan. NR3C1 geni kamida 10 ta ekzonni o'z ichiga oladi [38]. 9-eksonning muqobil biriktirilishi oqsilning ikkita asosiy variantini, faol ligandga bog'liq variant bo'lgan GR va dominant-salbiy ta'sir ko'rsatadigan ligandga bog'liq bo'lmagan GR variantini hosil qiladi [39]. GR 777 aminokislota uzunlikdagi oqsildir [40]. GR oqsili transaktivatsiya qobiliyatiga ta'sir qiluvchi SUMOilatsiya yoki fosforillanish kabi post-translyatsiya o'zgarishlari uchun joylarni o'z ichiga oladi. 3.2.2. GR ifodasi va faolligini tartibga solish mexanizmlari GR deyarli barcha hujayralarda mavjud, ammo glyukokortikoidlarga sezuvchanlik to'qimalarga bog'liq va qisman GR ifodasini tartibga solish orqali vositachilik qiladi. Ushbu tartibga solish transkripsiya darajasida ikkita asosiy mexanizm yordamida amalga oshiriladi: 1-eksonning alternativ qo'shilishi va N-terminal domenining uzunligidagi o'zgaruvchanlik. Birinchi va tarjima qilinmagan ekzonda turlar orasida yaxshi saqlangan to'qqizta qo'shilish donor joylari mavjud bo'lib, ularning har biri ma'lum bir promouterning nazorati ostida 2-eksondagi [41] splays qabul qiluvchi joylariga mos keladi. Bu oʻzgaruvchanlik muqobil mRNK izoformlarini keltirib chiqaradi, ular 50 -UTR hududlarida farqlanadi. Ushbu mRNK izoformlarining ifodasi to'qimalarga xosdir. 2-ekson sakkiz xil boshlang'ich kodonni o'z ichiga oladi, ular GRning sakkizta variantini (GR-A, GR-B, GR-C1, GR-C2, GR-C3, GR-D1, GR-D2 va GR-D3) kodlaydi. . Ushbu variantlar ligandga teng yaqinlikka ega, ammo transaktivatsiya qobiliyati va maqsadli genlarda farqlanadi, faqat<10% of="" them="" common="" to="" all="" variants="" [42].="" 4.="" mechanism="" of="" corticosteroids="" action="" in="" renal="" principal="" cells="" 4.1.="" subcellular="" distribution="" in="" renal="" principal="" cells,="" corticosteroid="" hormones="" enter="" by="" passive="" diffusion="" and="" bind="" their="" respective="" receptor:="" aldosterone="" to="" the="" mr="" and="" cortisol="" (or="" corticosterone)="" to="" the="" gr.="" in="" the="" absence="" of="" ligands,="" corticosteroid="" receptors="" are="" associated="" with="" chaperone="" proteins="" [43–46],="" which="" protect="" receptors="" from="" degradation="" and="" maintain="" a="" conformation="" suitable="" for="" binding="" to="" ligands.="" thereafter,="" the="" binding="" of="" either="" ligand="" induces="" the="" dissociation="" of="" these="" chaperone="" proteins="" and="" conformational="" changes="" of="" mr="" and="" gr.="" 4.2.="" mineralocorticoid="" selectivity="" given="" the="" homology="" existing="" between="" the="" structure="" of="" aldosterone="" and="" cortisol/="" corticosterone,="" the="" high="" homology="" between="" mr="" and="" gr="" (their="" dbd="" and="" lbd="" have="" 94%="" and="" 57%="" homology,="" respectively="" [47]),="" and="" similar="" affinity="" of="" both="" receptors="" for="" glucocorticoid="" hormones,="" mr="" would="" be="" expected="" to="" be="" permanently="" occupied="" by="" glucocorticoid="">

Haqiqatan ham, kortizolning plazma kontsentratsiyasi sutemizuvchilardagi aldosterondan 100-1000 baravar yuqori. Shu bilan birga, MRning glyukokortikoid gormonlar tomonidan noqonuniy ishg'ol etilishi buyrakning asosiy va boshqa epiteliy hujayralarida 11 HSD2 [48-50] ta'sirida cheklangan. Bu ferment glyukokortikoid gormonlarining uglerod 11 tomonidan olib boriladigan alkogol funktsiyasini keton funktsiyasiga aylantiradi va shu tariqa MRga yoki hattoki MRga deyarli yaqin bo'lmagan yoki umuman bog'liq bo'lmagan 11 dehidrogen hosilalarni (odamlarda kortizon va 11-kemiruvchilarda degidrokortikosteron) hosil qiladi. GR [48]. Shunday qilib, 11 HSD2 aldosteronning natriyning reabsorbtsiyasiga biologik ta'sirini o'ziga xos tarzda amalga oshirish uchun epiteliya hujayralarida MR ga tanlab ta'sir qilishiga imkon beradi (1-rasm). Bundan tashqari, MR aldosteron va kortizolni farqlashi mumkin, chunki dissotsiatsiya tezligi aldosteronga qaraganda glyukokortikoidlar uchun ancha tezroq. NTD va LBD o'rtasidagi aniq o'zaro ta'sirlar aldosteron-MR kompleksi glyukokortikoid-MR kompleksidan qandaydir farq qiladigan strukturaviy konformatsiyani qabul qilganligi sababli yuzaga keladi [51]. Nihoyat, ligandning tabiati DNKga javob beruvchi elementlar bilan ligand-retseptor kompleksi o'rtasidagi o'zaro ta'sirning tsiklikligini ham o'zgartirishi mumkinligi ko'rsatildi [52].

