ANTRACT

Melanogenez - bu inson terisi, ko'zlari va sochlari pigmentatsiyasi uchun javobgar bo'lgan melaninni sintez qilish jarayoni. Melanogenez jarayonida ko'plab fermentativ katalizlangan va kimyoviy reaktsiyalar ishtirok etsa ham, tirozinaza va tirozinaza bilan bog'liq protein-1 (TRP-1) va TRP-2 kabi fermentlar melaninda katta rol o'ynagan. sintez. Xususan, tirozinaza melanin sintezining tezligini cheklovchi bosqichini katalizlaydigan asosiy ferment bo'lib, tirozinazni pastga regulyatsiyasi melanogenez inhibitorlarini ishlab chiqishda eng mashhur yondashuv hisoblanadi. Shu sababli, so'nggi yillarda tirozinazni maqsad qilgan ko'plab inhibitorlar ishlab chiqilgan. Sharh barcha manbalardan, jumladan, laboratoriya sintetik usullari, tabiiy mahsulotlar, virtual skrining va strukturaga asoslangan molekulyar docking tadqiqotlari tirozinaz katalitik faolligi va funksionalligini inhibe qilishda bevosita ishtirok etadigan tirozinaz inhibitörlerinin yaqinda kashf qilinishiga qaratilgan.

Tegishli tadqiqotlarga ko'ra, cistanche "hayotni uzaytiradigan mo''jizaviy o't" deb nomlanuvchi oddiy o'tdir. Uning asosiy komponenti antioksidant, yallig'lanishga qarshi va immunitet funktsiyasini rag'batlantirish kabi turli xil ta'sirga ega bo'lgan sistanoziddir. Cistanche va terini oqartirish o'rtasidagi mexanizm cistanche glikozidlarining antioksidant ta'sirida yotadi. Inson terisida melanin tirozinaz tomonidan katalizlangan tirozinning oksidlanishi natijasida hosil bo'ladi va oksidlanish reaktsiyasi kislorod ishtirokini talab qiladi, shuning uchun organizmdagi kislorodsiz radikallar melanin ishlab chiqarishga ta'sir qiluvchi muhim omilga aylanadi. Cistanche antioksidant bo'lgan sistanozidni o'z ichiga oladi va organizmda erkin radikallar hosil bo'lishini kamaytiradi, shu bilan melanin ishlab chiqarishni inhibe qiladi.

Cistanche-dan qanday foydalanishni bosing

Qo'shimcha ma'lumot uchun:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

KALİT SO'ZLAR

inson tirozinazasi; inhibitorlar; Parkinson kasalligi; tuzilma-faoliyat munosabatlari; terini oqartiruvchi vositalar

Kirish

Hisob-kitoblarga ko'ra, dunyo aholisining taxminan 15 foizi terini oqartiruvchi vositalarga sarmoya kiritadi, bunda Osiyo hukmronlik qiladi1. Global sanoat tahlilchilari (GIA) 2020 yilga kelib teri oqartiruvchi vositalarning universal bozori Osiyodagi yangi bozorlar, xususan, Hindiston, Yaponiya va Xitoy23 milliard dollarga yetishini bashorat qilishdi. SIRONA biokimyoviy hisobotiga ko'ra1, Osiyo Tinch okeanida terini parvarish qilish mahsulotlari va kosmetika uchun taxminan 13 milliard dollar sarflangan. Birgina Hindistonda 2010 yilda terini oqartiruvchi kremlar va terini parvarishlash vositalariga 432 million dollar sarflangani taxmin qilinmoqda. Yaqinda o'tkazilgan so'rov shuni ko'rsatdiki, hindistonlik erkaklarning 80 foizi adolatli kremlardan foydalanishadi va iste'molchilar soni har yili 18 foizga o'smoqda1. Ushbu terini yorituvchi vositalarning molekulyar mexanizmi teri rangining asosiy manbai bo'lgan melaninni kamaytirishdir.

