Saratonga qarshi immunitet tsikliga asoslangan nanomateriallar va immunoterapiya simfoniyasi

Abstrakt

Immun tizimi saratonning boshlanishi va rivojlanishida ishtirok etadi. Saraton va immunitet bo'yicha tadqiqotlar bir nechta klinik jihatdan muvaffaqiyatli immunoterapiyalarning rivojlanishiga yordam berdi. Ushbu immunoterapiya ko'pincha saratonga qarshi immunitet tsiklining bir bosqichida ishlaydi. So'nggi yillarda yangi nanomateriallarning kashf etilishi nanomateriallarning funktsiyalari va potentsial qo'llanilishini keskin kengaytirdi. Dori vositalarini etkazib berish platformasi sifatida ishlashdan tashqari, ba'zi nanomateriallar saraton hujayralarining immunogen hujayralarining o'limini (ICD) qo'zg'atishi yoki immunomodulyatorlar sifatida immun reaktsiyasining profili va kuchini tartibga solishi mumkin. Ularning ko'p qirraliligiga asoslanib, nanomateriallar bir vaqtning o'zida saratonga qarshi immunitet reaktsiyasining natijasini yaxshilash uchun saraton immuniteti siklining bir necha bosqichlarini maqsad qilib olgan bir nechta dori vositalari yoki terapevtik strategiyalar uchun integratsiyalashgan platforma bo'lib xizmat qilishi mumkin. Saratonga qarshi immunitet tsikliga asoslangan saraton immunoterapiyalarida nanomateriallarning muhim rolini ko'rsatish uchun ushbu sharh immunitet tizimi va saraton o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikni va nanomateriallarning hozirgi qo'llanilishini, jumladan, dori tashuvchilar, ICD induktorlari va immunomodulyatorlarni har tomonlama tavsiflaydi. Bundan tashqari, ushbu sharh nanomateriallar yordamida davolashning samaradorligini oshirishga umid qilib, saratonga qarshi immunitet tsikliga asoslangan kombinatsiyalangan saraton immunoterapiyasini ishlab chiqish bo'yicha bilimlarni batafsil muhokama qiladi.

cistanche qo'shimchasi foydalari - immunitetni oshiradi

1.Kirish

Eng halokatli kasalliklardan biri bo'lgan saraton bugungi kunda dunyo bo'ylab 20 millionga yaqin odamning hayotiga tahdid solmoqda1. An'anaga ko'ra, jarrohlik, kimyoterapiya va radiatsiya terapiyasi saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlar uchun asosiy terapiya bo'lib kelgan. Biroq, tizimli toksiklik, saratonning qaytalanishi va metastaz bemorlarning prognoziga ta'sir qiladi2. Onkologiya va immunologiya o'rtasidagi o'zaro ta'sir haqidagi tushunchamiz oshgani sayin, saraton kasalligidan himoya qilish uchun bemorlarning immun tizimidan foydalanish mumkin bo'ldi. Immunologik xotirani qo'zg'atishi mumkin bo'lgan saraton immunoterapiyalari saraton o'sishi, takrorlanishi va metastazlariga doimiy inhibitiv ta'sir ko'rsatdi3. Immunitetni nazorat qilish punkti blokadasi (ICB) 4e7 va kimerik antigen retseptorlari T (CAR-T) 8e10 hujayra terapiyasi kabi saraton immunoterapiyalari bemorlarning kichik guruhida, ayniqsa gematologik saraton bilan kasallanganlarda umumiy omon qolishni yaxshiladi. Biroq, bu muolajalar qattiq o'smalarda cheklangan javoblarni keltirib chiqaradi11 va tizimli yallig'lanish bilan bog'liq12. ICB va CAR-T terapiyasining klinik muvaffaqiyatidan so'ng ko'plab immunoterapevtik vositalar va kombinatsion strategiyalar ishlab chiqildi. Immunoterapiya saratonni davolash usullarini qayta belgilaydi va in situ yoki mavjud saratonlarni davolash bilan cheklanmaydi. Biroq, to'liq bo'lmagan immunologik bilimlar, shuningdek, texnik cheklovlar hali ham samaraliroq saraton immunoterapiyasini ishlab chiqishni cheklaydi. Yangi immunologik maqsadlar, dori vositalarini etkazib berish usullari va sinergik terapiya saraton immunoterapiyasida yutuqlarga olib kelishi mumkin.