4.3. Promouterni bog'lash va tartibga soluvchilarni yollash

Yadroga kirgandan so'ng, aldosteron-MR kompleksi asosan MR maqsadli genlarining tartibga soluvchi hududlarida joylashgan Mineralokortikoid reaktsiya elementlariga (MRE) homodimerlar sifatida bog'lanadi [53]. Keyinchalik, MR transkripsiya faollashuvini kuchaytirish va giston atsetilatsiyasi/metitilatsiyasini o'z ichiga olgan xromatinni qayta qurishni osonlashtirish uchun transkripsiyaviy koregulyatorlar [54] va ba'zi bazal transkripsiya omillari yoki mexanizm komponentlari bilan tsiklik, ketma-ket va/yoki kombinatsion tarzda [52] o'zaro ta'sir qiladi. [53]. Qizig'i shundaki, Le Billan va boshqalar buyrak kortikosteroid signalizatsiyasida MR / GR va aldosteron / kortizolning tegishli hissasini aniqlash uchun 11 HSD2 dan mahrum bo'lgan inson buyrak hujayralari liniyasi bo'lgan HK GFP-MR hujayralaridan foydalanganlar. Ushbu mualliflar MR va GR bir xil maqsadli promotorda dinamik va tsiklik ravishda o'ziga xos va aniq transkripsiya belgisida, homo- yoki heterodimerlar sifatida bog'lanish orqali Period circadian protein 1 (PER1) genida o'zaro ta'sir qilishini isbotladilar [52]. Yadroda GR shuningdek, glyukokortikoid reaktsiya elementlari (GREs) deb ataladigan maxsus ketma-ketliklarni bog'lashi mumkin. Har bir hujayra turida GR turli GRElarni bog'laydi. GRE bilan bog'lanish transkripsiyani boshlash kompleksini shakllantirish imkonini beruvchi steroid retseptorlari koaktivatori-1 (SRC-1) kabi xromatinni qayta qurish komplekslari va korregulyatorlarni jalb qilishni faollashtiradi. Shuningdek, maqsadli genlarning trans-repressiyasi uchun mas'ul bo'lgan salbiy GRE (nGRE) haqida xabar berilgan. nGRE bilan bog'lanish dimerizatsiyani oldini oladi va NCoR yoki SMRT [55] kabi corepressorlarni ishga olish imkonini beradi. GR, shuningdek, MR [53] uchun tavsiflanganidek, NF-kB yoki AP{19}} kabi boshqa transkripsiya omillari bilan DNK bilan toʻgʻridan-toʻgʻri bogʻlanmasdan [56] oʻzaro taʼsir qilish orqali maqsadli genlarning trans-repressiyasiga vositachilik qilishi mumkin [56].

4.4. MR va GR maqsadli genlar

Aldosteronga sezgir nefronda MR epitelial Na plyus kanali (ENaC) [57] va Na plyus, K plyus -ATPase pompasi [58] kabi ionli tashuvchilarning ifodasini rag'batlantirish orqali tuz balansini boshqarishda ishtirok etadi. Ushbu tashuvchilar natriyning lümendan interstitsialgacha transepitelial reabsorbtsiyasini ta'minlaydi. Aldosteron, shuningdek, MR faollashuvi orqali qon zardobi va glyukokortikoid bilan boshqariladigan kinaz 1 (SGK1) [59] ning erta ifodalanishini rag'batlantiradi, u Nedd 4-2 ubiquitin ligazasini fosforlaydi, bu esa o'z navbatida apikal membranadan ENaC ning olinishini nazorat qiladi. . Buyrakda boshqa maqsadli genlar ham aniqlangan, jumladan, lizin-K kinazsiz serin/treonin kinaz (KS-WNK1) [60], N-myc pastga regulyatsiya qilingan gen 2 (NDRG2) [61], glyukokortikoid- Induktsiyalangan leysin fermuar oqsili (GILZ) [62], u ham aldosteron reaktsiyalarining dastlabki bosqichida muhim rol o'ynaydi [13] (1-rasm). Yaqinda aldosteron PER1 genining erta ifodalanishini rag'batlantirish orqali buyrak natriy reabsorbtsiyasining ritmikligini tartibga solishi ko'rsatildi [63]. Shuningdek, MR boshqa transkripsiya omillarini (FOX, EGR1, AP1, PAX5) tanib olish motivlarini bilvosita GR uchun xabar qilinganidek, bog'lash mexanizmlari orqali bog'lashi va shu bilan maqsadli gen ekspressiyasini modulyatsiya qilish imkonini berishi haqida xabar berilgan [53]. Katta yoshdagi buyraklarda, 11 HSD2 ifodasi yuqori bo'lganligi sababli, bazal sharoitlarda GR signalizatsiyasining katta ta'siri kutilmaydi [64].

Muhimi shundaki, bizning guruhimiz yaqinda buyrak rivojlanishida ma'lum bir vaqtinchalik oynani aniqladi, uning davomida bu MR signalizatsiyasi MR ifodasining pastga regulyatsiyasi tufayli samarasizdir [65]. Shu sababli, buyrak 11 HSD2 ushbu o'ziga xos perinatal davrda ifodalanmaganligini hisobga olsak, GR signalizatsiyasi buyrakning asosiy hujayralarida funktsional bo'lishi kerak, plazma kortizol darajasi yangi tug'ilgan chaqaloqlarda kattalar darajasiga o'xshash fiziologik miqdorda aniqlanadi [66]. Shu nuqtai nazardan, GR o'ziga xos buyrak maqsadli genlarini, shuningdek, SGK1 yoki GILZni o'z ichiga olgan MR genlari bilan umumiy maqsadli genlarni faollashtirishi mumkin. Buyrakning asosiy hujayralarida GR va MRga xos maqsadli genlar 1-jadvalda umumlashtirilgan.

Shakl 1. Buyrakning asosiy hujayralarida mineralokortikoid va glyukokortikoid signalizatsiyasi. Kortikosteroid gormonlar passiv diffuziya orqali kirib, tegishli retseptorlarini bog'laydi: aldosteron MRga va kortizol/kortikosteron GRga. Ligandlar bo'lmasa, kortikosteroid retseptorlari chaperon oqsillari bilan bog'lanadi. Shundan so'ng, ikkala ligandning bog'lanishi bu chaperon oqsillarining dissotsiatsiyasini va MR va GR ning konformatsion o'zgarishlarini keltirib chiqaradi. Yadroda aldosteron/MR kompleksi asosan homodimerlar sifatida Mineralokortikoidlarga javob beruvchi elementlar (MRE) bilan bog'lanadi. Keyinchalik, MR maqsadli genlarning, shu jumladan Epitelial Na plyus kanali (ENaC), Na plyus transkripsiyasini kuchaytirish uchun transkripsiyaviy koregulyatorlar va ba'zi bazal transkripsiya omillari yoki mexanizm komponentlari bilan tsiklik, ketma-ket va/yoki kombinatsion tarzda o'zaro ta'sir qiladi. , K plus -ATPase nasosi. Aldosteron, shuningdek, zardob va glyukokortikoid bilan boshqariladigan kinaz 1 (SGK1), lizin K kinazsiz serin/treonin kinaz (KS-WNK1), N-myc pastga regulyatsiya qilingan gen 2 (NDRG2) va glyukokortikoidning erta ifodalanishini rag'batlantiradi. - Induced Leucine Zipper protein (GILZ). Yaqinda aldosteron sirkadiyalik soat genlari oilasiga mansub PER1 genining erta ifodalanishini rag'batlantirishi ko'rsatildi. Shuningdek, MR bog'lanish mexanizmlari orqali boshqa transkripsiya omillari (FOX, EGR1, AP1, PAX5) uchun tanib olish motivlarini bilvosita bog'lashi mumkinligi haqida xabar berilgan. Asosiy buyrak hujayralarida 11 HSD2 glyukortikoid gormonlarni kortizon yoki 11-degidrokortikosteronga aylantiradi, ular MR va hatto GR uchun juda kam yoki umuman aloqador emas. Shunday qilib, 11 HSD2 aldosteronga natriy reabsorbtsiyasiga biologik ta'sir ko'rsatish uchun MR ga tanlab ta'sir qilish imkonini beradi. Bundan tashqari, GR faollashtirilmagan yoki kuchsiz.MR: Mineralokortikoid retseptorlari; GR: Glyukokortikoid retseptorlari; MRE: Mineralokortikoid javob elementi; GILZ: glyukokortikoid bilan induktsiya qilingan leysin fermuar; ENaC: Epitelial Na plyus kanali; Sgk 1: sarum va glyukokortikoid bilan boshqariladigan kinaz 1; KS-WNK1: Lizin K kinazsiz; NDRG2: N-mycDown-regulyatsiya qilingan gen 2; PER 1: soat geni davri 1; TM: Transkripsiya mashinalari.

