Sirtuins modulyatsiyasi: OIV bilan bog'liq neyrokognitiv buzilishlar uchun istiqbolli strategiya 1-qism

Annotatsiya:

OIV bilan bog'liq neyrokognitiv buzilish (QO'L) asosiy tashvishlardan biridir, chunki bu aholining 40 foizida saqlanib qoladi. Hozirgi vaqtda HAND nevropatogenezi miya-qon to'sig'ini kesib o'tadigan va hujayra jarayonlarining buzilishiga olib keladigan neyronlarga ajraladigan va ichki singdirilishi mumkin bo'lgan virusli oqsillarni ishlab chiqaradigan infektsiyalangan hujayralar tufayli yuzaga keladi.

So'nggi yillarda tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, virusli oqsillar xotira bilan chambarchas bog'liq.

Birinchidan, virusli oqsillar miya neyronlarining o'sishi va rivojlanishini rag'batlantirishi, neyronlarning ulanishi va plastisiyasini kuchaytirishi va shu bilan xotirani yaxshilashi mumkin.

Ikkinchidan, virusli oqsillar miyadagi neyronlarni faollashtirishi, ko'proq neyronlarning hayajonlanishini rag'batlantirishi, neyronlar o'rtasidagi aloqa va ma'lumotlarning uzatilishini rag'batlantirishi, xotira va o'rganish qobiliyatini mustahkamlashga yordam beradi.

Bundan tashqari, virusli oqsillar insonning immunitet tizimiga ham ta'sir qilishi, organizmdagi normal metabolizmni ta'minlashi va tana muvozanatini saqlashga yordam beradi, shu bilan odamlarning ruhiy holatiga ta'sir qiladi va odamlarning xotirasini yaxshilaydi.

Ammo shuni ham ta'kidlash kerakki, uzoq vaqt davomida yuqori bosim ostida bo'lgan odamlar immunitetning pasayishiga moyil. Shuning uchun stressni oqilona nazorat qilish va yaxshi turmush tarzini saqlab qolish ham xotirani yaxshilashda muhim omillardir.

Xulosa qilib aytganda, virusli oqsillarning inson tanasiga ta'siri ko'p qirrali, ammo umuman olganda, u inson xotirasiga ta'sir ko'rsatadi. Kundalik hayotda biz salomatlikni saqlashga, qarshilikni kuchaytirishga va virusli oqsillarning rolini eng yaxshi holatga etkazishga e'tibor qaratishimiz kerak. Shu bilan birga, biz ham ijobiy munosabatni saqlab qolishimiz, hayotga optimistik munosabat bilan qarashimiz va xotiramizni yaxshilashimiz va yaxshi natijalarga erishishimiz mumkinligiga ishonishimiz kerak. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche ko'plab noyob effektlarga ega bo'lgan an'anaviy xitoy tabobati bo'lib, ulardan biri xotirani yaxshilashdir. Cistanche ta'siri uning tarkibidagi turli xil faol moddalar, jumladan, tanin kislotasi, polisakkaridlar, flavonoid glikozidlar va boshqalardan kelib chiqadi. Bu ingredientlar ko'p jihatdan miya sog'lig'ini yaxshilashi mumkin.

Qisqa muddatli xotirani qanday yaxshilashni bilish tugmasini bosing

Dalillar neyronal o'zgarishlarning qo'zg'atuvchisi sifatida Tat kabi virusli oqsillarga ishora qiladi va shuning uchun HAND. Tat tomonidan qo'zg'atilgan neyrodegeneratsiyaning o'ziga xos belgilari endoplazmatik retikulum stressi va mitoxondriyal disfunktsiyadir.

Sirtuinlar (SIRT) mitoxondriyaning biogenezi, katlanmagan oqsil reaktsiyasi va ichki apoptoz yo'lida ishtirok etadigan NAD{0}}bog'liq deatsetilazalardir. Tatning bu deatsetilazalar bilan o'zaro ta'siri SIRT1 va SIRT3 ning inhibisyoniga olib keladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, SIRT faollashuvi Altsgeymer va Parkinson kasalligi kabi inneyrodegenerativ kasalliklarning neyroproteksiyasiga yordam beradi.