So'nggi paytlarda saraton immunologiyasidagi kashfiyotlar saraton immunoterapiyasining ufqini kengaytirdi. Saraton hujayralarining tez ko'payishi paytida yuzaga keladigan mutatsiyalardan kelib chiqqan neoantigenlar o'simta antijenlarining immunogenligini sezilarli darajada oshiradi13. Neoantigen vaktsinalari sitotoksik T (CD8+ T) hujayralarini faollashtirishi ko'rsatildi14. Bundan tashqari, saraton mutatsiyasining yuqori yuki saraton immunoterapiyasining muhim prognostik ko'rsatkichidir15,16. ICB terapiyasi paytida o'simtaga infiltratsiya qiluvchi CD8+ T hujayralarining miqdori bevosita terapevtik ta'sirga bog'liq17. O'simta antijenlariga qarshi infiltratsiya qiluvchi CD8+ T hujayralarining soni ko'p bo'lgan "issiq o'smalar" ICB terapiyasiga ko'proq javob beradi18. Saraton hujayralariga qarshi immunitetni faollashtirishdan tashqari, o'smaning immunosupressiv mikro muhitini tartibga solish ham zarur. Turli sitokinlar va immun hujayralar o'smaning immunosupressiv mikro muhitini ishlab chiqish va saqlashda ishtirok etadi. Bularga interleykin (IL)-10, transformatsiya qiluvchi o'sish omili (TGF)-b, saraton hujayralari yuzasida haddan tashqari ifodalangan immun nazorat nuqtalari, tartibga soluvchi T (Treg) hujayralari va M{12}}o'simta bilan bog'liq makrofaglar kiradi. (TAMlar) 19. So'nggi paytlarda saraton to'qimalari va immunitet tizimining o'zaro ta'sirini tavsiflovchi saraton immuniteti tsikli paydo bo'ldi va bu kontseptsiya doimiy ravishda yangilanib, takomillashtirilmoqda. Saraton immun sikli shikastlangan saraton hujayralaridan chiqarilgan o'simta antijenlarining APC hujayralari tomonidan ushlanib, CD8+ T hujayralariga astarlanishi hamda CD8+ T hujayralarining saraton to'qimalariga infiltratsiyasi va saraton hujayralarini o'ldirish jarayonini tavsiflaydi. Saraton immunoterapiyasi uchun saratonga qarshi immunitet siklining har bir bosqichini yaxshi ko'rib chiqish kerak. Bundan tashqari, immun javobning vaqtinchalik va fazoviy faollashuvini optimallashtirish saratonga qarshi xavfsiz va uzoq muddatli ta'sirga erishish uchun asosdir20.

Saraton immunoterapiyasi odatda barcha mumkin bo'lgan o'smalarga etib borishini ta'minlash uchun tizimli ravishda qo'llaniladi. Biroq, bu kolit, diareya va endokrinopatiya kabi immunitet bilan bog'liq jiddiy noxush hodisalar bilan birga bo'lishi mumkin23,24. Shuning uchun saraton bilan bog'liq immunitet hujayralarini maqsadli yo'naltirish va ayniqsa faollashtirish juda muhimdir.

