Anti-qarish uchun ishlatiladigan an'anaviy xitoy tabobati formulalarining potentsial faol moddalar va ta'sir mexanizmining tarkibiy o'xshashligiga asoslangan prognozi

Aloqa: Audrey Xu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Qian Zhang va boshqalar

Abstrakt

Maqsad:Potentsialni bashorat qilish uchunfaolingredientlar(PAI) va ta'sir mexanizmian'anaviyXitoydoriqarishni kechiktirish uchun ishlatiladigan formulalar.

Usullar: Biz kvant-kimyoviy hisob-kitoblarni va mashinani o'rganishni bashorat qilish uchun qo'shdik.faolingredientlarqarishni kechiktirish uchun ishlatiladigan ba'zi xitoy o'simliklari. Keyinchalik, ushbu PAIlarni qanday aniqlash uchun tarmoq-farmakologiya yondashuvi qo'llanildikechiktirildiqarish.

Natijalar:O'n ikkita PAI bilanqarshi-qarishta'siri aniqlandi: androsteron, MHP, kortizon, propilmetil trisulfid, retinol, retinal, kortizol, 11-cis-Retinol (2R, 3R)-3-gidroksiprolin, 4,5alfa-digidrokortizon (2S){{ 9}}ammiak-6-ureidoheksanoat va 17alfa, 21-dihidroksi-5beta-pregnan-3,11,20-trion. Boyitish tahlillari shuni ko'rsatdiki, taxminiy birikma maqsadi va qarish maqsadi quyidagilar bilan bog'liq: immunitet tizimini tartibga solish; insulin retseptorlari signalizatsiya yo'li; mitotik hujayra siklini tartibga solish; ozuqaviy moddalar darajasiga javob; oksidlovchi stressga javob; mitoxondriyadan sitoxrom c ni chiqarish; o'rganish yoki xotira; yallig'lanish reaktsiyasi.

Xulosa:PAI ni bashorat qilishning yangi usuli taklif qilindiqarshi-qarishkvant-kimyo hisob-kitoblari va mashinani o'rganishni o'z ichiga olgan o'simlik dori-darmonlari. Keyinchalik, ushbu PAI larning qarishni qanday kechiktirishini aniqlash uchun tarmoq farmakologiyasi yondashuvi qo'llanildi. PAI bo'yicha tadqiqotimiz tomonidan taqdim etilgan ma'lumotlar kashfiyotga yordam berishi mumkinqarshi-qarishdorilar.

Kalit so‘zlar: Kvant kimyosi bo'yicha hisoblar; Mashinani o'rganish; Faol moddalar; Mexanizm; Qarish

Cistanche borqarshi-qarishfunktsiyasi

Kirish

Qarish organ faoliyatining bosqichma-bosqich pasayishini anglatadi. Qarishning o'ziga xos xususiyati fiziologik yaxlitlikning asta-sekin yo'qolishi bo'lib, o'lim xavfining oshishiga olib keladi. Qarish natijasida yuzaga keladigan yomonlashuv saraton, qandli diabet va insonning boshqa yoshga bog'liq kasalliklari1 rivojlanishining asosiy xavf omili bo'lib, jamiyat, oilalar va shaxslar uchun katta yukdir.2 Shu sababli, romanning kashfiyotifaolingredientlarqarishni kechiktirish va qarish bilan bog'liq kasalliklarning oldini olish muhim qondirilmagan ehtiyojdir.