5. Buyrakdan tashqari kortikosteroid signalining jinsiy dimorfizmi

Bir nechta tadqiqotlar MR va GRning gender differentsial ifodasi va faollashuvi uchun dalillarni taqdim etdi. Masalan, antenatal glyukokortikoidlarni takroriy davolash HPA funktsiyasini jinsga xos tarzda dasturlash uchun ko'rsatildi va bu o'zgarishlar kattalar miyasi va gipofiz bezidagi MR va GR ifodasini o'zgartirish bilan bog'liq edi [68]. Rivojlanish jarayonida xuddi shu mualliflar paraventrikulyar yadroda GR mRNKning kamayganini, hipokampusdagi MR mRNK va MR oqsilining kamayishini va hipokampusda GR mRNK va GR oqsilining ko'payishini kuzatdilar. Gvineya cho'chqalarida ona tomonidan qo'llaniladigan glyukokortikoidlar homila plazmasida ACTH va kortizol kontsentratsiyasini pasaytirdi va hipokampal MR oqsilining ifodalanishiga sezilarli ta'sir ko'rsatdi va bu ta'sir erkaklarda eng katta edi. Rivojlanish jarayonida GR va MR ifodasi naqshidagi jinsiy farqlar homila hayotida prenatal glyukokortikoid ta'siriga nisbatan zaiflikning turli xil oynalarini ko'rsatishi mumkin [69]. Ushbu kortikosteroid retseptorlari, shuningdek, kalamush miyasida stress reaktsiyasini modulyatsiya qilishda muhim rol o'ynashi ko'rsatilgan. Darhaqiqat, MR va GR ifodalanishiga jinsning va miyaning ba'zi joylarining hujayrali muhitining hissasi cheklovli stressdan keyin xabar qilingan [70]. Bundan tashqari, xuddi shu guruh urg'ochi kalamushlarda surunkali stressda hipokampusdagi GR / MR nisbatini tartibga solishning aniq mexanizmini ko'rsatdi, ayol gipotalamus esa, cheklovli stressga javoban kortikosteroid retseptorlari ifodasini o'zgartirishga erkaklarga qaraganda ko'proq moyil edi. Bir nechta boshqa tadqiqotlar ham yurakdagi MR ifodasi va faollashuvida gender farqlari haqida xabar bergan [71-73]. Xuddi shunday, glyukokortikoidlar o'z ta'sirini, xususan, yallig'lanishga qarshi faollikni jinsiy dimorfik tarzda amalga oshirishi ko'rsatilgan [74,75]. Bundan tashqari, estrogenlar GILZ genining GR-induktsiyasini antagonize qilishi mumkin [76]. MR va GR ifodasida ishtirok etadigan tartibga solish mexanizmlari yoki ularning yadro regulyatorlari ifodasi jinsiy dimorfizmning paydo bo'lishiga hissa qo'shishi mumkinmi, o'rganilishi kerak. Nihoyat, bizning ma'lumotlarimiz bo'yicha, faqat bitta tadqiqot buyrakda kortikosteroid retseptorlari ifodasi uchun jinsiy dimorfizm haqida xabar berdi [77].