Melanin, birinchi navbatda, inson terisi, ko'zlari va terining pigmentatsiyasi uchun javobgardir, u epidermis melanotsitlaridan bazal keratinotsitlar bilan taxminan 1:36 nisbatda ishlab chiqariladi3. Ultraviyole B (UVB) nurlanishiga javoban melanotsit melanogenez deb ataladigan jarayon orqali melaninni sintez qiladi. Melanosomalarda sintezlangan melanin epidermisdagi qo'shni keratinotsitlarga ko'chiriladi4. Oddiy fiziologik sharoitda pigmentatsiya inson terisini zararli ultrabinafsha nurlanishidan foto-himoya qilishda foydali ta'sir ko'rsatadi va kamuflyaj va hayvonlarning mimikrida muhim evolyutsion rol o'ynaydi5. Biroq, melaninning haddan tashqari ishlab chiqarilishi sepkillar, quyosh lentigosi (yosh dog'lari) va melazma6-9, shuningdek, saraton10 va yallig'lanishdan keyingi melanoderma11 kabi dermatologik muammolarni keltirib chiqaradi. Bundan tashqari, uzluksiz ultrabinafsha nurlanishi DNKning shikastlanishiga, gen mutatsiyasiga, saraton rivojlanishiga va immunitet tizimining buzilishiga yoki fotoagingga olib kelishi mumkin12.

Melanogenezni tartibga solish

Melanogenez - bu fermentativ va kimyoviy katalizlangan reaktsiyalarning kombinatsiyasini o'z ichiga olgan murakkab yo'l. Melanotsitlar ikki turdagi melanin hosil qiladi: eumelanin (jigarrang-qora) va sistein yoki glutation konjugasiyasi natijasida hosil bo'lgan feomelanin (qizil-sariq) (1-rasm) 13-15.

Melanogenez jarayoni L-tirozinning asosiy fermenti tirozinaza (TYR) tomonidan dopakinonga (DQ) oksidlanishi bilan boshlanadi. Olingan xinon eumelanin va feomelanin sintezi uchun substrat bo'lib xizmat qiladi16,17. DQ hosil bo'lishi melanin sintezida tezlikni cheklovchi bosqichdir, chunki reaksiya ketma-ketligining qolgan qismi fiziologik pH qiymati 17 da o'z-o'zidan davom etishi mumkin. DQ hosil bo'lgandan so'ng u indolin va leykodopaxrom (siklo-dopa) hosil qilish uchun molekulyar sikllanishga uchraydi. . Leykodopaxrom va DQ o'rtasidagi oksidlanish-qaytarilish almashinuvi natijasida dopaxrom va L{6}},4-digidroksifenilalanin (L-DOPA) hosil bo'ladi, u ham TYR uchun substrat bo'lib, ferment ta'sirida yana DQ ga oksidlanadi. Dopaxrom asta-sekin parchalanib, digidroksiindol (DHI) va dihidroksiindol-2-karboksilik kislota (DHICA) hosil qiladi. Oxirgi jarayon endi dopaxrom tautomeraza (DCT) deb nomlanuvchi TRP-2 tomonidan katalizlanadi. Oxir-oqibat, bu dihidroksi indollar (DHI va DHICA) eumelaninga oksidlanadi. TRP{11}} DHICA ning eumelaninga oksidlanishini katalizlaydi deb ishoniladi. Bundan tashqari, DQ sistein yoki glutation ishtirokida 5-S-sisteinildopa yoki glutotionildopaga aylanadi. Keyingi oksidlanish benzotiazin oraliq mahsulotlarini beradi va nihoyat feomelanin hosil qiladi. Melanogenez yo'lida uchta ferment, TYR, TRP-1 va TRP-2 ishtirok etsa ham, tirosinaza faqat melanogenez uchun zarurdir.