Shu sababli, ushbu sharhda asosiy regulyator sifatida SIRTlarni o'z ichiga olgan Tat tomonidan qo'zg'atilgan neyrotoksiklik mexanizmlari va ularning modulyatsiyasi QO'L bilan kurashish va shu bilan OIV bilan yashovchi odamlarning hayot sifatini yaxshilash uchun terapevtik strategiya sifatida qaratiladi.

Kalit so'zlar: sirtuin; SIRT1; SIRT3; SIRT2; OIV; resveratrol; ER-stress; mitoxondriyal disfunktsiya;neyrodegeneratsiya; QO'L.

1. Kirish

2020 yilda inson immunitet tanqisligi virusi (OIV) butun dunyo bo'ylab 37 milliondan ortiq odamni yuqtirgan va bu aholining 73 foizi antiretrovirus terapiya ostida edi [1]. Bu kombinatsiyalangan antiretrovirus davolash (CART) ularning umrini uzaytirdi.

Biroq, markaziy asab tizimida (CNS) o'zgarishlarni qo'zg'atadigan komorbidiyalar paydo bo'ldi. Neyroimaging texnikasi OIV (PLWH) bilan yashaydigan odamlarning miyasida morfologik o'zgarishlarni isbotladi.

Bundan tashqari, hisobotlar qonda virus yuki aniqlanmaydigan bo'lsa ham, miya omurilik suyuqligi va o'limdan keyingi miya to'qimalarida OIV mavjudligini ko'rsatdi [2].

Birgalikda, bu o'zgarishlar OIV bilan bog'liq neyrokognitiv buzilishlar (QO'L) deb nomlanadi va og'irlik darajasiga qarab Fraskatik mezonlarga ko'ra asemptomatik neyrokognitiv buzilish (ANI), engil neyrokognitiv buzilish (MND) yoki OIV-assositsi (H3) sifatida tasniflanadi. . QO'Lning global tarqalishi taxminan 40% ni tashkil qiladi, engilroq shakli esa QO'L bilan og'rigan bemorlar orasida eng keng tarqalgan [4,5].

Frascati mezonlari HANDning har bir darajasini aniqlash uchun keng qo'llanilgan; ular neyropsixologik testlarni qo'llaydilar va kognitiv buzilishlarga olib kelishi mumkin bo'lgan har qanday komorbidlik holatini istisno qiladilar.

ANI va MND kamida ikkita kognitiv sohaning ishlashi o'rtacha qiymatdan kamida 1 SD ga past bo'lsa, kamida beshta kognitiv sohani baholaganda tashxis qilinadi, ular orasida diqqat, til, ijro etuvchi va motor funktsiyalari, ishchi xotira, axborotni qayta ishlash tezligi va o'rganish. Shunga qaramay, ANIda kundalik faoliyat ta'sir qilmaydi, MND bemorlar esa kundalik faoliyatda engil buzilishlarni ko'rsatadi.

Nihoyat, HAD tashxisi qo'yilgan odamlar ikki kognitiv sohada o'rtacha ko'rsatkichdan 2 SD past ko'rsatkichlarga ega va kundalik faoliyatga erishishda aniq qiyinchiliklar mavjud [3,6].

QO'L kognitiv buzilishlar, vosita disfunktsiyasi, xulq-atvor va emotsional kasalliklar spektrini keltirib chiqaradi [7–14].QO'Lni rivojlanish xavfi CD4+ soni, infektsiya vaqti, plazmadagi virus yuki va OITS tarixiga bog'liq. -kasallikni aniqlash [15]. Hozirgi vaqtda HAND infektsiyalangan hujayralar tomonidan chiqariladigan virusli oqsillarning CART ning neyrotoksikligi yoki ikkalasining kombinatsiyasi tufayli yuzaga keladi [2].