Klinisyenlar, biologlar, kimyogarlar va materialshunoslarning birgalikdagi sa'y-harakatlari tufayli nanomateriallar endi saraton immunoterapiyasida muhim va xilma-xil rol o'ynaydi25e28. Nanomateriallar saraton to'qimalarida erkin kichik molekulyar preparatlar bilan solishtirganda boyitilgan bo'lishi mumkin, bu yaxshilangan o'tkazuvchanlik va ushlab turish effekti (EPR) deb ataladi29. EPR ta'siri dastlab gipero'tkazuvchan o'simta tomirlari va limfa drenajining buzilishi natijasida paydo bo'lgan deb hisoblangan30. So'nggi ma'lumotlarga ko'ra, ko'pchilik nanomateriallar o'simta to'qimalariga faol trans-endotelial yo'llar orqali kiradi31,32. EPR mexanizmini batafsil o'rganish nanomateriallarni saraton to'qimalarida yanada samarali boyitish uchun optimallashtirish imkonini beradi. Ideal platforma sifatida nanomateriallar kombinatsiyalangan yoki sinergik davolash strategiyalari uchun bir nechta dori vositalarini birlashtirishi mumkin33,34, shu bilan birga, ularning bir qismi o'zlarining funktsional imkoniyatlariga, jumladan, fototermal35, fotodinamik36 va magnit javob qobiliyatiga ega37. Bundan tashqari, ba'zi nanomateriallar immun tizimini rag'batlantirishi mumkin, bu qisman antigenni qabul qilish va APClar tomonidan taqdim etilishini qo'zg'atishi mumkin38. Nanomateryallarning bu xususiyatlari bir vaqtning o'zida fazoviy va vaqtinchalik aniqlik bilan saratonga qarshi immunitet siklining bir necha bosqichlarini faollashtirishga imkon beradi, bu immunitet bilan bog'liq noxush hodisalarni nazorat qilishda yordam beradi va immun jarayonining turli bosqichlarini sinergik tarzda faollashtirish orqali saratonga qarshi immunitetni samarali kuchaytiradi. Saraton immunoterapiyasida nanomateriallarning joriy qo'llanilishi dori tashuvchilari (apoptoz induktori, immunostimulyatorlar, fototermik yoki fotodinamik molekulalar, ICB antikorlari), funktsional materiallar (fototermik yoki fotodinamik jarayonlarning induksiyasi) va immunomodulyatorlar sifatida foydalanishni o'z ichiga oladi. Ushbu sharh immunitet mexanizmlari va saratonga qarshi immunitet sikli haqidagi bilimlarni umumlashtirdi, shu bilan birga saratonga qarshi immunitet sikliga asoslangan saraton immunoterapiyasini rag'batlantirish uchun nanomateriallarni qo'llashni batafsil muhokama qildi. Va nihoyat, biz saraton immunoterapiyasida nanomateriallarning kombinatsiyasi va qo'llanilishini yanada rivojlantirish uchun yutuqni aniqlashga umid qilamiz.

2. Saraton va immunitet o'rtasidagi o'yin

Saraton immunoterapiyasi murakkab fanlararo soha bo'lib, saraton rivojlanishining turli bosqichlarida o'smalar va immunitet tizimi o'rtasidagi o'zaro ta'sir va o'zaro bog'lanishni o'z ichiga oladi. Dastlab immunitet jarayonlari va saraton rivojlanishi o'rtasida aniq bog'liqlik yo'qligiga ishonishgan. So'nggi bir necha o'n yilliklarda saraton kasalligida immun jarayonlarning ishtirokini tasdiqlovchi ko'plab dalillar nashr etildi39,40. Bundan tashqari, saraton immunitet jarayonlariga ta'sir qilishi va immunitetdan qochish yoki immunitetni bostirishga olib kelishi ko'rsatilgan41. Ushbu kashfiyotlarga asoslanib, ko'plab tadqiqotlar bemorlarning immun tizimini faollashtirishga yoki saraton o'sishini kuzatish, inhibe qilish va qaytarish uchun kuchli immunitet hujayralarini qabul qilishga qaratilgan. Shu bilan birga, immunitet jarayonining bir komponentiga qarshi saraton immunoterapiyasining ta'siri saraton tomonidan qo'zg'atilgan immunitet jarayonining boshqa qismlarini blokirovka qilish orqali buzilishi mumkin. Shu sababli, saraton kasalligining rivojlanishi va davolash bilan bog'liq immunitet reaktsiyalarini batafsil tushunishga shoshilinch ehtiyoj bor.