Tirozinaza va uning melanin sintezidagi asosiy roli

Tirozinaza (monofenol yoki o-difenol, kislorod oksidoreduktaza, EC 1.14.18.1, sin. polifenol oksidaza), ko'p funksiyali membrana bilan bog'langan turdagi-3 mis o'z ichiga olgan glikoprotein melanosoma membranasida joylashgan18. Tirozinaza faqat melanotsit hujayralari tomonidan ishlab chiqariladi. Uni ishlab chiqarish va natijada endoplazmatik retikulum va Goljida qayta ishlashdan so'ng u melanosomalarga o'tkaziladi, bu erda pigment melanin sintezlanadi. Strukturaviy nuqtai nazardan, ikkita mis ioni tirozinazaning katalitik faolligi uchun mas'ul bo'lgan uchta histidin qoldig'i bilan o'ralgan (2-rasm) 19. Faol joy uchta holatga ega; pigmentatsiya hosil bo'lishida oksi, met va deoksi shakllari. Aniqroq aytganda, faol joyda ikkita mis ioni dioksigen bilan o'zaro ta'sirlanib, monofenollarning difenollarga gidroksillanishida (mikofenolat faolligi) va o-difenollarning o-xinonlarga oksidlanishida (difenollarning faolligi) bevosita ishtirok etadigan yuqori reaktiv kimyoviy oraliq mahsulot hosil qiladi. )20,21. Tirozinaza shuningdek, neyromelanin ishlab chiqarish jarayonini katalizlaydi, bunda dopaminning oksidlanishi dopakinonlar hosil qiladi. Biroq, dopakinonlarning ortiqcha ishlab chiqarilishi neyronlarning shikastlanishiga va hujayra o'limiga olib keladi. Bu shuni ko'rsatadiki, tirozinaza inson miyasida neyromelanin hosil bo'lishida muhim rol o'ynashi va Parkinson kasalligi va Xantington kasalliklari bilan bog'liq neyrodegeneratsiya uchun javobgardir22-26. Tirozinaza, shuningdek, sabzavot va mevalarning o'rim-yig'imdan keyin va ishlov berish jarayonida qizarishi bilan bog'liq bo'lib, bu tez degradatsiyaga olib keladi27-29. Tirozinazani qo'llash hasharotlarni eritish jarayonida yanada kengaytirildi30. Shunday qilib, tirozinaza fermentini inhibe qilish orqali melanin sintezini tartibga solish giperpigmentatsiyani oldini olish kontekstida tadqiqotchilar uchun asosiy motivatsiya hisoblanadi.

Tirozinaza inhibitörleri

Tirozinaza melanogenez orqali melaninni sintez qilishda hal qiluvchi ferment bo'lganligi sababli, tirozinaza katalitik faolligini bevosita inhibe qiluvchi melanogenez inhibitörleri uchun eng muhim va muvaffaqiyatli maqsad bo'ladi. Savdoda mavjud bo'lgan ko'plab kosmetika yoki terini oqartiruvchi vositalar tirozinaz inhibitörleridir. Inhibitorlarning tirozinazani nishonga olishi hujayralardagi melanogenezni nojo'ya ta'sirlarsiz inhibe qilishi mumkin, chunki tirozinaza faqat melanotsitlar tomonidan ishlab chiqariladi. Gidrokinon (HQ) 31-34, arbutin, kojik kislota 35-37, azela kislotasi 38,39, L-askorbin kislotasi 40-42, ellagik kislota 43-45, traneksamik kislota 46-48 kabi ko'plab tirozinaz inhibitörleri terini oqartiruvchi vositalar sifatida ishlatilgan. muayyan kamchiliklari bilan (3-rasm).

HQ sutemizuvchilar hujayralari uchun potentsial mutagen bo'lib, bir nechta salbiy reaktsiyalar bilan bog'liq, shu jumladan kontakt dermatit, tirnash xususiyati, vaqtinchalik eritema, yonish, qichishish hissi, leykoderma, tirnoqlarda kashtan dog'lari, gipoxrom va oxronoz49-52. Arbutin, gidrokinonning oldingi dorisi, tabiiy mahsulot bo'lib, tirozinazni inhibe qilish orqali melanin sintezini kamaytiradi yoki inhibe qiladi. Biroq, arbutinning tabiiy shakllari kimyoviy jihatdan beqaror va suyak iligi uchun potentsial toksik ta'sirga ega bo'lgan benzol metabolitlariga katabolizatsiya qilinadigan gidroxinonni chiqarishi mumkin53. Kojik kislotaning kanserogenligi va saqlash vaqtida beqarorligi tufayli kosmetikada foydalanish cheklangan. L-askorbin kislotasi issiqlikka sezgir va oson parchalanadi 55. Ellagik kislota erimaydi va shuning uchun yomon biologik mavjud56 va traneksamik kislota uchun melanogen yo'l aniqlanmagan 47. Shunday qilib, u dori-darmon bilan yangi tirozinaz inhibitörlerini ishlab chiqishga juda muhtoj. xususiyatlari kabi.

