Rab va Arf oilalarining kichik GTPazalari: Neyrodegeneratsiyada hujayra ichidagi savdoning asosiy regulyatorlariⅠ

Annotatsiya:

Rab va Arf oilalarining kichik guanozin trifosfatazalari (GTPazlar) pufakchalar shakllanishi va membrana savdosining asosiy regulyatorlari hisoblanadi. Membranali transport markaziy asab tizimida muhim rol o'ynaydi. Shu munosabat bilan, neyronlar retseptorlarning to'g'ri taqsimlanishi, dendritlar va aksonlardagi oqsillar va organellalarning aniq tarkibi, sinaptik pufakchalarning doimiy ekzositoz/endotsitozi va disfunktsiyali oqsillarni yo'q qilish uchun membranalarning doimiy oqimini talab qiladi. Shunday qilib, Rab va Arf GTPazlari Altsgeymer va Parkinson kabi neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq bo'lganligi ajablanarli emas.

Tubulosa xotirasini yaxshilash uchun mahsulotga bosing

Ikkala patologiya ham Rab, ham Arf GTPaz funktsiyalari bilan bog'liq bo'lgan oqsil agregatlarining mavjudligi va/yoki Golji apparatining parchalanishi kabi xususiyatlarga ega. Ularning neyrodejenerativ kasalliklar bilan aloqasiga qaramasdan, juda kam tadkikotlar neyrodegeneratsiya patogenezida ushbu GTPazlarning roliga qaratilgan. Ushbu sharhda biz ularning Altsgeymer va Parkinson kasalliklarining boshlanishi va rivojlanishidagi ahamiyatini, shuningdek, neyrodegeneratsiya uchun potentsial terapevtik maqsadlar sifatida paydo bo'lishini umumlashtiramiz.

Kalit so'zlar: Rab GTPase; Arf GTPaz; kichik GTPaz; Altsgeymer; Parkinson; neyrodegeneratsiya; membrana savdosi; pufakcha; transport

1.Kirish

Eukaryotik hujayralar hujayradan tashqari muhitdan doimiy ravishda o'sish omillari, gormonlar, peptidlar va ionlarni maxsus retseptorlarga bog'lash orqali ma'lumot oladi. Bu bog'lanish aniq biologik javobni keltirib chiqarish uchun sitoplazmadagi signal kaskadlari orqali xabarning uzatilishini ishga tushiradi [1]. Ushbu xabarning tarqalishi uchun mas'ul bo'lgan markaziy elementlardan biri bu Ras super oilasining kichik guanozin trifosfatazlari (GTPazlar). Ushbu kichik GTPazalar ko'payish, differentsiatsiya va apoptoz kabi hujayra reaktsiyalarining keng doirasini boshqaradigan signal kaskadlarida ishtirok etadi [2,3]. Kichik GTPazalar molekulyar kalitlar bo'lib, ularni ikki holatda topish mumkin: kichik GTPaz YaIM bilan bog'langan faol bo'lmagan holat va GTP bilan bog'langan faol holat. GTPase faol bo'lmagan holatdan faol holatga o'tish jarayoni GTPase faollashtirish tsikli deb nomlanadi. Uch asosiy molekula faollashtirish/deaktivatsiya siklini boshqaradi.