Tabiiy mahsulotlar kashfiyot uchun katta istiqbollarni taqdim etadiqarshi-qarishdorilar. Fructus lycii (Lycium barbarum L.) polipeptidlari4 va jenshen (Solanum muricatum) mevalaridan olingan polisaxaridlar kabi tabiiy mahsulotlarning ko'plab birikmalari va ekstraktlari qarishni kechiktirishi va umrini uzaytirishi haqida xabar berilgan.5 G'arb tibbiyoti bilan solishtirganda,an'anaviyXitoydori(TCM) ko'p maqsadli mexanizmlarga asoslanadi va qarishni kechiktirish bilan bog'liq kamroq nojo'ya ta'sirlar bilan bog'liq.6 Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, TCM formulalari antioksidant ta'sirni, immunitetni va neyroendokrin tartibga solishni kuchaytirish orqali qarish paytida o'z ta'sirini keltirib chiqaradi. hujayra ichidagi DNKning shikastlanishini inhibe qilish kabi.7e9 Biroq, bo'lsinqarshi-qarishTCM formulalarining ta'siri aniq mexanizm yoki sinergik ta'sirning bir qismi noma'lum. TCM ning klinik ta'siriqarshi-qarishma'lum emas vafaolingredientlarTCM formulalarini tavsiflash kerak.6

ni aniqlashfaolingredientlarGiyohvand moddalarni ishlab chiqarish odatda Drosophila melanogaster va Caenorhabditis elegans kabi hayvonlar modellaridan foydalanishni, 3 hujayra hayotiyligini tekshirishni, 10 mashinani o'rganishni va molekulyar o'rnatishni o'z ichiga oladi.11,12 Biroq bunday eksperimental usullar ko'p vaqt talab etadi va qimmat. Bundan tashqari, mashinani o'rganishga ortiqcha moslamalar va salbiy namunalar ta'sir qiladi. Molekulyar oʻrnatish har doim ham oqsil kristallarining aniq uch oʻlchovli (3D) tuzilishini taʼminlay olmaydi.13

Tarmoq farmakologiyasidan maqsadni aniqlash va faoliyatni tizimli ravishda bashorat qilish uchun foydalanish mumkin.14 Ushbu strategiya vaqtni tejaydi va oqsil kristallarining aniq 3D tuzilmalariga ega bo'lmaslik va salbiy namunalarga ega bo'lish muammolarini bartaraf etishga yordam beradi.13

TCM formulalarining tarkibiy qismlari va ularning kimyoviy tuzilmalari o'rtasidagi munosabatlarga bir nechta tadqiqotlar qaratilgan.6 Kvant kimyosi kvant mexanikasining eng muvaffaqiyatli ilovalaridan biri bo'lib, atomdan molekulyar masshtabgacha bo'lgan materiallarni tushunish uchun ishlatilishi mumkin.15 Shunday qilib, kvant-kimyo. TCM formulalarini o'rganish uchun hisob-kitoblar, mashinani o'rganish va tarmoq farmakologiyasi birlashtirilishi mumkin.

Ushbu ishda bir nechta tarkibiy qismlar va metabolitlarqarshi-qarishTCM formulalari to'planganAn'anaviyXitoyDoriTizimlar farmakologiyasi ma'lumotlar bazasi (TCMSPD) va Kioto genlar va genomlar entsiklopediyasi (KEGG). Bundan tashqari, ba'zilariqarshi-qarishDori-darmon bankidan giyohvand moddalar yig'ilgan. TCM formulalari va qarishga qarshi dorilarning tarkibiy qismlari va metabolitlarining ba'zi molekulyar xususiyatlari kvant kimyosi bilan hisoblab chiqilgan. Keyinchalik, bu molekulyar xususiyatlar Uord usuli bo'yicha klasterlash modelini ishlab chiqish uchun kirish sifatida ishlatilgan. Qarishga qarshi dorilar bilan bir toifaga to'plangan komponentlar va metabolitlar potentsial sifatida tanlanganfaolingredientlar(PAI). Nihoyat, ushbu PAIlarning ta'sir qilish mexanizmini aniqlashtirish uchun keng qamrovli tarmoq-farmakologiya usuli qo'llanildi.qarshi-qarish. Ushbu tadqiqotning maqsadi TCM formulalarining PAIlarini va ularning qarishga qarshi ta'sir qilish mexanizmini bashorat qilish uchun yangi usuldan foydalanish edi.