6. Buyrak rivojlanishi va organogenezdagi gender farqlari

Buyrak organogenezi uchta ketma-ket tuzilmani o'z ichiga olgan murakkab jarayon bo'lib, ulardan faqat oxirgisi, metanefros aniq buyrakni beradi [78]. Metanefros 5-GV dan boshlab kaudal nefrotomlardan rivojlanadi va uning kamolotga chiqishi odamlarda tug'ruqdan keyingi hayotning birinchi yilining oxirigacha davom etadi [65], nefronlarning va yig'ish kanallarining turli qismlarining parallel pishib etishi bilan [79]. ]. Buyrak ontogenezi metanefrozning kelajakdagi nefrogen tuzilmalarni beradigan mezenxima hujayralari va Volf kanalidan hosil bo'lgan epitelial tuzilma bo'lgan siydik yo'llari kurtaklari o'rtasidagi o'zaro ta'sirdan boshlanadi, bunda buyrak to'plash tizimi ketma-ket dixotomiyalar bilan rivojlanadi. klassik tarvaqaylab ketgan morfogenez [80]. Ureteral kurtakning har bir novdasi metanefrik hujayralar bilan qoplangan, ular glomeruli va nefronlarni tashkil etuvchi barcha hujayra turlariga differensiallashishga qodir bo'lgan progenitor ildiz hujayralaridir [81]. Ushbu farqlash mexanizmlari ikkala tuzilma o'rtasidagi dialog va turli signal yo'llarining ketma-ket ifodalanishi tufayli mumkin bo'ladi [82,83], ularning ba'zilari epigenetik jihatdan tartibga solinadi [84] va shuning uchun homiladorlik paytida yuzaga keladigan noxush hodisalar potentsial ta'sir ko'rsatadi. Xususan, AT1R ga ta'sir qiluvchi Ang II buyrak kanalchalarining o'sishi va ko'payishiga va shoxlangan morfogenezga vositachilik qiladi [85]. Bundan farqli o'laroq, homila buyragidagi AT2 retseptorlari (AT2R) adrenomedulyar interstitsial hujayralarda antiproliferativ ta'sirga ega va apoptozda vositachilik qiladi [86]. Bu jarayonlarning barchasi buyrakdagi nefronlarning yakuniy sonini aniqlashda hal qiluvchi ahamiyatga ega bo'lib, bu katta yoshdagi buyrak funktsiyasi bilan bevosita bog'liqdir. Nefrogenez asosan antenatal [87], 5 va 36 GVt oralig'ida, ayniqsa, 17 va 32 GVt oralig'ida, natijada odamlarda nefronlarning umumiy soni 300 dan 1,1 milliongacha bo'ladi [88]. Otopsiya yoki donorning buyragi bo'yicha olib borilgan tadqiqotlardan ma'lumki, kattalardagi buyrak o'lchovlarida ham mutlaq qiymatlarda, ham tana yuzasiga nisbatan nisbiy qiymatlarda jinsiy dimorfizm bor, erkaklarda sezilarli darajada yuqori ko'rsatkichlar [89,90] ]. Bu shuni anglatadiki, erkaklarda umumiy nefronlar soni ayollarnikiga qaraganda ko'proq bo'lishi mumkin, ammo bu inson turlarida rasman isbotlanmagan. Qizig'i shundaki, bu jinsiy dimorfizm nefrogenez davrida erta paydo bo'ladi, chunki homiladorlikning uchinchi trimestridagi homilada, shuningdek, 4 yoshgacha bo'lgan chaqaloqlarda ultratovush tekshiruvida buyrak hajmidagi farqlar aniqlangan [91-93]. Boshqa tomondan, neonatal davrda nefronlar soni bo'yicha jinsiy dimorfizm topilmadi [94], ammo bu ma'lumotlar juda kichik kogortalarda deyarli o'rganilmagan. Sichqonchadagi buyrak ontogenezi odam turinikiga nisbatan oʻxshash boʻlib, uchta tuzilish ketma-ketligi, homiladorlikning 8-kunidagi pronefroz (E8), mezonefroz E9 va metanefroz E11. Asosiy farq shundaki, sichqonlar turlarida nefrogenez tug'ruqdan keyingi davrda hayotning birinchi haftasi oxirigacha davom etadi. Bundan tashqari, sichqonlarda neonatal davrda buyrak hajmida jinsiy dimorfizm mavjud emas [95], bu yangi nefronlarni olishning kechikishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Biroq, u hayotning 50-kunidan boshlab, ya'ni sichqonlarda balog'at yoshi boshlanganidan keyin gistologik strukturaviy o'zgarishlar bilan bir vaqtda sezilarli darajada namoyon bo'ladi [95]. Testosteronning buyrak hajmiga to'g'ridan-to'g'ri ta'siri testosteron yoki vositaga ikkilamchi ta'sir ko'rsatadigan yosh kastratsiya qilingan erkaklarning sichqoncha modellarida ko'rsatildi [96]. Testosteronning organlar rivojlanishiga, shu jumladan buyraklarga trofik ta'siri ham inson klinik tadqiqotlarida ko'rsatildi [97]. Shunday qilib, buyrak organogenezidagi jinsiy dimorfizm, odamning uchinchi trimestridayoq bachadonda erkak homila tomonidan testosteron sekretsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin [98]. Testosteronning prenatal ta'sirini o'rganish shuni ko'rsatdiki, rivojlanayotgan buyrak testosteronga sezgir [99], ammo uning homiladagi fiziologik sharoitlarda buyrak rivojlanishiga ta'siri, shuningdek, androgen signalizatsiya yo'li va boshqa signalizatsiya yo'llari o'rtasidagi molekulyar o'zaro ta'sir. nefrogenez ko'proq isbotlanishi kerak.

7. Buyrak rivojlanishidagi mineralokortikoid va glyukokortikoid signallarining o'ziga xos xususiyatlari.

Buyraklar kortikosteroid signalizatsiya yo'llarining to'qimalar maqsadlari uchun muhimdir va neonatal davrda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Yangi tug'ilgan chaqaloqlarda hayotning birinchi oylarida natriy va suv reabsorbtsiyasining buzilishi kuzatiladi, bu aldosteronga qisman quvurli qarshilik bilan bog'liq [65], hayotning birinchi oylarida yuqori plazma aldosteron darajasi bilan birga kattalar qiymatlariga progressiv normalizatsiya [10]. Bizning guruhimiz ko'rsatdiki, to'liq muddatli sog'lom yangi tug'ilgan chaqaloqlarda aldosteronga bu vaqtinchalik va qisman qarshilik tug'ilishdagi past quvurli MR ifodasi bilan bog'liq, MR esa 14 va 24 GW oralig'ida homila buyragida vaqtincha namoyon bo'ladi [65]. Buyrak MR ifodasini perinatal pastga regulyatsiyasi buyraklarga xos emas, chunki u yurak va miya kabi boshqa mineralokortikoid maqsadli to'qimalarda ham uchraydi, bu erda tug'ilish paytida MR ifodasi saqlanib turadigan o'pka bilan farqlanadi [100]. Qizig'i shundaki, mineralokortikoid signalizatsiyasining bu vaqtinchalik va to'qimalarga xos ifodasi sichqonlarda ham, odamlarda ham mavjud bo'lib, bachadondagi suvdan quruqlikdagi hayotga moslashishda hal qiluvchi rol o'ynashi mumkin bo'lgan yaxshi saqlangan mexanizmni namoyish etadi [65]. MR ifodasidagi bu o'zgarish tug'ilishda yuqori aldosteron sekretsiyasi bilan bog'liq emas, chunki aldosteron sintaza, nokaut sichqonlari buyrak MR ifodasini bir xil neonatal pastga regulyatsiyasi bilan birga keladi [101]. Biroq, mineralokortikoid signalizatsiya yo'lining barcha boshqa o'yinchilari 11 HSD2 yoki ENaC [65] kabi bir xil ikki fazali ifoda naqshiga amal qiladilar. Qizig'i shundaki, buyrakdagi 11 HSD2 ning pastga regulyatsiyasi platsentada topilmaydi, bu erda homilani ona glyukokortikoidlari tomonidan haddan tashqari emdirishdan himoya qilish uchun prenatal davrda uning ifodasi yuqori bo'ladi [66]. Perinatal davrda mineralokortikoid signalizatsiya yo'li pastga regulyatsiya qilingan bo'lsa-da, GR ifodasi buyrak naycha hujayralarida aniqlanadi va plazma kortizol darajasi yangi tug'ilgan chaqaloqlarda fiziologik miqdorda aniqlanadi [66]. 11 HSD2 aniqlanmaganligini hisobga olsak, buyrak glyukokortikoid yo'li faollashadi va uni tartibga solish mumkin emas, shuning uchun rivojlanishning ushbu o'ziga xos davrida mineralokortikoid va glyukokortikoid signalizatsiya yo'llari o'rtasidagi muvozanat g'oyasini qo'llab-quvvatlaydi (2-rasm). Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, mineralokortikoid va glyukokortikoid signalizatsiya yo'llari homila hayotida qat'iy tartibga solinadi va rivojlanish bosqichiga qarab yuqori va past faollashuvning tsiklik davrlarini namoyish etadi. Mineralokortikoid signalizatsiyasi perinatal davrda vaqtincha kamayadi, glyukokortikoid sekretsiyasi esa 14 dan 24 GVtgacha past bo'ladi va tug'ilishdan oldin eksponent ravishda oshadi. Mineralokortikoidlar va glyukokortikoidlardagi siklik emdirish bachadondan tashqari hayotga moslashish jarayonining bir qismiga o'xshaydi.