Guanin almashinuvi omillari (GEF) YaIMning chiqarilishini va GTPni bog'lashni qo'llab-quvvatlash orqali GTPazni faollashtirish uchun javobgardir. GTPazni faollashtiruvchi oqsillar (GAP), aksincha, GTP ning gidrolizlanishiga olib keladigan ichki GTPaz faolligini qo'zg'atish orqali GTPazning inaktivatsiyasi uchun javobgardir. Nihoyat, guanin nukleotid dissotsiatsiyasi inhibitörleri (GDI) GTPazdan YaIMning ajralishini oldini oladi, shuning uchun GTPazni faol bo'lmagan holatda saqlaydi [4,5]. Bundan tashqari, kichik GTPazalar ham ma'lum oqsillar yoki membranalar bilan bog'lanishiga imkon beruvchi post-translatsion modifikatsiyalar bilan tartibga solinishi mumkin. Shunday qilib, ular C-terminal hududida farnesillangan, geranilgeranillangan yoki palmitoylangan bo'lishi mumkin va N-terminal hududida miristoillangan bo'lishi mumkin [5,6]. Kichik GTPazlarning Ras super oilasi beshta oilaga bo'linadi: Ras, Rho, Rab, Arf va Ran [2,3]. Ras oilasi hujayra o'sishi va metabolizmini boshqarishga ixtisoslashgan. Bundan tashqari, Ras oilasi GTPazalari hujayra siklini, gen ifodasini va hujayra transformatsiyasini tartibga solish uchun Rho oilasi bilan hamkorlik qiladi. Ushbu funktsiyalardan tashqari, GTPazlarning Rho oilasi aktin sitoskeletini tashkil qilish uchun javobgardir, Rab va Arf oilalari esa vesikulalar va membranalarning hujayra ichidagi harakatini va vesikulalarning shakllanishi va hujayra ichidagi tashishini nazorat qiladi. Nihoyat, Ran oilasining GTPazalari nukleotsitoplazmatik transport uchun javobgardir [2,3,5,7].

Yadro, mitoxondriya yoki Golji apparati (GA) kabi hujayra ichidagi bo'limlarning aksariyati membranalar bilan ajralib turadi. Shunday qilib, eukaryotik hujayralar ushbu organellalar orasidagi harakatlanish uchun maxsus mexanizmlarni talab qiladi. Bundan tashqari, ko'p hujayrali organizmlarda turli xil hujayralar o'rtasida muvofiqlashtirilgan membrana almashinuvi zarur [8]. Rab GTPazalari, Ras superoilasining eng katta oilasi, vesikulalarni saralash va membrana savdosining asosiy regulyatorlari hisoblanadi. Ular qoplama oqsillari (COPI, COPII va klatrin), motor oqsillari (kinesinlar va dininlar), bog'lovchi komplekslar (erta endosoma antijeni 1 (EEA1), Golginlar, ekzotsista va gomotipik) kabi effektor molekulalar bilan o'zaro ta'sir qilish orqali ushbu trafikni boshqarishi mumkin. termoyadroviy va oqsillarni saralash (HOPS) kompleksi) va SNARElar [8]. Aksincha, Arf GTPazalar vesikula shakllanishida, ayniqsa GA [9] da ishtirok etadi, lekin ular plazma membranasida, endosomalarda va lipid tomchilarida ham mavjud [9]. Rab kabi pufakchalar hosil bo'lishini tartibga solish uchun Arf GTPazalari qoplam oqsillari va ularning adapterlari (COPI, Arf-bog'lovchi oqsillarni (GGA) o'z ichiga olgan Golji-lokalizatsiyalangan quloq) va Munk{9}}o'zaro ta'sir qiluvchi oqsillar kabi effektor molekulalar bilan o'zaro ta'sir qiladi. MINT)). Shuning uchun GTPazlarning Rab va Arf oilalari endomembrana tizimini tartibga soladi (1-rasm).

Neyronlarda membrana savdosi muhim rol o'ynaydi. Neyronlar o'ziga xos morfologiyaga ega bo'lib, sinaptik funktsiyani saqlab qolish uchun aksonlar va dendritlar o'rtasida doimiy membrana almashinuvini talab qiladi [8]. Bu sinaptik uzatish, membrana retseptorlarini to'g'ri taqsimlash, dendritlar va aksonlarda aniq organellalar va oqsil tarkibini ta'minlaydi [8]. Sinaptik funktsiya membranalarning uzluksiz oqimini talab qiladi, chunki sinaptik pufakchalar doimo ekzotsitoz va endositozga duchor bo'ladi. Bundan tashqari, signalizatsiya xabarini uzatish yoki parchalanish uchun oqsillar akson, dendritlar va hujayra tanasi o'rtasida tashilishi kerak. Bundan tashqari, kech endosomalar va avtofagosomalarning retrograd transporti neyronlarning to'g'ri ishlashi va omon qolish uchun muhim bo'lgan disfunktsiyali oqsillarni olib tashlashga imkon beradi. Demak, membrana savdosi neyron funktsiyasining barcha jihatlarida ishtirok etadi va uning disfunktsiyasi neyrodegeneratsiya bilan bog'liq [8].