Qo'ziqorin tirozinaza inhibitörleri

Kalkonlar va flavanon inhibitörleri

Boshqa bir tadqiqotda, Morus australisdan ajratilgan 2a-2d kalkonlari L-tirozin substrat sifatida qo'llangan holda qo'ziqorin tirozinazasini inhibitiv faolligi uchun baholandi 58. Natijalar shuni ko'rsatdiki, barcha to'rtta xalkon hosilalari standart birikma bilan solishtirganda tirozinaza uchun juda kuchli inhibitörler edi. arbutin (5-rasm (a), 2a-2d). Ayniqsa, 2a birikmasi arbutinga nisbatan 700-katta kuchli inhibisyonga ega edi. Tuzilish-faoliyat munosabatlari (SAR) tahlili shuni ko'rsatdiki, A halqasida va B halqasida rezorsinol konstruktsiyasi tirozinazning kuchli inhibisyoniga sabab bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, A halqasining 30 ta pozitsiyasidagi almashtirish inhibitiv quvvatni oshirishda muhim rol o'ynaydi. Misol uchun, 2c ning A halqasida joylashgan sterik katta hajmli o'rinbosar o'zgarmas 2a bilan solishtirganda quvvatni pasaytirdi, bu mis ionlariga nisbatan xelatlanish qobiliyati bilan bog'liq. Qizig'i shundaki, 2d birikmasi 2a va 2c ga qaraganda kuchliroq inhibitiv faollik ko'rsatdi, bu esa 2d ning 30 -pozitsiyasidagi 4- gidroksi-1-penten guruhining kuchayishi uchun mas'ul ekanligini ko'rsatdi. Bundan tashqari, kalkonlarning melanin sinteziga ta'siri melanin ishlab chiqaradigan B16 sichqonchaning melanoma hujayralarida sinovdan o'tkazildi va 2a, 2b va 2d birikmalari juda kam yoki umuman sitotoksiklik bilan kuchli inhibe qilindi.

Yaqinda Radhakrishnan va boshqalar aza xalkonlari kutubxonasi haqida xabar berishdi va L-DOPA ni substrat sifatida qo'llash orqali qo'ziqorin tirozinazasiga inhibitiv ta'sir ko'rsatdi59. Tadqiqotda o'rganilgan birikmalar orasida piridil azachalkonlarning konjenerlari (karbonil qaytarilishi) bo'lgan ikkita 3a va 3b birikmalari kojik kislotaga (IC50¼27,30 lM) qaraganda kuchliroq ferment inhibitörleri ekanligi aniqlandi (5(a), 3a-3b-rasm). ). Bundan tashqari, kinetik tahlil 3a va 3b ham mos ravishda 2,62 va 8,10 lM Ki qiymatlari bilan raqobatbardosh inhibitorlar ekanligini aniqladi. Tuzilish-funksiya tahlili shuni ko'rsatdiki, inhibitorlarning piridin skeletidagi azot atomi tirozinaza faol joyida mavjud bo'lgan mis ionlari bilan murakkab bo'lishi mumkin. Xuddi shu tadqiqot guruhi melanoma B16 hujayralarida tirozinaza va melanin hosil bo'lishining inhibitori sifatida oksim funksiyasiga ega bo'lgan yana bir xalkon seriyasi haqida xabar berdi.60 Ikki birikma (4a: IC50¼4,77 lM va 4b: IC5057,89 lM) kuchli tirosinaz inhibitörlerini namoyish etdi. kojik kislotadan (IC50522.25 lM) ko'ra faollik (5(a), 4a-4b-rasm). Kinetik tadqiqotlar 5,25 va 8,33 lM Ki qiymatlari bo'lgan raqobatbardosh inhibitorlarni aniqladi. A-melanotsitlarni ogohlantiruvchi gormon (a-MSH) tomonidan qo'zg'atilgan B16 melanoma hujayralarida bu ikki birikma 4a va 4b melanin hosil bo'lishini va tirozinazni sitotoksikliksiz inhibe qildi. SAR tahlili nuqtai nazaridan, para-nitro o'rnini bosuvchi moddalar (B halqasi) bilan orto-metoksi mavjudligi tirozinazning kuchli inhibisyoniga (4a) javobgar ekanligi aniqlandi. Bundan tashqari, elektron beruvchi para-dimetil amino halqasi (B halqasi) ikkinchi eng kuchli inhibisyonni ko'rsatdi (4b).