OIV neyronni yuqtira olmaydi, lekin u neyrotoksiklikni keltirib chiqaradigan virusli oqsillarni ishlab chiqaradigan infektsiyalangan monotsitlar orqali BBB ni kesib o'tishi mumkin [16]. Hayvon modellarida va hujayra liniyalarida transkripsiyaning transaktivatori (Tat) markaziy asab tizimida o'zgarishlarni keltirib chiqarishi kuzatilgan [17]. –21].

Tat tomonidan qo'zg'atilgan neyrodegeneratsiyaning o'ziga xos belgisi endoplazmatik retikulum (ER) stressi [22,23] va mitokondriyal disfunktsiyadir, bu mitofagiya [18], mtDNK [20], termoyadroviy va bo'linish [24] va energiya [25] buzilishlari bilan tavsiflanadi. 26]. SIRTlar, NAD{8}}bog'liq deatsetilazlar bu mitoxondriyal jarayonlarning molekulyar mexanizmlarida ishtirok etadi [27,28].

Bundan tashqari, ma'lumotlar Tat va SIRTlar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni aniqladi, bu ularning inaktivatsiyasiga olib keldi [29-31]. Ushbu sharhda biz Tat virusli oqsili SIRT tomonidan boshqariladigan yo'llarni buzish orqali neyrotoksiklikni qo'zg'atish uchun foydalanadigan yondashuvlarga e'tibor qaratamiz.

Aksincha, biz NAD+ prekursorlari kabi SIRT modulyatorlarini, tabiiy va sintetik birikmalarni, ART bilan birgalikda PLWHda kognitiv nuqsonlarni yaxshilash uchun mumkin bo'lgan terapevtik strategiya sifatida foydalanishni taklif qilamiz; shuning uchun hozirgi vaqtda ushbu kasallik bilan kurashish uchun samarali davolash mavjud emas (rasm). 1).

2. QO'L va ARTning uzoq muddatli ta'siri

QO'Lning tarqalishi, hatto ART davrida ham, e'tiborni yuqori markaziy asab tizimiga kirish samaradorligi (CPE) bo'lgan antiretroviruslarga qaratdi, chunki bu tasnif muammoni hal qiladi [32].

Shunga qaramay, bu xususiyatga ega bo'lgan davolanishlar HAND, ayniqsa efavirenz bilan bog'liqligini isbotladi [33-35]. Bundan tashqari, turli xil CPEga ega bo'lgan boshqa antiretroviruslar neyrotoksik agentlar sifatida xabar qilingan [36-38].

ART tomonidan qo'zg'atilgan neyrotoksiklikni boshqaradigan mexanizmlar dori sinfiga bog'liq. Dastlab, nukleozid analogli teskari transkriptaza ingibitorlari (NRTI) OIV teskari transkriptazasining faol joyi va mtDNA replikatsiyasini inhibe qiluvchi DNK polimeraza gamma (PolG) o'xshashligi tufayli mtDNKning kamayishi natijasida mitoxondriyal aberatsiyaga olib kelishi aniqlandi. ], bu mitoxondriyal biogenezning buzilishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, lopinavir kabi proteaz inhibitörlerine ta'sir qilish asab hujayralarida yuqori ROS darajalari va endogen antioksidant javobning faollashuvi bilan bog'liq bo'lgan oksidlovchi stressning kuchayishini ko'rsatdi [38].

Ritonavir holatida u endoplazmikretikul (ER) stressini va mitoxondriyal tashqi membranani o'tkazuvchanligini (MOMP) keltirib chiqarishi aniqlandi [40].Nihoyat, ART vositachiligida kognitiv samaradorlikni oshirishni ko'rsatadigan ma'lumotlar hali ham bahsli [38,41,42] ; shuning uchun ba'zi tadqiqotlar foydali assotsiatsiyani topa olmadi, Siangphoe va boshqalar. [42] meta-tahlilda ART qo'l kabi neyronal kasalliklarning rivojlanish xavfini kamaytiradi degan xulosaga keldi. Shunga qaramay, tadqiqot har bir bemorning ART turini tahlilga kiritmadi, bu har qanday o'ziga xos antiretrovirus yoki ularning kombinatsiyasi har qanday neyrokognitiv etishmovchilikni keltirib chiqaradimi degan savol tug'diradi.