Neyrodegeneratsiya neyronlarning o'ziga xos kichik to'plamlarining progressiv yo'qolishidan iborat [10]. Asosiy neyrodegenerativ kasalliklar Altsgeymer kasalligi (AD) va Parkinson kasalligi (PD). AD demansning eng keng tarqalgan shaklidir [11]. Bu xotira va kognitiv funktsiyalarning yo'qolishiga olib keladigan neyronlarning progressiv yo'qolishi bilan tavsiflanadi. Kasallikning asosiy belgilari hujayradan tashqari amiloid (A) plitalari va pTau agregatsiyasi natijasida hosil bo'lgan neyrofibrilyar chigallarning (NFTs) hujayra ichidagi to'planishidir. Klassik xususiyatlar bo'lishiga qaramay, AD molekulyar patologiyasi to'liq tushunilmagan. Bir tomondan, A peptidlarining paydo bo'lishiga olib keladigan amiloid prekursor oqsilini (APP) amiloidogenik qayta ishlash endotsitik savdoni talab qiladigan hujayra ichidagi bo'limlarda sodir bo'ladi. Fiziologik sharoitda APP rab{5}}musbat erta endosomalarda -sekretaz (BACE1) tomonidan qayta ishlanadi, bu esa C-terminal parchalarini (-CTFs) bo'linishiga olib keladi. Keyinchalik bunday bo'laklar kech endosomalarda yoki trans-Golji tarmog'ida (TGN) A peptidlarini ishlab chiqarish uchun qayta ishlanadi [12]. Bu AD patologiyasida ushbu GTPazlarning va membrana savdosining ahamiyatini ta'kidlaydi. Bundan tashqari, endotsitik savdo bilan bog'liq turli genlar AD rivojlanish xavfi bilan bog'liq [12].

Masalan, ADda fosfatidilinositolni bog'laydigan klatrin yig'ish oqsilining (PICALM) past ifodasi tasvirlangan, bu A peptidlarini ichkilashtirish, sotish va tozalashda muhim rol o'ynaydi [12,13]. PDga kelsak, bu ikkinchi eng keng tarqalgan neyrodegenerativ kasallikdir. Bu -sinuklein (-sin) agregatsiyasi natijasida hosil bo'lgan Lyui tanachalarining to'planishi va qora substantsiyaning dopaminerjik neyronlarining tanlab degeneratsiyasi bilan tavsiflanadi [14]. Bu harakatlarda nogironlikka olib keladi, shu jumladan dam olish paytida tremor va mushaklarning qattiqligi. -sin, PTEN tomonidan qo'zg'atilgan taxminiy kinaz 1 (PINK1) va leytsinga boy takroriy kinaz 2 (LRRK2) mutatsiyalari PD rivojlanish xavfi bilan bog'liq [14]. Ushbu mutatsiyalardan tashqari, Rab39B GTPase mutatsiyalari ushbu kasallikning rivojlanishi bilan bog'liq edi [15]. Rab39B AMPA retseptorlarining GluA2 subbirligining savdosini nazorat qiladi va u faqat neyronlarda ifodalanadi [15]. Bundan tashqari, turli GTPazalar -sin to'planishi natijasida paydo bo'ladigan membrana savdosidagi nuqsonlar bilan bog'liq [15]. Shunday qilib, ADda bo'lgani kabi, bu GTPazlar va membrana savdosi PD patologiyasi bilan bog'liq. Xulosa qilib aytganda, kichik GTPazga bog'liq membrana savdosi asab tizimida muhim rol o'ynaydi va bunday jarayonlarning disregulyatsiyasi AD va PD kabi neyrodegenerativ kasalliklar bilan bog'liq (1-jadval). Natijada, Ras va Rho oilalariga [5] o'xshash tarzda, Rab va Arf oilasi GTPazlar ushbu patologiyalar uchun terapevtik maqsadlar sifatida paydo bo'ldi.