Boshqa bir tadqiqotda 2 ta 3-dihidro-1H-inden-1-bir xalkonga o'xshash hosilalardan iborat yangi seriyalar haqida xabar berilgan.61 Ulardan ikkitasi, 5a va 5b, kuchli ekanligi aniqlangan. 12,3 va 8,2 lM IC50 qiymatlari bilan tirozinazning difenolaza faolligi inhibitorlari (5-rasm (a)). Mexanizmni keyingi tadqiq qilishda 5a va 5b inhibitorlari ham qaytariladigan va raqobatbardosh ekanligi aniqlandi.

Vang va boshqalar. Flemingia philippinensis dan ajratilgan dihidrokalkonlar (5(a), 6a-6c) va flavanonlar (5(b), 7a-7c) va ularning tirozinazda inhibitiv faolligi tekshirilgan62. Natijalar shuni ko'rsatdiki, ular tirozinazning mikofenolat (IC50¼1,01 dan 18,4 lM gacha) va difenollar (IC50¼5,22 dan 84,1 lM) ta'sirini inhibe qiladi. Xususan, dihidroxalkon (6c) mos ravishda 1,28 va 5,22 lM IC50 qiymatlari bilan tirozinazning mikofenolat va difenol faolligini samarali ravishda inhibe qildi. SAR tahlili juda qiziq, chunki farmakofor tirozinazani inhibe qilish bilan bog'liq emas va ko'pchilik inhibitorlarda mavjud bo'lgan a,b-to'yinmagan keton motivi yo'q. Flavanonlar bo'lsa, rezorsinol guruhi (7a) o'z ichiga olgan birikmalar raqobatbardosh edi va tirozinazning mikofenolat (IC50¼1,79 lM) va difenollarni (IC50¼7,48 lM) sezilarli darajada inhibe qildi.

Yangi tirozinaz ingibitorlarini qidirishda Camylotropis hirtella ekstrakti tirozinaza inhibisyonini ko'rsatishi aniqlandi63. O'n to'rtta birikmani muvaffaqiyatli tozalash va izolyatsiya qilishdan so'ng, to'rtta birikma (5 (b), 8a-8d-rasm) tirozinazga qarshi kuchli inhibitiv faollikni ko'rsatdi. Eng kuchli birikma tirozinazning monofenolaza va difenolaza faolligiga qarshi 30 va 500 nM IC50 qiymatlarini ko'rsatadigan neorauflavan 8c ekanligi aniqlandi. Bundan tashqari, kojik kislota (13,2 lM) bilan solishtirganda, 8c tirozinazning mikofenolat faolligiga 400-katta kuchliroq edi. Ikkinchi eng kuchli birikma geranillangan izoflavon 8a IC50 qiymatlari mos ravishda 2,9 va 128,2 lM bo'lgan mikofenolat va difenollarni inhibe qildi va raqobatbardosh va qaytariladigan inhibitor sifatida aniqlandi. Bundan tashqari, 8a va 8c birikmalari a-MHS tomonidan qo'zg'atilgan B16 melanoma hujayralarida melanin tarkibini hujayra hayotiyligiga ta'sir qilmasdan samarali ravishda kamaytiradi. Strukturaviy nuqtai nazardan, geranil yon zanjirining qisqarishi tirozinaz inhibitör faolligini yaxshilaydi.

Resveratrol analoglari

Resveratrol (3,5,40 -trihidroksi-trans-stilben, 9) tabiatda keng tarqalgan stilbenoid, masalan, uzumda, Kcat (o'z joniga qasd qilish substrati) tipidagi inhibisyon mexanizmi orqali qo'ziqorin tirozinazasiga qarshi inhibitiv faollikni ko'rsatdi64. A-MSH bilan stimulyatsiya qilingan B16 sichqonchaning melanoma hujayralarida in vitro tahlili, resveratrol melanogenez bilan bog'liq oqsillarni, masalan, tirozinaza, TRP-1, TRP-2 va mikroftalmiya bilan bog'liq transkripsiyani bostirish orqali hujayrali melanin ishlab chiqarishni inhibe qildi. omil (MITF) ifodasi65 200 lM gacha hech qanday sitotoksikliksiz.64 Resveratrolning inhibitiv ta'siri UVB nurlangan jigarrang gvineya cho'chqalari yordamida in vivo modelda tasdiqlangan. Ushbu tadqiqotda resveratrolni Gvineya cho'chqalarining ultrabinafsha nurlanishi bilan nurlangan dorsal terisi bilan davolash giperpigmentatsiyani vizual ravishda kamaytirdi.