Bundan tashqari, HAND diagnostikasi bir xil shkala bo'yicha amalga oshirilmagan, bu esa ushbu shartlarni aniqlash va kognitiv testning ANIni aniqlash uchun sezgirligini aniqlashda mumkin bo'lgan o'zgarishlarga olib keldi [42].

Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, OIV bilan yashash vaqti ART ta'siri va uning toksikligi bilan birlashadigan neyrokognitiv buzilishning rivojlanishiga yordam beradi. Shuning uchun, qo'lni to'g'ri oldini olish yoki davolash uchun yordamchi dorilarga alohida e'tibor berilishi kerak, bunda nafaqat ARTning nojo'ya ta'siri, balki Tat kabi virusli oqsillar tomonidan qo'zg'atilgan hujayra o'zgarishlari ham hisobga olinadi.

3. Transkripsiyaning transaktivatori Tat

Tat, kichik tartibga soluvchi protein, OIV genomining genida ikkita ajratilgan ekzon tomonidan kodlangan bo'lib, muqobil qo'shilishdan keyin oqsil to'liq hosil bo'lishi mumkin. Uzunlik virus shtammiga bog'liq bo'lib, u 86 dan 101 gacha bo'ladi. aminokislotalar. U N-terminal kislotali yoki prolinga boy, sisteinga boy, hidrofobik yadrodan iborat; asosiy va glutaminga boy domenlar; va RGD motivi.

Bu qoldiq o'zgaruvchanlikka ega bo'lib, xost oqsillari va gen ekspressiyasida bir qator faollashuv va inhibitiv natijalarga olib keladi. Faqat W11 qoldig'i va 49RKKRRQRRR57 ketma-ketligi Tat kuzatuvchi hujayralarining sekretsiyasi va so'rilishining muhim funktsiyasi tufayli yaxshi saqlangan qoldiqlardir [43].

Tatning sekretsiyasi va ichki tuzilishi

Qon-miya to'sig'i (BBB) ​​orqali o'tadigan infektsiyalangan hujayralar virusli oqsillarni noan'anaviy tarzda chiqarishi mumkin, chunki u Golji apparati yoki endoplazmatik retikulum orqali o'tish uchun signal peptidiga ega emas [44].

Tat hujayra membranasiga kiritilgandan so'ng, uning asosiy domeni va W11 qoldig'i fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat (PI(4,5)P2) bilan o'zaro ta'sir qiladi [45]. Keyingi mexanizmlar to'liq tushuntirilmagan. Bir tomondan, hisobotlar shuni ko'rsatdiki, Tat plazma membranasida oligomerizatsiya va g'ovak hosil qilishi mumkin.

Boshqa tomondan, PI (4,5) P2 bilan bog'lanish qoldiq W11 ni hujayra membranasiga kiritish imkonini beradi; keyin, u noaniq jarayon bilan hujayradan tashqari matritsaga ko'chiriladi [44-46]. Nihoyat, tadqiqotlar Tatni o'z ichiga olgan ekzosomalar haqida xabar berdi [44,47]; shunga qaramay, ekzosomal Tat o'zining neyrotoksiklik xususiyatini yo'qotganga o'xshaydi [19].

Hujayradan tashqari Tat hujayra ichiga endositoz orqali kiradi. Internalizatsiyadan so'ng, Tat hujayra sitoplazmasiga o'tadi. Konformatsion o'zgarish endosoma membranasi bilan o'zaro ta'sir qiluvchi W11 qoldig'ining ta'sirlanishiga imkon beruvchi past pH natijasida sodir bo'ladi [48].