Nima uchun cistanche neyroprotektiv ta'sirga ega?

Cistanche an'anaviy xitoylik dorivor o'simlik bo'lib, u turli xil sog'liq sharoitlarini davolash uchun asrlar davomida ishlatilgan. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, sistanche neyroprotektiv ta'sirga ega, ya'ni u miya va asab tizimini shikastlanishdan himoya qilishga yordam beradi. Cistanche bir nechta faol birikmalarni o'z ichiga oladi, jumladan echinacoside, feniletanoid glikozidlar va akteozidlar, ularning neyroprotektiv ta'siri uchun javobgardir. Ushbu birikmalar miyadagi oksidlovchi stress va yallig'lanishni kamaytirishga yordam beradi, bu Altsgeymer va Parkinson kabi neyrodegenerativ kasalliklarga hissa qo'shadigan ikkita asosiy omil. Bundan tashqari, sistanx miyadagi neyronlarning o'sishi va omon qolishini tartibga solishga yordam beradigan oqsillar bo'lgan nerv o'sish omillarining faolligini oshirishi ko'rsatilgan. Bu neyronlarning o'limini oldini olishga yordam beradi va kognitiv funktsiyani yaxshilaydigan va nevrologik kasalliklar xavfini kamaytiradigan yangilarining o'sishiga yordam beradi. Umuman olganda, sistanxning neyroprotektiv ta'siri uning oksidlovchi stressni va yallig'lanishni kamaytirish va miyada nerv o'sish omili faolligini oshirish qobiliyatiga bog'liq deb hisoblanadi.

Ma'lumotnomalar

1Berridge, MJ Kaltsiy signalini qayta qurish va kasallik. Biokimyo. Soc. Trans. 2012, 40, 297–309. [CrossRef] [PubMed]

2. Goitre, L.; Trapani, E.; Trabalzini, L.; Retta, SF Kichik GTPazalarning Ras superfamiliyasi: qulfdan chiqarilgan sirlar. Usullari Mol. Biol. 2014, 1120, 1–18.

3. Song, S.; Kong, V.; Chjou, S.; Shi, Y.; Dai, V.; Chjan, X.; Vang, X.; U, B.; Zhang, Q. Kichik GTPazalar: tuzilishi, biologik funktsiyasi va uning nanopartikullar bilan o'zaro ta'siri. Osiyo J. Pharm. Sci. 2019, 14, 30–39. [CrossRef] [PubMed]

4. Toma-Fukay, S.; Shimizu, T. GEF tomonidan kichik GTPazlarni tartibga solish mexanizmining tarkibiy tushunchalari. Molekulalar 2019, 24, 3308. [CrossRef] [PubMed]

5. Arrazola Sastre, A.; Luke Montoro, M.; Galvez-Martin, P.; Lacerda, HM; Lucia, AM; Llavero, F.; Zugaza, JL Ras va Rho oilalarining kichik GTPazalari Neyrodegenerativ kasalliklarda signalizatsiya yo'llarini yoqish / o'chirish. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6312. [CrossRef]

6. Peurois, F.; Peyroche, G.; Cherfils, J. Kichik GTPazning membranalarga periferik bog'lanishi: Molekulyar determinantlar va supramolekulyar tashkilot. Biokimyo. Soc. Trans. 2018, 47, 13–22. [CrossRef]

7. Llavero, F.; Arrazola Sastre, A.; Luke Montoro, M.; Martin, MA; Arenas, J.; Lusiya, A.; Zugaza, JL Ras superfamiliyasining kichik GTPazalari va T hujayralarida glikogen fosforilaza regulyatsiyasi. Kichik GTPazalar 2021, 12, 106–113. [CrossRef] [PubMed]