2.1. Saraton-immunitet sikli

Saraton-immunitet sikli birinchi bo'lib 2013 yilda Chen va boshq.20 tomonidan umumlashtirilgan. U saraton to'qimalariga qarshi hujayra immuniteti jarayonini tasvirlaydi. U bir necha bosqichlarni o'z ichiga oladi. 1-bosqich, o'simta antijenleri shikastlangan saraton hujayralaridan chiqariladi va qayta ishlash uchun dendritik hujayralar (DC) tomonidan ushlanadi; 2-bosqich, DClar T hujayralarida MHCI va MHCII molekulalariga o'simta antijenlarini taqdim etadi; 3-qadam, effektor T hujayra javobini tayyorlash va faollashtirish; 4-qadam, effektor T hujayralari o'smalarga aylanadi; 5-bosqich, effektor T hujayralari o'simta to'qimalariga infiltrlanadi; 6-qadam, effektor T hujayralari saraton hujayralarini TCR va MHC I kompleksi orqali taniydi; 7-qadam, effektor T hujayralari saraton hujayralarini o'ldiradi. Saraton hujayralarini o'ldirishning yakuniy bosqichi saraton immunitetining yangi bosqichini boshlash uchun o'simta antijenlarini chiqarishga yordam beradi. Shu sababli, saraton kasalligining immunitet tsikli boshlanganda o'zini o'zi ushlab turishi mumkin. Asl saraton immuniteti sikli saratonni davolashda hujayra immunitetining muhim funktsiyasini ta'kidlaydi. Biroq, ko'plab dalillar gumoral immunitet va tug'ma immunitet saraton rivojlanishining oldini olishda muhim rol o'ynashini isbotlaydi43. 1-rasmda tasvirlanganidek, saraton hujayralaridan o'simta antijeni APClar tomonidan ushlanadi. Ekzogen antijenler sifatida o'simta antijenlari faqat endotsitozlanadi, shuning uchun ba'zi tizimlar odatda endosomaga boy MHC II molekulalarini bog'laydi, bu esa CD4+ T hujayralarining faollashishi va faollashishiga olib keladi. Ushbu yo'l klassik gumoral immunitet bo'lib, saraton hujayralarini antikor-antigen bilan birgalikda cho'ktirish yoki NK hujayralari vositachiligida antikorga bog'liq hujayra vositachiligidagi sitotoksiklik (ADCC) orqali o'ldiradi. Biroq, CD8a+ DCs44 kabi o'ziga xos DC'lar yoki o'simta antijenlarining endosoma oqishi45 kabi maxsus holatlar o'simta antijenlarining o'zaro ta'sirini keltirib chiqaradi. O'zaro tanishish holatida sitoplazmada mavjud bo'lgan o'simta antijenlari antigenik peptidlar (TAP) tashuvchisi tomonidan endoplazmatik retikulumga (ER) tashiladi va yangi yig'ilgan MHC I molekulalari bilan bog'lanadi. MHC I/antigen kompleksining paydo bo'lishi oxir-oqibat CD8+ T hujayralarining faollashishiga olib keladi. Shuning uchun biz ushbu sharhda saraton immuniteti tsiklining mazmunini qayta tashkil qildik va kuchaytirdik (2-rasm). Biz saratonga qarshi immunitet siklini quyidagi bosqichlar sifatida tasvirlab berdik. (1) Shikastlangan yoki o'layotgan saraton hujayralaridan o'simta antijenlarini chiqarish; (2) APClar tomonidan o'simta antijenlarini qabul qilish va taqdim etish; (3) antikanser gumoral va hujayrali immunitetni ishga tushirish uchun CD4+ va CD8+ T hujayralarini ishga tushirish va faollashtirish; (4) NK hujayralari, o'simta antigeniga xos antikorlar va CD8+ T hujayralarining savdosi; (5) NK hujayralari, o'simta antigeniga xos antikorlar va CD8+ T hujayralarining saraton to'qimalariga infiltratsiyasi va boyitishi; (6) CD8+ T hujayralarining sitotoksikligi va NK hujayralari vositachiligida ADCC ta'siri orqali saraton hujayralarini tan olish va yo'q qilish.