Cistancheborqarshi-qarishfunktsiyasi

Materiallar va uslublar

Ma'lumotlarni tayyorlash

Har bir TCM formulasining kompozit birikmalari va metabolitlari

Biz potentsialni tekshirdikqarshi-qarishOltita Yangni tonuvchi o'simlik preparatlarining tarkibiy qismlari: eucommiae korteks (Eucommia ulmoides Oliv), 16 astragali komplanat urug'i (Astragalus shikoyatchilari R.Br.), 17 odam yo'ldoshi (Hominis placenta), 18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Malosa (Cistanche deserticoLa YC Malosa) Schenk) Wight), 19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 va cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21.

Yuqorida aytib o'tilgan o'simlik dori vositalarining tarkibiy qismlari va 2D tuzilmalari Xitoy o'simlik dori-darmonlari uchun mo'ljallangan noyob tizim farmakologiya platformasi TCMSPD22 dan edi. TheAn'anaviyXitoyDoriMa'lumotlar bazasi (TCMD) 23 - bu TCM davlat boshqaruvi uchun foydalaniladigan asosiy ma'lumotlar bazasi.

Oxir-oqibat, biz eucommiae korteksida 119 komponentni, astragali complanati urug'ida 41 komponentni, odam yo'ldoshida 10 komponentni, cistanches herba'da 75 komponentni, cerci cornu pantotrichumda 10 komponentni va cynomorii herba (1-qo'shimcha) 3 komponentni to'pladik.

Ushbu oltita o'simlik dorining metabolitlari va 2D tuzilmalari KEGG (www.kegg.jp) dan olingan.24 Biz bu o'simlik dori metabolitlarini www.kegg.jp/kegg/reaction/ saytidan oldik. Hammasi bo'lib, eucommiae korteksida 29 metabolit, astragallarda 11 metabolit, odam yo'ldoshida 13 metabolit, cistanches herba metabolitida 51 metabolit va cerci cornu pantotrichumda 22 metabolit to'plangan (2-qo'shimcha fayl).

Qarishga qarshi dori vositalarining kimyoviy tuzilmalari va maqsadlari

Ellikta dori borligi haqida xabar berilganqarshi-qarishta'siri qayd etildi.25e32 Ushbu dorilarning 2D tuzilmalari Drug Bank v3.033 (www.drugbank.ca) ma'lumotlar bazasidan eksport qilindi (3-qo'shimcha fayl).

Har birining murakkab maqsadlariqarshi-qarishdori (ushbu dorilarning kimyoviy tuzilishi PAIga o'xshash edi) Drug Bank ma'lumotlar bazasidan to'plangan. Barcha maqsadlar orasida faqat inson tanasida mavjud bo'lganlar saqlanib qoldi. Shunday qilib, 69 ta maqsad to'plandi (Qo'shimcha fayl 4).

Qarish bilan bog'liq genlar

Insonning qarish genomik resurslari - bu qarishning biologiyasi va genetikasi haqida ma'lumot beruvchi bepul ma'lumotlar bazasi.34 Ushbu ishda HAGRdan qarish bilan bog'liq 293 ta gen to'plangan (5-qo'shimcha fayl).

Protein-proteinlarning o'zaro ta'siri (PPI)

PPI ma'lumotlari hiPathDB ma'lumotlar bazasidan import qilingan (http://hiPathDB.kobic.re.kr).35 Ushbu ma'lumotlar bazasi biologik reaktsiyalar va molekulyar o'zaro ta'sir tarmoqlarini qurish uchun signalizatsiya yo'llari haqida ma'lumot beradi.qarshi-qarishTCM formulalari.

Cistanche borqarshi-qarishfunktsiyasi

PPAI prognozi

Molekulyar deskriptorlar

Molekulalarning hisoblash tavsifi silika bashorati uchun zarur bo'lib, u ko'pincha molekulalarning strukturaviy xususiyatlarini miqdoriy jihatdan tavsiflash uchun ishlatiladi.36 Ushbu tadqiqotda 209 ta molekulyar deskriptor hisoblangan37e39: 1 molekulyar-polyarizatsiya xususiyati; 42 topologik xususiyat; 11 geometrik xususiyat; 147 fragmentlar guruhlar samaradorligining xususiyatlari; Mikroelementlarning 8 xossalari (6-qo'shimcha fayl).