Yaqinda bir qator azo-resveratrol (13a-13e va 13 g) va azo-oksiresveratrol (13f) haqida xabar berilgan (6-rasm) 69. Ushbu birikmalar orasida 13a va 13b tirozinazni 56,25 foiz va 72,7 foizga inhibe qiluvchi faollikni namoyish etdi. 50 lM, mos ravishda 69. 4-Gidroksifenil qismi yuqoriroq inhibisyon uchun muhim ekanligi aniqlandi va 3,{18}}digidroksifenil yoki 3,{20}}dimetoksifenil hosilalari tirozinazani 2 ga qaraganda yaxshiroq inhibe qilgan, 5-dimetoksi fenil hosilalari. Xususan, gidroksil yoki metoksi guruhining 4-gidroksifenil qismiga kiritilishi qo'ziqorin tirozinazasini inhibe qilishni kamaytiradi yoki sezilarli darajada kamaytiradi. Sintezlangan azo birikmalar orasida azo-resveratrol (13b) IC50 qiymati 36,28 lM bo'lgan eng kuchli qo'ziqorin tirozinazini inhibe qilgan. Natijalar shuni ko'rsatadiki, yuqori Log p-qiymatiga ega azo-resveratrol giperpigmentatsiyani davolashda oqartiruvchi vositalar va farmatsevtik preparatlarni ishlab chiqishda resveratroldan ustun bo'lishi mumkin.

Kumarin hosilalari

Kumarinlar tabiiy va sintetik kelib chiqishi turlicha farmakologik faollikka ega boʻlgan benzopiron birikmalarining katta oilasidir70. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlarda kumarinlarning bir nechtasi qo'ziqorin tirozinazasini inhibe qilishini isbotladi, jumladan eskuletin va umbelliferon kuchliroq tirozinaz inhibitör faolligi71,72. Uzluksiz harakatlar natijasida Matos va boshqalar bir qator kumarin-resveratrol gibrid birikmalarini, 3- fenil kumarinlarni gidroksil yoki alkoksi va iskaladagi turli pozitsiyalarda brom o'rnini bosuvchi moddalarni namoyish qildilar73 (7-rasm). Seriyalar orasida 215 lM IC50 qiymatiga ega bo'lgan 3-fenil kumarin qismidagi (14) brom atomi va ikkita gidroksil guruhi bo'lgan birikma eng yaxshi inhibitor sifatida aniqlandi. Ushbu birikma Ki qiymati 0,189 mM bo'lgan raqobatbardosh bo'lmagan tirozinaz inhibitoridir.

Boshqa bir tadqiqotda, qo'ziqorin tirozinazasiga inhibitiv ta'sir ko'rsatishi uchun bir qator umbelliferon analoglari haqida xabar berilgan. Xususan, 3,{4}}digidroksi va 3,4,{7}}dihidroksi fenil iskalalariga ega bo'lgan 15a va 15b birikmalari qo'ziqorin tirozinaza faolligiga qarshi kuchliroq inhibitiv ta'sir ko'rsatdi (7-rasm). Athana va boshqalar. bir qator gidroksi kumarinlarni (16a-16d) 75 ko'rsatdi (7-rasm). SAR tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, kumarindagi gidroksil o'rnini bosuvchi joy fermentativ inhibisyonda rol o'ynaydi; aromatik gidroksillangan, 6-gidroksikumarin (16c) va 7-gidroksikumarin (16d) bilan birikmalar fermentning kuchsiz substratlari ekanligi aniqlandi. Ayniqsa, 7-gidroksikumarin dopaxrom kontsentratsiyasini 0.3 - 0,9 mM oralig‘ida kuchli inhibe qilgan. Maksimal 7-gidroksikumarin kontsentratsiyasida inhibisyon 88 foizga yetdi. Mualliflar bu hodisa L-tirozin konversiyasining o'ziga xos inhibisyoniga bog'liqligini aniqladilar. Boshqa tomondan, piron gidroksillangan, 3-gidroksikumarin (16a) va 4-gidroksikumarin (16b) bilan birikmalar tirozinaza substratlari emas edi. 3-gidroksikumarin (16a) tirozinazani inhibe qilishi, lekin 4-gidroksikumarin (16b) bilan birikmani emas, bu piron halqasini tirozinaza bilan gidroksillanishi mumkin emasligini ko‘rsatadi.