8. Buyrak mineralokortikoidlari va glyukokortikoid signallari o'rtasidagi muvozanatdagi jinsiy dimorfizm

Bir nechta reproduktiv bo'lmagan biologik jarayonlar jinsiy dimorfik tartibga ega. Qon bosimi eng yaxshi tan olinganlardan biri bo'lib, menopauzadan oldin erkaklar va ayollardagi sistolik qon bosimi o'rtasida taxminan 15 mmHg farqlanadi [102]. Erkaklardagi bu yuqori sistolik qon bosimi barcha sutemizuvchilarda saqlanib qolgan, bu yaxshi saqlangan tartibga solish mexanizmlarini ko'rsatadi [103]. Kattalarda testosteronning qon bosimi darajasiga to'g'ridan-to'g'ri ta'siri ko'plab hayvonlar modellarida kastratsiya va testosteronni almashtirish bo'yicha tajribalar bilan ko'rsatildi [104], ovariektomiya urg'ochi kalamushlarda qon bosimiga ta'sir qilmadi [105]. Jinsiy steroidlar kattalardagi RAS faolligiga ta'sir qilishi ma'lum: testosteron AT1R orqali Ang II ta'sirini rag'batlantiradi, estrogen esa AT1R/AT2R nisbatini pasaytirib, Ang II ni boshqa qabul qilish qobiliyatini keltirib chiqaradi [103]. Guruhimiz kattalar sichqonlarida kortikosteroid signalizatsiya yo'lining maqsadli genlarining jinsi va organga xos regulyatsiyasini, shuningdek, urg'ochi sichqonlarda buyrak 11 HSD2 ning yuqori ifodalanishini kuzatdi, bu uning retseptorlari uchun aldosteronning selektivligini rag'batlantiradi [77]. Ayollarda mineralokortikoid yo'lining faollashuvining kuchayishi qon bosimini oshirmaydi, ammo homiladorlik davrida ona-homila gomeostazi uchun optimallashtirilgan moslashuvchan mexanizm bo'lgan distal kanalchalar tomonidan kaliy chiqarilishini yanada nozik tartibga solishga qaratilgan bo'lishi mumkin [106]. Ayniqsa, Zheng va boshq. aldosteronning plazma K plyusga ta'siri ayollarda erkaklarnikiga qaraganda kuchayganligini xabar qildi. Ushbu mualliflar ikkala estrogen retseptorlari (ER va ER) ovariektomiya qilingan urg'ochi kalamushlarda plazma K plyus va AT1R bog'lanishining estrogen tomonidan qo'zg'atilgan pasayishiga hissa qo'shganligini ko'rsatdi [107]. Rivojlanayotgan homila va yangi tug'ilgan chaqaloq haqida ma'lumotlar kamroq. Rivojlanish jarayonida yoki tug'ilishda erkak va ayol homilalar o'rtasida CYP11B1 va CYP11B2 gen ifodalarida yoki aldosteron va kortizol/kortikosteronning steroid kontsentratsiyasida farqlar qayd etilmagan bo'lsa-da, jinsga xos MR va 11 HSD2 ifodasi ko'rsatildi [77]. Guruhimiz perinatal davrda MR va uning maqsadli genlarining buyrak ifodasida jinsiy dimorfizm haqida xabar berdi, maqsad genlarning MR, GR va mRNK ifodasi cho'qqisiga urg'ochi sichqonlarda homiladorlikning 17,5 kunida erishildi, lekin erkaklarda emas. Ushbu ma'lumotlar Codon va boshqalarning oldingi tadqiqoti bilan mos keladi, bu homiladorlikning 15 kunida ayol homila buyraklarida 11 HSD2 ning ko'proq faolligini ko'rsatadi [108]. Sichqonlarda prenatal davrda buyrakdagi MR va GR signalizatsiya yo'llari o'rtasidagi nomutanosiblik ayollarda mineralokortikoid signalizatsiyasini kuchaytiradi. Bu ayollar uchun, ayniqsa o'pkada, ENaC ning ko'payishi bilan tug'ilish paytida o'pka suyuqligining rezorbsiyasini ta'minlaydigan moslashuvchan afzalliklarni berishi mumkin [100]. Shunday qilib, erkaklarda topilgan ifoda profili noqulay deb talqin qilinishi mumkin va o'g'il bolalar tomonidan tug'ilish paytida ko'rsatilgan kasalliklarning ko'pligi bilan bog'liq, ayniqsa nafas olish moslashuvi nuqtai nazaridan [101]. Bundan tashqari, bu shuni ko'rsatadiki, glyukokortikoid signalizatsiya yo'li erkaklarda afzalroq faollashishi mumkin, ular keyinchalik homiladorlik paytida stress yoki glyukokortikoidlar ta'siridan keyin patologik rivojlanish dasturlariga moyil bo'lishi mumkin.