Molekulyar polarizatsiya, topologik xususiyatlar va geometrik xususiyatlarni hisoblash ChemAxon (https://www.chemaxon.com/) yordamida amalga oshirildi. Boshqa xususiyatlar Power MV v0.61 (www. niss.org/PowerMV) yordamida hisoblab chiqilgan.

Klaster tahlillari

Biz ierarxik klasterli tahlillar uchun Uord usulidan foydalandik. Ushbu yondashuv dispersiya tahlilidan foydalanadi. Har bir bosqichda birlashadigan klasterlar juftligini tanlash mezoni maqsad funksiyasining optimal qiymatiga asoslanadi. Uord usuli kvadrat xatosining yig'indisini maksimal darajada kamaytirishi mumkin.40

PAI maqsadlarini bashorat qilish

Dori vositalariga o'xshash TCM formulalarini skrining qilish uchun molekulyar deskriptorlar va klaster tahlillari ishlatilgan. Komponentlar va metabolitlar bitta toifaga to'planganqarshi-qarishdorilar PAI sifatida tanlangan. Shuningdek, qarishga qarshi dori vositalarining terapevtik maqsadlari o'simlik dori vositalarining PAI maqsadlari sifatida qaraldi.

PAIlarning qarishga qarshi ta'sir qilish mexanizmini ochish uchun tarmoq-farmakologiya usuli

TCM grammatika tizimlari o'simlik preparatlari ta'sirining molekulyar mexanizmini ko'rsatadi va GZ (V, F, P, S ) tomonidan ko'rsatilishi mumkin.41 Ushbu tadqiqotda faol komponentlarning ta'sir mexanizmiqarshi-qarisho'simlik dori-darmonlari TCM grammatika tizimlari bilan tushuntirildi.

V turli xil tugunlarni o'z ichiga oladi (PAIlar, maqsadlar, kasallik va tegishli genlar, birikmalar). F har xil turdagi tugun munosabatlarini (masalan, o'zaro ta'sir, faollashtirish) o'z ichiga oladi. P TCM o'simliklaridagi PAI maqsadlari va qarish bilan bog'liq oqsillar o'rtasidagi xulosa qoidasi edi. Barcha tarmoqlar Cytoscape v3.2.142 yordamida yaratilgan bo'lib, u TCM formulalarining ta'sir mexanizmini tasvirlash uchun ishlatilgan.

Natijalar

Klaster tahlillari

Klaster tahlillari natijalari 1-rasmda keltirilgan. Sakkizta guruh hisobga olingan. 1-guruh tarkibida xolin va propil metil trisulfid mavjud. 2-guruhga metformin va (2S)-2-ammiak-6-ureidoheksanoat kiradi. 3-guruhda b-karotin, retinol, retinal va 11-cis-retinol mavjud. 4-guruhga lipoik kislota va (2R, 3R)-3-gidroksiprolin kiradi. 5-guruhda levodopa va MHP mavjud edi. 6-guruhga DHEA (dehidroepiandrosteron) va androsteron kiradi. 7-guruhda prednizon kortizon, 17alfa, 21-Digidroksi-5beta-pregnan-3,11,{23}}trion va 4,5alfa-digidrokortizon mavjud edi. 8-guruh gidrokortizon, prednizolon va kortizoldan iborat (1-jadval).

Shunday qilib, kimyoviy tuzilmalar o'rtasidagi o'xshashliklarga asoslanadiqarshi-qarishdorilar va o'simlik dori vositalarining tarkibiy qismlari va metabolitlari, biz 12 ta PAI (retinol, retinal, kortizol, MHP, androsteron, kortizon, propil metil trisulfid (2S)-2-ammiak-6-ureidoheksanoat (2R,3R) topdik. -3-gidroksiprolin, 4,5alfa-dihidrokortizon, 11-cis Retinol va 17alfa,21-Digidroksi-5beta-pregnan-3,11,20- triolein to'rtta o'simlik (eucommiae korteks, cistanches herba, inson yo'ldoshi, cynomorii herba).