Bundan tashqari, endolizosoma-rezident ikki gözenekli kanallardan keladigan kaltsiy Tatga endolizosomaning qochishiga yordam beradi [49]. Bundan tashqari, Ruiz va boshqalar. Asosiy domen (R57S) ning o'rnini bosish orqali kuzatuvchi hujayralar tomonidan Tat ni qabul qilishning 70% ga kamayganligini aniqladilar, bu esa Tatning hujayrali ichkilashuvida R57 qoldig'ining asosiy aloqasini isbotladi [50].

Tanget al. Tat tomonidan qo'zg'atilgan sinaptik shikastlanish uning hujayra membranalariga kirib borish qobiliyatiga bog'liq [19]. Darhaqiqat, Tatning qisqa ketma-ketligi saraton kabi boshqa kasalliklarda dorilarni etkazib berish uchun hujayra ichiga o'tuvchi peptid sifatida ishlatiladi [51].

Ko'rinishidan, Tat hujayra ichiga va tashqarisiga kirish uchun turli xil strategiyalardan foydalanadi, bu esa uni neyronalteratsiyalarning oldini olishda muhim nishonga aylantiradi. Shuning uchun biz quyidagi bo'limlarda ishtirok etadigan mexanizmlarni batafsil bayon qildik.

4. Tat va mitoxondriyalar

Mitoxondriyalar bir nechta hujayra jarayonlarida ishtirok etadigan organellalardir, jumladan oksidlovchi fosforlanish usulida energiya ishlab chiqarish, apoptoz signalizatsiyasi, kaltsiy gomeostazi [52] va hujayraning qarishini tartibga solish [53].

Tadqiqotlar nafaqat Parkinson kasalligi (PD) yoki Altsgeymer kasalligi (AD) [54], balki HAND [55] da neyron kasalliklarida mitoxondriyalarning roliga qaratilgan. Sanna va boshqalar. [56] yuqori OIV RNK yuki vositasida mitoxondriyal disfunktsiya mavjudligini ko'rsatdi, bu OIV bilan og'rigan bemorlarning miya hududlarida past TCA tsikli va oksidlovchi fosforillanish protein darajasi bilan aniqlandi [56].

Tatning mitoxondriyalar yonida qolgani kuzatildi [57,58], bu hujayra taqsimoti organellalarning o'zgarishi bilan bog'liqligini ko'rsatadi. Shunga ko'ra, boshqa topilmalar Tatexposed hujayralar mtDNKning shikastlanishini [20,59] va uning metilatsiya naqshlarida o'zgarishlarni [60], mitoxondriyal membrana potentsialini kamaytirishni [23] teorganellalar hajmi va morfologiyasini o'zgartirishini, termoyadroviy bo'linish tetiklashini [24] ko'payishini ko'rsatdi. mitoxondrial ROS [61,62], mitofagidisruption [17,57], mitoxondriyal funktsiyalarning disregulyatsiyasi [17,61] kaltsiy gomeostazining buzilishi [61,63,64] va apoptoz faollashuvi [23,58,61,65,66].

4.1. Tat va termoyadroviy bo'linish dinamikasi

Mitoxondriya o'ta dinamik organella bo'lib, funktsional jarayonlarni saqlab turish uchun sintez va bo'linishdan o'tadi. Neyronlarda energiya talabi akson va dendritlarga mitoxondriafuziya/bo'linish vositasida taqsimlanishini qo'zg'atadi.

OMM sintezi mitofuzin 1 va 2 (MFN1, MFN2) GTPazlari tomonidan tartibga solinadi, ichki mitoxondrial membrananing (IMM) birlashishi optik atrofiya oqsili 1 (OPA1) tomonidan boshqariladi.

Shu bilan birga, mitoxondriyal bo'linish hodisalari dinamin bilan bog'liq bo'lgan protein 1 (DRP1), dinamin super oilasidan GTPaz tomonidan vositachilik qiladi. Drp1 va Mnf2 nokaut sichqonlarida hujayralar mitoxondriyalarni to'g'ri taqsimlay olmasligi kuzatilgan [67].