9. Patofiziologiyadagi oqibatlar

Perinatal davrda erkaklar va ayollar o'rtasidagi glyukokortikoid va mineralokortikoid signalizatsiya yo'llari o'rtasidagi nomutanosiblikni hisobga olsak, bu ma'lum patofizyologik sharoitlarda ta'sir qilishi mumkin, erkaklarda uzoq muddatli oqibatlarga nisbatan yuqori sezuvchanlik mavjud. "Salomatlik va kasallikning rivojlanish kelib chiqishi" gipotezasi homila rivojlanishini tartibga soluvchi omillarni tushunishga qiziqishning qayta tiklanishiga sabab bo'ldi. Balog'at yoshidagi kasalliklar, shu jumladan yurak-qon tomir va buyrak kasalliklari paydo bo'lishida turli xil prenatal buzilishlar ishtirok etishi mumkin. Bizning gipotezamiz yurak-qon tomir kasalliklari, masalan, yuqori qon bosimi va yurak etishmovchiligi [109,110] kabi kasalliklarning gender farqi mavjudligi bilan tasdiqlanadi, bu erta perinatal hodisalar [111] oqibati bo'lishi mumkin.

Xomilaning o'sishini cheklash

Odamlarda onaning ortiqcha glyukokortikoidlari homila o'sishini cheklaydi va keyingi hayotda gipertenziya xavfini oshiradi [112,113]. Hayvon modellari (qo'y, sichqon va kalamush modellari) yordamida onada glyukokortikoid ta'siri, onaning kaloriya yoki oqsil cheklanishi va uteroplasental etishmovchilik kabi homila o'sishini cheklash bo'yicha tadqiqotlar ([114] da ko'rib chiqilgan) platsentaning 11 HSD2 ning kamayishiga olib keladi. Homilaning glyukokortikoidlarga to'g'ridan-to'g'ri haddan tashqari ta'sir qilishi (ehtimol, buyrak glyukokortikoid signalizatsiya yo'lining haddan tashqari faollashuvini keltirib chiqarishi mumkin) buyrak rivojlanishidagi o'zgarishlarni umumiy xususiyat sifatida aniqladi. Qizig'i shundaki, rivojlanish dasturlarining ko'plab hayvonlar modellarida, kasallikning boshlanishi va oqibatlarining og'irligi vaqtida erkaklar va ayollar o'rtasida jinsiy dimorfizm mavjud. Aslida, bir xil prenatal haqorat har doim ham erkaklar va ayollarga bir xil yoki bir xil darajada ta'sir qilmaydi [114]. Kam nefron endovatsiyasining shakllanishi buyrak funktsiyasining buzilishiga olib kelishi mumkin va o'z navbatida kasallikka olib kelishi mumkin. Hayvonlarning ushbu modellari buyraklar rivojlanishining o'zgarishi tufayli qisman dasturlashtirilgan gipertenziyani rivojlantiradi, bu esa naslning nefron bilan ta'minlanishining doimiy pasayishiga olib keladi [116]. Odamlarda nefronlar soni tug'ilish vazni bilan bog'liq bo'lib, qo'shimcha tug'ilish vaznining har bir kilogrammiga taxminan 237,426 nefronni tashkil qiladi, ammo bu erkaklarda ko'proq aniqlanadi [117], bu esa gipertenziya rivojlanishining differentsial dasturlanishiga olib kelishi mumkin. erkaklar va ayollar. Muhimi shundaki, nefrogenez davri turlar orasida turlicha bo'lib, odamlar va qo'ylarda nefron hosil bo'lishi tug'ilgunga qadar tugallanadi, kemiruvchilar esa tug'ilgandan keyin ham bu rivojlanish jarayonini davom ettiradilar [116]. Bu prenatal va tug'ruqdan keyingi muhit sichqonchadagi nefron ta'siriga ta'sir qilishi mumkinligini anglatadi. Nefron ta'minotidan tashqari, ushbu modellarda kortikosteroid signalizatsiya yo'llarining turli o'yinchilarining ifodasidagi o'zgarishlar ko'rsatilgan [114], ular har doim ham nefron sonining kamayishi bilan bog'liq emas, shuning uchun rivojlanish dasturlashda boshqa mexanizmlar ham ishtirok etadi. yuqori qon bosimi [118]. Homiladorlikning boshida buyrakda namoyon bo'ladigan AT1R va AT2R hayvonlar modellarida glyukokortikoid homilaning haddan tashqari emdirilishining jinsiy dimorfik o'zgarishiga ega, bu odatda prenatal insultning vaqtiga qarab erkaklarda AT1R ning ko'payishiga olib keladi [114]. ]. Guruhimizning dastlabki natijalari, shuningdek, perinatal glyukokortikoidlarning haddan tashqari ta'siri ostida, ayniqsa erkaklarda erta gipertenziya rivojlanishi bilan buyrak MR ifodasining pasayishini ko'rsatadi.