1-rasm. ning birikmalari orasidagi klaster tahlillarian'anaviyXitoydorilarva tuzilmaviy oʻxshashlikka asoslangan preparatlar. Eslatma: “mol007647”, “mol009052”, “mol009019”, “mol009018”, “1170” va “4097” atamalari propil metil trisulfid (2S)-2-ammiak{{ 8}}ureidoheksanoat (2R, 3R)-3-gidroksiprolin, MHP, androsteron va kortizon.

PAI uchun taxminiy maqsadlar

Maqsadli bashorat asosida, PAIning taxminiy maqsadlari sifatida ushbu o'xshash dorilarning mos keladigan 69 ta maqsadi 4-qo'shimcha faylda ko'rsatilgan.

Qarishga qarshi PAI ta'sir qilish mexanizmi

PAIeputativ maqsadlarni qurish, qarish bilan bog'liq genlar - boshqa inson PPI tarmog'i

PAIeputative qarish bilan bog'liq genlarni maqsad qilib qo'yadi, yana bir inson PPI tarmog'i qurilgan (2-rasm). Tarmoq 518 ta tugunni (12 ta PAI, 16 taxminiy maqsad / ma'lum qarish maqsadlari, qarish, 123 ma'lum qarish maqsadlari / qarish bilan bog'liq genlar, 366 boshqa inson oqsillari) va 2377 chekkadan iborat edi.BoyitishTahlillar shuni ko'rsatdiki, taxminiy birikma maqsadi va qarish maqsadi quyidagilar bilan bog'liq: immunitet tizimini tartibga solish; insulin retseptorlari signalizatsiya yo'li; mitotik hujayra siklini tartibga solish; ozuqaviy moddalar darajasiga javob; oksidlovchi stressga javob; mitoxondriyadan sitoxrom c ni chiqarish; o'rganish yoki xotira; yallig'lanishga qarshi javob (2-jadval).

Maqsadli quyi tarmoqqa mo'ljallangan (2R, 3R)-3-gidroksiprolin taxminiy birikmasining tahlillari

Butun tarmoqni chuqur tahlil qilish uning murakkabligi tufayli qiyin edi. Shuning uchun biz pastki tarmoqni ajratib olish orqali PAI maqsadlari va kasallik bilan bog'liq oqsillar o'rtasidagi munosabatni tahlil qildik. Shunday qilib, (2R, 3R)-3-gidroksiprolinning qarishda qanday harakat qilishini aniqlash uchun maqsadli quyi tarmoqqa mo'ljallangan (2R, 3R)-3-gidroksiprolin taxminiy birikmasidan foydalanildi. Ushbu kichik tarmoqda 8 ta tugun va 15 ta chekka mavjud edi (3-rasm).

Munozara

1-jadvalda har bir guruhdagi birikmalarning kimyoviy tuzilishi o'xshashligi ko'rsatilgan. Masalan, 7-guruhda prednizon, kortizon, 17a,21-Digidroksi-5b-pregnan-3,11,20- trion va 4,5a-digidrokortizon gidroksilga ega. guruhlar, karbonil guruhlari va bir xil sonli halqalar. Androsteron kabi biz bashorat qilgan PAIlar tashvishga qarshi va kognitiv faollashtiruvchi ta'sirga ega bo'lib, ular yosh bilan kamayadi.43 Kortizon inson yo'ldoshining tarkibiy qismlaridan biri bo'lib, u hayotni uzaytiradi.44,45 Vitamin A. yoshga bog'liq xotira buzilishining oldini olish mumkin bo'lgan retinol, retinal, retinoik kislotani o'z ichiga olgan to'yinmagan ozuqaviy organik birikmalar guruhidir.46,47 Shunday qilib, biz androsteron, kortizon, retinol va retinal PAI bo'lishi mumkin degan xulosaga keldik.qarshi-qarisho'tlar, klasterlash natijalariga mos keladigan xulosa.