Tat-Tg sichqonlari kichik bo'laklangan mitoxondriyalarni ko'rsatdi va Tat ta'siriga uchragan kortikal neyronlarda DRP1 va kalsineurinning ko'payishi kuzatildi, bu esa Tatning Ca2+ gomeostazini disregulyatsiya qilish orqali mitoxondriyal parchalanishni keltirib chiqarishini ko'rsatdi, bu esa DRP214ning faollashuvini qo'zg'atadi.

4.2. Mitofagiyaning buzilishi

Mitoxondriya hujayraning quvvat manbai bo'lib, shuning uchun ularni saqlash hujayra fiziologiyasi uchun juda muhimdir. Shikastlangan mitoxondriyalar mitoxondriya tarmog'i va energiya almashinuvini tiklash uchun sifat nazorati yo'llarini ishga tushiradi.

Disfunktsiyali mitoxondriapersist bo'lganda, hujayralar aberrant organellalarning degradatsiyasini o'z ichiga olgan mitofagiyaga uchraydi [68]. Fosfataza va tensin homologi (PTEN) tomonidan qo'zg'atilgan taxminiy kinaz 1 (PINK1) mitofagiyaning hal qiluvchi regulyatori hisoblanadi. Bazal sharoitlarda PINK1 ichki mitoxondriyal membranaga ko'chiriladi va parchalanadi.

Shunga qaramay, mitoxondriyal membranepotentsial yo'qolganda, PINK1 OMMda to'planadi va u erda mitofagosoma hosil bo'lishini boshlaydi. Funktsional bo'lmagan mitoxondriyalarni belgilash uchun PINK1 avtofosforilatlanadi va mitoxondriya yuzasiga parkinni jalb qiladi.

Keyinchalik, OMMda oqsillarning ubiquitinatsiyasi parkin E3 ligaza faolligi bilan sodir bo'ladi, so'ngra sekestoma 1 (SQSTM1) kabi avtofagiya retseptorlarini mitofagosomaga shikastlangan mitoxondriyalarni qo'shish uchun mobilizatsiya qilinadi [68]. Sichqoncha mikrogliyasida Tat PINK ifodasini oshiradi, mitofagiyaning faollashishini ko'rsatadi.

Bundan tashqari, ma'lumotlar nafaqat yuqori darajadagi mitofagiya sensori oqsillarini, balki ularning Tat ta'siriga uchragan insonning asosiy neyronlarida mitoxondriyalarga faol ko'chirilishini ko'rsatdi [57]. Ikkala tadqiqot guruhida ham SQSTM1 ko'payganligi aniqlandi, bu mitofagiya oqimining buzilishini ko'rsatadi, bu ham tasdiqlandi. lyuminestsent xabarchi tizimi tomonidan kuzatilgan mitofagosomalarning to'planishi [57].

To'liq bo'lmagan mitofagiya paydo bo'lishi mumkin, chunki lizosomalarning mitofagosomalarga qo'shilishi pishmagan fagosomalar hosil bo'lganligi sababli bloklanadi yoki hujayralar ularning parchalanishini ular hosil bo'lgan darajada tenglashtira olmaydi [17]. Shikastlangan mitoxondriyalarning tozalanishiga to'sqinlik qilish sababini aniqlash uchun qo'shimcha tekshiruvlar zarur.

Mitoxondriya sifatini nazorat qilish blokirovkasi neyroinflamatsiyaga hissa qo'shadigan proinflamatuar sitokinlarni ishlab chiqarishga olib keladi. Shu bilan birga, pushti1 genining sustlashishi OIV-Tat tomonidan qo'zg'atilgan mitofagiyaning oldini olishga va shu bilan mitofagosomalarning to'planishiga olib keladi, ammo bu ATP ishlab chiqarish tezligini tiklashda muvaffaqiyatsizlikka uchraydi [17].

Shu munosabat bilan tartibga solinishi mumkin bo'lgan mitofagiya oqsillarining kalit regulyatorini izlash zarur, chunki mitofagiya belgilarini manipulyatsiya qilish mitoxondriya funktsiyalarini tiklashga olib kelmadi, bu esa neyrodegeneratsiyani keltirib chiqaradi.