8. Kiral, FR; Kohrs, FE; Jin, EJ; Hiesinger, PR Rab GTPases va Neyrodegeneratsiyada membrana savdosi. Curr. Biol. 2018, 28, R471–R486. [CrossRef]

9. Sztul, E.; Chen, P.-V.; Casanova, J.E.; Cherfils, J.; Dacks, JB; Lambright, DG; Li, F.-JS; Randazzo, Pensilvanya; Santi, LC; Schürmann, A.; va boshqalar. ARF GTPazlari va ularning GEFlari va GAPlari: tushunchalar va muammolar. Mol. Biol. Hujayra 2019, 30, 1249–1271. [CrossRef]

10. Gan, L.; Kukson, MR; Petrucelli, L.; La Spada, AR Neyrodejeneratsiyada genetikadan mexanizmlargacha bo'lgan konverging yo'llari. Nat. Nevrologlar. 2018, 21, 1300–1309. [CrossRef]

11. Soria Lopez, JA; Gonsales, HM; Léger, GC Altsgeymer kasalligi. Handb. Klin. Neyrol. 2019, 167, 231–255.

12. Xu, V.; Fang, F.; Ding, J.; Vu, C. Altsgeymer kasalligida Rab vositachiligidagi endositik yo'llarning disregulyatsiyasi. Trafik 2018, 19, 253–262. [CrossRef]

13. Parix, I.; Fardo, DW; Estus, S. PICALM ifodasining genetikasi va Altsgeymer kasalligi. PLoS ONE 2014, 9, e91242.

14. Yang, L.; Mao, K.; Yu, X.; Chen, J. Neyroinflamatuar javoblar va Parkinson kasalligi: patogen mexanizmlar va terapevtik maqsadlar. J. Neyroimmun farmakol. 2020, 15, 830–837. [CrossRef]

15. Guadagno, NA; Progida, C. Rab GTPases: inson kasalliklariga o'tish. Hujayralar 2019, 8, 909. [CrossRef] [PubMed]

16. Mohamed, N.-V.; Dejardin, A.; Leclerc, N. Tau sekretsiyasi Golji dinamikasining ortishi bilan bog'liq. PLoS ONE 2017, 12, e0178288. [CrossRef]

17. Coune, PG; Bensadoun, JC; Aebischer, P.; Schneider, BL Rab1A haddan tashqari ifodasi Golji apparati parchalanishini oldini oladi va Parkinson kasalligining alfa-sinukleinga asoslangan kalamush modelida vosita kamchiliklarini qisman tuzatadi. J. Parkinsons Dis. 2011, 1, 373–387. [CrossRef]

18. Tomas, M.; Martines-Alonso, E.; Martines-Martines, N.; Kara-Esteban, M.; Martinez-Menarguez, JA. Inson qora rangdagi dopaminerjik neyronlarning Golji kompleksining parchalanishi: Parkinson kasalligida yangi sitopatologik topilmalar. Gistol. Histopatol. 2020, 36, 47–60.

Davomi bor...

Alazne Arrazola Sastre 1,2, Miriam Luke Montoro 1, Hadriano M. Laserda 3, Fransisko Llavero 1,4* va Xose L. Zugaza 1,2,5,*

1 Achukarro Bask Neyrologiya markazi, UPV/EHU ilmiy parki, 48940 Leioa, Ispaniya; alazne.arrazola@ehu.eus (AAS); miriamluquem@gmail.com (MLM)

2 Genetika, jismoniy antropologiya va hayvonlar fiziologiyasi kafedrasi, Basklar davlati universiteti UPV/EHU, 48940 Leioa, Ispaniya

3 Three R Labs, Science Park of the UPV/EHU, 48940 Leioa, Spain; hadrilac@gmail.com 

4 Hospital 12 de Octubre tadqiqot instituti (i plus 12), 28041 Madrid, Ispaniya

5 IKERBASQUE, Bask fan fondi, 48013 Bilbao, Ispaniya * Xat yozish: fcollavero.imas12@h12o.es (FL); joseluis.zugaza@ehu.es (JLZ)