Yaqinda bir qator fosfonik kislota diamidlari tirozinazni inhibe qilish faolligi uchun tekshirildi76. Natijalar shuni ko'rsatdiki, C-5 ga biriktirilgan o'rinbosar va ikkita stereogen markazning stereokimyosi (C-5 va fosfor atomi) tirozinazni inhibe qilish (17a-17d) uchun muhim edi. O'rnini bosmagan fenilli diastereomerlar tirozinazaga (17a va 17a0) qarshi hech qanday inhibitiv faollik ko'rsatmadi. Aksincha, almashtirilgan fenilli birikmalar tirozinaz faolligiga turli ta'sir ko'rsatdi, masalan, p-xlorofenilli 17b birikmasi (tirozinazani 8{19}},65 foizga inhibe qilish) tirozinazni o'rtacha darajada inhibe qilgan, lekin uning diastereomeri 17b0 16 .5 foiz tirozinaz inhibisyonu) faol bo'lmagan. Boshqa holatda, 17c (58,54 foiz tirozinaz inhibisyonu) va 17c0 tarkibida p-metil fenil (61,80 foiz tirozinaz inhibisyonu) yaxshi tirozinaz inhibisyonunu ko'rsatdi. 2-Piridinil (97,40 foiz tirozinazni inhibe qilish) fragmentidan tashkil topgan 17d birikmasi yuqoridagi tadqiqotning eng kuchli tirozinaz inhibitori ekanligi aniqlandi.

b-fenil-a, b-to'yinmagan karbonil funksionalligi bo'lgan inhibitorlar

Yaqinda benziliden gidantoin 18a, benziliden pirrolidin dion 18b va benziliden tiazolidin-2,4-dion 18c (8(a)-rasm) hosilalari potentsial tirozinaz inhibitörleri va birikmalarni in vivo ishlatilishini o'rganishi haqida xabar berilgan. samarali teri oqartiruvchi vositalar ekanligi isbotlangan77-80. Ular kojik kislota va arbutinga qaraganda kuchli inhibitiv faoliyatni namoyish etdilar. 18a birikmasi L-tirozin va L-DOPA, tirozinaz substratlarining kimyoviy tuzilishini taqlid qilish orqali ishlab chiqilgan. SAR tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, gidantoin 18a holatida 1-amid NH tirozinazaning faol joyida aminokislotalar bilan vodorod aloqalarini hosil qilishi mumkin. Bundan tashqari, imido guruhi 18a substratlarning karboksilik kislota guruhini taqlid qiladi. Ushbu fonga asoslanib, Kim va boshqalar. yaqinda b-fenil-a, b-to'yinmagan karbonil iskalalariga ega bo'lgan bir qator 5-(gidroksil yoki alkoksi almashtirilgan benziliden) tiohidantoin analoglarini sintez qildi va baholadi.81 Ularning orasida uchta birikma, 19a-19c, yuqori inhibitiv faollik ko'rsatdi. kojik kislota yoki resveratrolga qaraganda (8-rasm (a)). Ayniqsa, 2,{24}}dihidroksibenziliden-2-tiohidantoin 19c (IC50¼1,07 lM) ushbu tadqiqotning eng yaxshi inhibitori deb topildi. Bundan tashqari, 19c B16 hujayralarida hujayrali tirozinaza faolligini sezilarli sitotoksikliksiz inhibe qildi.

Davomida (E)-2-benzoil-3-(almashtirilgan fenil)akrilonitrillar (BPA analoglari) chiziqli b-fenil-a,b-to‘yinmagan karbonil iskala bilan sintez qilindi va potentsial tirozinaz inhibitörleri sifatida baholandi82. Ularning orasida uchta birikma 20a-20c qo'ziqorin tirozinaza faolligini samarali ravishda inhibe qildi (8-rasm (a)). Ayniqsa, 20c birikmasi melanin biosintezini sezilarli darajada bostirdi va hujayra hayotiyligiga ta'sir qilmasdan B16 hujayralarida hujayra ichidagi tirozinaza faolligini inhibe qildi. SAR tahlili shuni ko'rsatdiki, barcha faol birikmalar fenil halqasida 4-gidroksiguruhga ega va Br ning 3-pozitsiyada yoki 3 va 5- o'rnini almashtirishi kuchli tirozinaza bilan bog'liqligi aniqlandi. inhibitiv faoliyat.