4.3. Tat-induktsiyali apoptoz

Xabar qilingan ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, Tat ta'siriga uchragan hujayralar tashqi [65] va intrinsicapoptosis [23] yo'llaridan o'tadi. Birinchisida signalizatsiya jarayoni hujayra membranasida boshlanadi va o'lim retseptorlarini qo'zg'atish bilan boshlanadi, so'ngra hujayra o'limini qo'zg'atuvchi kaspazalarning faollashishi.

Ichki apoptoz yo'li, shuningdek, mitoxondrialapoptotik yo'l deb ataladi, chunki MOMP inducesapoptozni qo'zg'atadigan kaspaza signalini ishga tushirish uchun talab qilinadi [54].

So'nggi paytlarda ko'pchilik tadkikotlar mitoxondrial yo'lning Tat tomonidan qo'zg'atilgan apoptozda muhim rolini va uning ER stressi va ochilgan oqsil reaktsiyasi (UPR) bilan o'zaro bog'lanishini tan oldi [23,69,70]. Hujayra apoptotik stimullar mavjud bo'lganda, BCL ni o'zgartiradi{ {4}}sitoplazmadan OMM ga bog‘langan X oqsili (BAX), u yerda oligomerlanadi va proapoptotik aktivatorlar bilan bog‘langandan so‘ng g‘ovak vazifasini bajaruvchi BCL-2 antagonist/qotil (BAK) bilan o‘zaro ta‘sir qiladi [71].

BH3-faqat oqsillar, masalan, BCL-2- hujayra o'limining o'zaro ta'sir qiluvchi vositachisi (BIM), BH3-o'zaro ta'sir qiluvchi domen o'limi agonisti (BID) va p53-apoptozning yuqori tartibga solinadigan modulyatori ( PUMA) B xujayrali limfoma 2 (Blc-2) oilasining pro-apoptotik a'zolari bo'lib, ular BAK vaBAX bilan o'zaro ta'sir qiladi, bu esa sitoxrom c va shu tariqa MOMP [71] kabi membranalararo bo'shliq oqsillarini chiqarishga olib keladi.

Binobarin, bu oqsillar apoptozga olib keladigan kaspaza faollashuvini boshlaydi. E'tibor bering, MOMP nafaqat apoptotik yo'lning boshlanishida, balki mtDNKning chiqarilishi va yallig'lanishga qarshi signalizatsiya bilan ham bog'liq. Omon qolish mexanizmi bir xil Bcl-2 oilasining anti-apoptotik oqsillari bilan tartibga solinadi, masalan, BCL-2 va B hujayrali lenfoma ekstra-katta (BCL-XL).

Bu molekulalar proapoptotik oqsillarga bog'lanib, ularning BAX/BAK bilan o'zaro ta'siridan va g'ovak hosil bo'lishidan qochadi [71]. Demak, BCL{2}} oqsillarining disregulyatsiyasi ichki apoptotik yo'lning, shuningdek, mitoxondrial disfunktsiyaning belgisidir.

Tat ta'siriga uchragan eritroleykemik hujayra chizig'ida (K562) [58], insonretinal mikrovaskulyar endotelial hujayralar [69], astroglioma hujayralari [66] va inson neyroblastoma hujayralarida [18] BCL-2 ning mRNK darajalari pastroq bo'lgan. nazorat qiladi. Che va boshqalar. Shuningdek, BAX, BAK va sitoxrom c ning oqsil darajasi Tat noinsoniy retinal pigment epitelial hujayralari (ARPE-19) tomonidan ortganligini aniqladi [69].

Ushbu topilmalarga ko'ra, Tat proapoptotik molekula bo'lib, OMMda makroporlar hosil bo'lishiga olib keladigan MOMPni oshiradi, bu mitoxondriyal membranepotentsialning buzilishi haqidagi xabarlarda ham tasdiqlangan [23,58,70].

For more information:1950477648nn@gmail.com