Shakl 1 Saraton terapiyasida moslashuvchan immunitet. Gumoral immunitet: APClar CD 4+ T hujayralarini faollashtirish uchun MHC II molekulalari tomonidan antijenlarni oladi va taqdim etadi; CD4+ T hujayralari antigenlarni B hujayralariga taqdim etadi, natijada antigenga xos antikorlar sekretsiyasi; antikorlar antijenler bilan bog'lanadi va makrofaglar tomonidan hazm qilish uchun birgalikda cho'kadi yoki NK hujayralari vositachiligida ADCC ta'sirini keltirib chiqaradi. Hujayra immuniteti: Saraton hujayralari APClar tomonidan yutiladi; APClar antijenlarni MHC I molekulalari orqali oddiy CD8+ T hujayralariga o'zaro ta'minlaydi, bu astarlangan CD8+ T hujayralarida CTLA{7}} ifodasi bilan birga keladi; astarlangan CD8+ T hujayralari saraton hujayralarini MHC I/antigen kompleksi orqali taniydi va hujayralarni perforin, granzim va Fas/FasL yo'li orqali o'ldiradi; ammo, CTLA-4 yoki PD-1 ning ularning ligandlari bilan assotsiatsiyasi astarlangan CD8+ T hujayralarining disfunktsiyasini keltirib chiqarishi mumkin.

2.2. Saraton to'qimalarida immunitetdan qochish va immunosupressiya

Saraton va immunitet o'rtasidagi munosabatlar juda murakkab. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, surunkali yallig'lanish saratonning boshlanishi va o'sishiga yordam beradi. Gen mutatsiyalari yoki metabolitlarning o'zgarishi saraton hujayralarida shish paydo bo'lishi paytida yuzaga keladi. CD8+ T hujayralari saraton hujayralarida MHC I molekulalari tomonidan taqdim etilgan g'ayritabiiy antijenlarni kuzatish orqali saraton hujayralarini taniydi va yo'q qiladi, bu har kuni taxminan 107 e109 inson hujayralarida mutatsiyalar sodir bo'lishini hisobga olsak, saraton kasalligining past chastotasini ta'minlaydi. Odatda, saraton hujayralarida CD8+ T hujayralarini o'ldirish jarayoni saratonga qarshi immunitet tsiklini boshlashi va saraton paydo bo'lishini samarali ravishda inhibe qilishi mumkin. Biroq, CD8+ T hujayralari ba'zida mutatsiyaga uchragan hujayralar to'plamiga ko'r bo'ladi, bu saraton hujayralarining immun qochib ketishi deb ataladi46. Bundan tashqari, o'simtaning immunosupressiv makro muhiti saratonga qarshi immunitet tsiklining ishlashiga ham to'sqinlik qiladi. Immunitetdan qochish va immunosupressiyaning asosiy sabablari quyidagicha umumlashtiriladi (3-rasm).