Yaqinda xuddi shu tadqiqot guruhi 3-(almashtirilgan fenil)akrilonitrillarning SAR darajasini o‘rganishni davom ettirdi. Shunga ko'ra, chiziqli b-fenil-a, b-to'yinmagan karbonil iskalaga ega bo'lgan bir qator (E)-2-siyano-3-(almashtirilgan fenil)akrilamid hosilalari qo'ziqorin tirozinazasiga qarshi inhibitiv faollikni ko'rsatdi83. Aralashmalar orasida 21a va 21b qo'ziqorin tirozinazasiga qarshi inhibitiv faollik ko'rsatdi (8-rasm (a)). Ayniqsa, 21a birikmasi mukammal inhibitiv faollikni ko'rsatdi. B16 hujayralarida 21a sitotoksik ta'sirga ega bo'lmagan holda, dozaga bog'liq holda tirozinaza faolligini sezilarli darajada bostirdi. Strukturaviy nuqtai nazardan, "chiziqli" b-fenil-a, b-to'yinmagan karbonil iskala tirozinaza fermentini bevosita inhibe qilish orqali anti-melanogen ta'sir ko'rsatishda muhim rol o'ynaydi.

0

Sinnamaldegid qo'ziqorin tirozinaz84 tomonidan L-DOPA oksidlanishini inhibe qila olgani uzoq vaqtdan beri ma'lum. Yaqinda Cui va boshqalar. sinnamaldegid hosilalarining bir qator a o'rnini bosuvchi hosilalari haqida xabar berdi85. SAR tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, a-bromocinnamaldegid 22a, a-xlorosinnamaldegid 22b va a-metil sinnamaldegid 22c birikmalari tirozinazda mikofenolat va difenolaza faolligini pasaytirgan (8-rasm (a)). 22a–22c ning IC5{14}} qiymatlari 0.075, {{2{22}}}}.140 va mikofenolatda 0,440 mM va Difenollarda mos ravishda 0,049, 0,110 va 0,450 mM. Bundan tashqari, a-almashtirilgan sinnamaldegid hosilasi sinnamaldegidga nisbatan kuchliroq ekanligi taklif qilindi.

So'nggi paytlarda tio/barbituratlar tirozinaz inhibitörleri 86 sohasida e'tiborni tortdi, chunki ular tirozinazni inhibe qilish funktsiyasi uchun mas'ul bo'lgan b-fenil-a, b-to'yinmagan karbonil iskalasining jozibali tarkibiy birligi tufayli. Adabiyotda, fenil halqasining 4-joyida gidroksil o‘rnini bosuvchi bir nechta 5-benziliden (tio) barbituratlar mukammal inhibitiv ta’sirga ega bo‘lgan, masalan, IC50 qiymati 13,98 va 14,49 lM bo‘lgan 23a va 23b inhibe qilingan, mos ravishda87 (8(b)-rasm). Ushbu ishdan ilhomlangan Chen va boshqalar yaqinda tio/barbituratlarning SAR darajasini o'rganib chiqdilar, bu tirozinaz inhibitör faolligining ta'siri uchun gidroksil o'rnini bosuvchi moddalarning holati va sonini ta'kidladi. Shunga ko'ra, bir qator gidroksi yoki metoksi o'rnini bosuvchi 5-benziliden(tio)barbituratlar qo'ziqorin tirozinazasining difenollar faolligiga inhibitiv ta'sir ko'rsatishi haqida xabar berilgan88. Natijalar shuni ko'rsatadiki, birikmalar (23c–23 g) kojik kislota (IC{21}},25 lM) bilan solishtirganda kuchli tirozinazani inhibe qiluvchi faollikka ega. Xususan, 3,{24}}digidroksi o'rnini bosuvchi 23e bo'lgan birikma IC50 qiymati 1,52 lM bo'lgan eng yaxshi inhibitor sifatida aniqlandi. SAR tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, barbituratlar tiobarbituratlarga qaraganda kuchliroq va fenil halqasidagi 3,{30}}digidroksil guruhlar kuchni yaxshilagan. Bundan tashqari, bu ingibitorlarning qaytariladigan turi aniqlandi.

Batafsil ma'lumot uchun: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501