• Erta tug'ilish

Erta tug'ilish o'lim va kasallanish xavfining oshishi bilan bog'liq [119]. Erta tug'ilgan chaqaloqlarda olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, erkaklarda ayollarga qaraganda respirator distress sindromi, kech boshlangan sepsis, bronxopulmoner displaziya va intraventrikulyar qon ketish [120] va uzoq muddatli nevrologik oqibatlar [121] kabi kasalliklar xavfi yuqori. Bundan tashqari, erta tug'ilgan chaqaloqlarda kattalar hayotida erta gipertenziya rivojlanish xavfi yuqori [122], ayniqsa erta tug'ilgan o'g'il bolalar uchun [123]. Ushbu jinsiy farqlar HPA o'qi funktsiyasining o'zgaruvchanligi bilan bog'liq emas [33], lekin ular o'g'il bolalarda antenatal kortikosteroidlarni qabul qilishga yuqori sezuvchanlik bilan bog'liq bo'lishi mumkin [124]. Guruhimiz tomonidan yaratilgan lipopolisakkaridlar bilan bog'liq erta tug'ilish modelida biz sobiq erta tug'ilgan erkaklarda kattalarda sezilarli gipertenziya rivojlanishini kuzatdik [125]. Ushbu gipertenziya neonatal davrda kortikosteroid signalizatsiya yo'lining turli o'yinchilarining ifodasidagi erta o'zgarishlar bilan bog'liq. Haqiqatan ham, erta tug'ilgan sichqonlar kortikosteroid maqsadli genlar (ENac, Sgk1 va Girlz) ekspressiyasining juda kuchli organga xos buyrak faollashuvini namoyish etdi, bu esa buyrak MR ifodasining sezilarli pasayishi bilan farq qiladi. Bu buyrak funktsiyasi yoki molekulyar o'zgarishlarni dasturlashi mumkin bo'lgan glyukokortikoidlar tomonidan GR faollashishini ko'rsatadi, bu esa kattalarda gipertenziyaga olib keladi. Gipertenziyaning rivojlanish dasturi Barker va boshqalar tomonidan tasvirlangan. [126] va qo'llaniladigan mexanizmlar asosan nefron bilan ta'minlangan bo'lib, balog'at yoshida glomeruloskleroz va proteinuriya bilan mavjud nefronlarning kompensatsion giperfiltratsiyasiga olib keladi [127]. Bir nechta tadkikotlar odamlarda nefronlarning erta tug'ilishi natijasida kelib chiqqan bu kamayishida jinsiy dimorfizmni ko'rsatdi, ammo sichqonlarda hech qanday farqlar ko'rsatilmagan [128]. Bizning modelimizda, ilgari erta tug'ilgan erkak sichqonlar katta yoshdagi nefron sonining kamayishidan qat'i nazar, gipertoniyani rivojlantirdilar, bu boshqa patofizyologik mexanizmlarni nazarda tutadi. Bundan tashqari, odamlarda o'tkazilgan tadqiqot gipertoniya dasturini ilgari tug'ilgan chaqaloqlarning bolalariga etkazish mumkinligini ko'rsatdi; ammo kichik namuna hajmi jinsiy dimorfizmni ajratishga imkon bermadi [129]. Sichqoncha modelimizda biz qon bosimi disregulyatsiyasining erta tug'ilgan chaqaloqlardan uchinchi avlodgacha keyingi avlodlarga o'tishini aniqladik. Qizig'i shundaki, bu qon tomir anomaliya faqat ikkinchi va uchinchi avlodlardagi erkaklarda yuqdi, bu Girlz kortikosteroid maqsadli genining ifodalanishining sezilarli darajada oshishi va uning promouterining global gipometilatsiyasi bilan bog'liq [125]. Ushbu tadqiqot shuni ko'rsatadiki, arterial gipertenziyaga moyillik kortikosteroid signalizatsiya yo'lining jinsiy dimorfik salbiy faollashuvi orqali oldingi avlodlarda perinatal davrda sodir bo'lgan voqealar orqali erkaklarda epigenetik tarzda dasturlashtirilishi mumkin.

• Vaqtinchalik

Psevdo-gipoaldosteronizm Tug'ilgandan keyingi erta davrda buyraklardagi mineralokortikoidlar va glyukokortikoidlar nomutanosibligi siydik yo'llari infektsiyasi bilan ham kurashishi mumkin. Haqiqatan ham, asosiy uropatiya bilan yoki bo'lmagan yuqori siydik yo'llari infektsiyasida (pyelonefrit) vaqtinchalik, fiziologik bo'lmagan psevdogipoaldosteronizm paydo bo'lishi mumkin [130]. Bu hiponatremi, giperkalemiya, metabolik atsidoz va siydikda natriyning katta yo'qotilishi bilan og'ir suvsizlanishga olib keladi, bu o'tkir bosqichda natriy qo'shimchasini talab qiladi. Vaqtinchalik psevdo-gipoaldosteronizm, asosan, 3 oygacha bo'lgan chaqaloqlarda, rivojlanishning ushbu davridagi buyrak MRining pastligi bilan bog'liq [65] va erkaklardagi 88% hollarda [130] o'ziga xos xususiyatga ega. Patofiziologiya yallig'lanish bilan bog'liq bo'lishi mumkin (NF-kB omilining faollashuvi orqali), bu MR ifodasini va faollashuvini yanada pasaytiradi [131]. Erkaklarda perinatal davrda [77] MR ifodasi pastroq bo'lganligi sababli, ular ifodalanishining pasayishiga nisbatan sezgirroq ko'rinadi. Bundan tashqari, yallig'lanish natijasida kelib chiqqan glyukokortikoid sekretsiyasining ko'tarilishi erkaklarda (11 HSD2 darajasi past) buyrak GR ning haddan tashqari faollashuviga olib kelishi va muqobil salbiy ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin. Umuman olganda, buyrak kortikosteroid signalizatsiya yo'llariga qarshilik ko'rsatadigan erta perinatal hodisalar jinsga bog'liq holda qisqa muddatli va uzoq muddatli oqibatlarga olib kelishi mumkin. 3-rasmda biologik jinslar o'rtasidagi buyrak kortikosteroidlari nomutanosibligi va rivojlanish davomida bog'liq kasalliklar jamlangan.

10. Xulosalar

Xulosa qilib aytganda, ushbu sharh jinsiy dimorfik regulyatsiya bilan birga glyukokortikoid va mineralokortikoid signalizatsiya faollashuvida o'ziga xos va vaqtinchalik nomutanosiblik bilan buyrak rivojlanishida vaqtinchalik oyna mavjudligini ko'rsatishga qaratilgan. Sutemizuvchilar homilasi va yangi tug'ilgan chaqaloqdagi buyrak kortikosteroid signalizatsiya yo'llarining jins-differensial ifodasi va faollashishi, turlar orasida saqlanib qolgan, ayollarda mineralokortikoid signalizatsiyasini va erkaklarda glyukokortikoid signalizatsiyasini qo'llab-quvvatlaydi. Bu farqlar jinsiy steroidlarning bevosita yoki bilvosita ta'siridan kelib chiqishi mumkin; ammo boshqa mexanizmlar xavf ostida bo'lishi mumkin. Bunday tartibga solish mexanizmlarini dekodlash erkaklar uchun sezilarli darajada qisqa muddatli va uzoq muddatli patofizyologik oqibatlarga oydinlik kiritishi va erta gipertenziya kabi jinsiy dimorf kasalliklarning oldini olish va davolashni yaxshilashga yordam beradi.

1 Université Paris-Saclay, Inserm, Physiologie et Physiopathologie Endocriniennes, CEDEX, 94276 Le Kremlin-Bicêtre, Fransiya; margaux.laulhe@universite-paris-saclay.fr (ML);laurence.dumeige@aphp.fr (LD); thi-an.vu@universite-paris-saclay.fr (TAV);imene.hani@universite-paris-saclay.fr (IH); eric.pussard@aphp.fr (EP);marc.lombes@universite-paris-saclay.fr (ML); say.viengchareun@universite-paris-saclay.fr (SV)

2 Bolalar endokrinologiyasi bo'limi, Robert Debre universiteti, Frantsiya va Parij universiteti, 75019 Parij, Frantsiya

3 Xizmat de Génétique Moléculaire, Pharmacogénétique et Hormonologie, Hôpital de Bicêtre, Assistance Publique-Hôpitaux de Parij, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, Fransiya

Ma'lumotnomalar

1. Seccia, TM; Karoksiya, B.; Gomes-Sanches, EP; Gomes-Sanches, CE; Rossi, GP Oddiy zona glomerulosa va aldosteron ishlab chiqaruvchi adenomaning biologiyasi: patologik oqibatlar. Endokr. Vahiy 2018, 39, 1029–1056.