Qarish tug'ma immunitet hujayralarining soni va funktsiyasining o'zgarishi bilan bog'liq. Qarish tug'ma immunitet hujayralari retseptorlarining bakterial va virusli patogenlarga javob berish qobiliyatini pasaytiradi.48 Oksidlanish stressidan kelib chiqqan oksidlanish-qaytarilish muvozanatining buzilishi qarish va yoshga bog'liq neyrodegenerativ kasalliklarga ta'sir qiladi.49,50 Oksidlanish stressining kuchayishi qarishga olib kelishi mumkin.51 Biologik javob Oksidlanish stressiga, o'rganishdagi kamchiliklarga21 va immun tizimining ijobiy regulyatsiyasi19 gen ontologiyasidan foydalangan holda (2-jadval) adabiyotga mos keladi va bu qarish bilan bog'liq.

Natriyga bog'liq multivitamin tashuvchisi (Q9Y289) natriy borligida pantotenat, biotin va lipoatni tashishi mumkin (3-rasm). Biotin (AB171548) suvda eriydigan B-kompleks vitamini (B7, B8 yoki H) va bir nechta karboksillanish reaktsiyalari uchun muhim kofaktordir. Biotin tanqisligi hujayra va gumoral immun funksiyasiga salbiy ta'sir ko'rsatadi.52 A4 (P05067) kichik transmembran lipoprotein bo'lib, virus replikatsiyasining yuqori darajasini cheklashga yordam beradi.53 Shuningdek, virus replikatsiyasini nazorat qilish qobiliyati qarish bilan chambarchas bog'liq.54 Shunday qilib. , biz (2R, 3R)-3-gidroksiprolin qarishni kechiktirish uchun amiloid prekursor oqsillarini faollashtirish orqali virus replikatsiyasini nazorat qilish uchun natriyga bog'liq multivitamin tashuvchisi sifatida harakat qilishi mumkin degan xulosaga keldik.

3-rasm (2R, 3R)-3-gidroksiprolinning terapevtik maqsad P05067ga yo'l tarmog'i.Izoh: to'q sariq, ko'k, sariq, kulrang, pushti va qizil nuqtali strelka va qattiq chiziq T eucommiae korteksining tarkibiy qismlarini ifodalaydi, taxminiy mos ravishda maqsad, birikma, biologik jarayon, qarish maqsadi, qarish, faollashtirish va inhibisyon.

Xulosa

PAI ni bashorat qilishning yangi usuli taklif qilindiqarshi-qarishkvant kimyosi hisob-kitoblari va mashinani o'rganishni o'z ichiga olgan o'simlik dori-darmonlari. Keyinchalik, ushbu PAI larning qarishni qanday kechiktirishini aniqlash uchun anetwork-farmakologik yondashuv qo'llanildi. Bunday siliko usuli kashfiyot va rivojlanishiga yordam berishi mumkinqarshi-qarishdorilar. PAI bo'yicha tadqiqotimiz tomonidan taqdim etilgan ma'lumotlar qarishga qarshi dorilarni topishga yordam berishi mumkin.

Moliyalashtirish

Ushbu ish Xitoyning Tabiiy fanlar fondi (81373985) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi.

Manfaatlar to'qnashuvi

Biz hech qanday raqobatdosh manfaatlar yo'qligini e'lon qilamiz.

Kimdan: ' Strukturaviy o'xshashlikka asoslangan potentsialni bashorat qilishfaolingredientlarva ta'sir mexanizmian'anaviyXitoydoriishlatiladigan formulalarqarishga qarshitomonidanQian Zhang va boshqalar

---jurnaliAn'anaviyXitoyTibbiyot fanlari (2018) 5, 177e184