2. Miller, WL Steroidogenez: javobsiz savollar. Trendlar Endokrinol. Metab. 2017, 28, 771–793.

3. Lefebr, X.; Dyupark, C.; Nakkash, A.; Lopez, A.-G.; Kastanet, M.; Louiset, E. Fiziologik va patofizyologik sharoitlarda aldosteron sekretsiyasini parakrin tartibga solish. Vitamin. Horm. 2019, 109, 303–339.

4. Uils, J.; Dyupark, C.; Cailleux, A.-F.; Lopez, A.-G.; Guiheneuf, C.; Butlet, I.; Boyer, H.-G.; Dubessi, C.; Cherifi, S.; Kaulez, B.; va boshqalar. Neyropeptid P moddasi inson buyrak usti bezlaridagi aldosteron sekretsiyasini tartibga soladi. Nat. Kommun. 2020, 11, 2673.

5. MacKenzie, SM; van Kralingen, JC; Davies, E. Aldosteron sekretsiyasini tartibga solish. Vitamin. Horm. 2019, 109, 241–263.

6. Clark, BJ ACTH Action on Star Biology. Old. Nevrologlar. 2016 yil, 10, 547.

7. Melau, C.; Nielsen, J.E.; Frederiksen, X.; Kilkoyn, K.; Perlman, S.; Lundvall, L.; Langhoff Thuesen, L.; Juul Xare, K.; Andersson, A.-M.; Mitchell, RT; va boshqalar. Xomilaning rivojlanishida inson adrenal steroidogenezining xarakteristikasi. J. Klin. Endokrinol. Metab. 2019, 104, 1802–1812.

8. Nakkash, A.; Luiset, E.; Dyupark, C.; Laquerriere, A.; Patrier, S.; Renouf, S.; Gomes-Sanches, CE; Mukay, K.; Lefebr, X.; Castanet, M. Inson homila adrenalidagi mast hujayralari va steroidogen fermentlarning vaqtinchalik va fazoviy taqsimoti. Mol. Hujayra. Endokrinol. 2016, 434, 69–80.

9. Jonston, ZC; Bellingham, M.; Filis, P.; Soffentini, U.; Xough, D.; Bhattacharya, S.; Simard, M.; Hammond, GL; King, P.; O'Shaughnessy, PJ; va boshqalar. Inson homila buyrak usti kortizol ishlab chiqaradi, ammo ikkinchi trimestr davomida aniqlanmaydigan aldosteron yo'q. BMC Med. 2018 yil, 16, 23.

10. Martinerie, L.; Pussard, E.; Yusuf, N.; Kosson, C.; Lema, I.; Husayniy, K.; Mur, S.; Lombes, M.; Boileau, P. Aldosteron-signalizatsiya nuqsoni juda erta tug'ilgan chaqaloqlarda natriy isrofgarligini kuchaytiradi: Premaldo tadqiqoti. J. Klin. Endokrinol. Metab. 2015, 100, 4074–4081.

11. Ishimoto, X.; Jaffe, RB rivojlanishi va inson homila adrenal korteksining funktsiyasi: Feto-platsenta birligining asosiy komponenti. Endokr. Rev. 2011, 32, 317–355.

12. Abdel Mohsen, AH; Taha, G.; Kamel, BA; Maksood, MA Juda kam vaznli chaqaloqlarda aldosteron chiqarilishini baholash. Saudi J. Buyrak Dis. Transpl. 2016, 27, 726–732.

13. Viengchareun, S.; Le Menuet, D.; Martineri, L.; Munier, M.; Paskual-Le Tallek, L.; Lombes, M. Mineralokortikoid retseptorlari: uning molekulyar va (patho) fiziologik biologiyasiga oid tushunchalar. Nukl. Qabul qilish. Signal. 2007, 5, e012.

14. Fan, YS; Eddi, RL; Byers, MG; Haley, LL; Genri, V.M.; Nowak, NJ; Ko'rsatadiki, sil insonning mineralokortikoid retseptorlari geni (MLR) 4-xromosomada Q31.2 da joylashgan. Sitogenet. Hujayra geneti. 1989, 52, 83–84.

15. Morrison, N.; Harrap, SB; Ariza, JL; Boyd, E.; Connor, JM Mineralokortikoid retseptorlari genining 4q31.1 ga mintaqaviy xromosoma tayinlanishi. Hum. Genet. 1990, 85, 130–132.

16. Zennaro, MC; Keightley, MC; Kotelevtsev, Y.; Konvey, GS; Soubrier, F.; Fuller, PJ Insonning mineralokortikoid retseptorlari genomik tuzilishi va ifodalangan izoformlarni aniqlash. J. Biol. Kimyo. 1995, 270, 21016–21020.

17. Lema, I.; Amazit, L.; Lambert, K.; Fagart, J.; Blanchard, A.; Lombes, M.; Korradi, N.; Viengchareun, S. HuR-ga bog'liq bo'lgan yangi mineralokortikoid retseptorlari splice variantining tahriri natriy gomeostazi uchun osmoregulyatsion tsiklni ochib beradi. Sci. Rep. 2017, 7, 4835.

18. Zennaro, MC; Souque, A.; Viengchareun, S.; Poisson, E.; Lombes, M. Insonning yangi MR Splice varianti kortikosteroid ta'sirini modulyatsiya qiluvchi ligand-mustaqil transaktivatordir. Mol. Endokrinol. 2001, 15, 1586–1598.

19. Paskual-Le Tallek, L.; Demange, C.; Lombes, M. Inson Mineralokortikoid retseptorlari A va B muqobil tarjima saytlari tomonidan ishlab chiqarilgan protein shakllari turli transkripsiyaviy faoliyatni namoyish etadi. Yevro. J. Endokrinol. 2004, 150, 585–590.

20. Zennaro, MC; Le Menuet, D.; Lombes, M. Insonning mineralokortikoid retseptorlari geni 5-ning xarakteristikasi / - tartibga soluvchi hudud: klassik bo'lmagan mexanizmlar orqali ikkita muqobil promouterning differentsial gormonal tartibga solinishi uchun dalillar. Mol. Endokrinol. 1996, 10, 1549–1560.