(1) Immun tanlovi nisbatan zaif immunogenlikka ega bo'lgan o'smalar immun kuzatuvidan qochib, tanlab ko'payishiga imkon beradi47. Onkogen viruslar va kimyoviy kanserogenlar keltirib chiqaradigan saratonlar yuqori immunogen xususiyatga ega va immunitet tizimi tomonidan osongina tozalanadi, hayvonlarning o'z-o'zidan paydo bo'lgan saratoni esa zaif immunogenlikka ega va odatda saqlanib qoladi48. (2) Antigen blokadasi yoki saraton hujayralari yuzasiga ko'milishi immunitet hujayralari tomonidan tan olinishi va hujumiga ta'sir qiladi49. Ba'zi saraton hujayralari sial kislotasi51 yoki glikoprotein52 kabi mukopolisaxaridlarni50 haddan tashqari ko'paytiradi, bu CD8+ T hujayralarining MHC I tomonidan taqdim etilgan antijenlarni tanib olishiga to'sqinlik qiladi. Sial kislotasini tozalash saratonga qarshi immun javobni kuchaytirishi aniqlandi53,54. (3) Saraton hujayralari yuzasida MHC I molekulalarining kamaygan ifodasi astarlangan CD8+ T hujayralarini tanib olishni cheklashi mumkin. Shu bilan birga, MHC I molekulalari NK hujayralarida qotil hujayra inhibitör retseptorlarini (KIR) bog'lash orqali NK hujayralarini ham inhibe qiladi. MHC I molekulalarining etishmasligi saraton hujayralarining lizisini yoki apoptozini vositachilik qilish uchun NK hujayralarini faollashtiradi57. Shuning uchun saraton hujayralari KIR bilan bog'lanish va NK hujayralarining faolligini inhibe qilish uchun klassik bo'lmagan MHC I molekulalarini (HLA-E va HLA-G) ifodalaydi58. (4) Saraton hujayralari yuzasida buzilgan Fas ifodasi CD8+ T hujayralarining Fas/FasL yo'li orqali saraton hujayralari apoptozini qo'zg'atish qobiliyatini cheklaydi59. Bundan tashqari, ba'zi saratonlar T hujayralarida Fas molekulalarini bog'lash va T hujayralarining o'limini qo'zg'atish uchun FasL ni haddan tashqari ko'paytiradi va chiqaradi60. (5) Saraton hujayralari xost immun javobini bostirish uchun IL-10 va TGF-b kabi inhibitiv omillarni chiqaradi61,62. Ushbu inhibitiv molekulalar saraton to'qimalarida to'planib, kuchli immunosupressiv mikro muhitni hosil qiladi, bu esa infiltratsiya qiluvchi immun hujayralarini faolsizlantiradi va o'ldiradi63. Bundan tashqari, saraton to'qimalarida stromal hujayralar T hujayralarining ko'payishini oldini olish uchun indoleamin-2,3- dioksigenaza (IDO) chiqaradi64. IDO triptofan metabolizmi tezligini cheklovchi ferment bo'lib, effektor T hujayralari ko'payishini inhibe qilish uchun mikro muhitda triptofanni chiqaradi65. Umumiy saraton bilan bog'liq sitokinlar 1 66e77-jadvalda keltirilgan. (6) Supressiv immunitet hujayralari o'simta to'qimalarida, jumladan, saraton bilan bog'liq fibroblastlar (CAF), tartibga soluvchi T (Treg) hujayralari, miyeloiddan kelib chiqadigan supressor hujayralar (MDSC) va M{40}}o'simta bilan bog'liq makrofaglar (TAM) mavjud. ). Davolanmaydigan yara deb hisoblanishi mumkin bo'lgan saraton jarohatga o'xshash reaktsiyani keltirib chiqarishi mumkin, shu jumladan fibroblastlarning doimiy faollashuvi. Saraton rivojlanishi jarayonida saraton hujayralari qon tomir endotelial o'sish omilini (VEGF) chiqaradi va fifibroblastlar, endotelial hujayralar va yallig'lanish hujayralarini jalb qiladi.

2-rasm Saraton-immunitet sikli. (1) Shikastlangan yoki o'layotgan saraton hujayralaridan o'simta antijenlarini chiqarish; (2) APClar tomonidan o'simta antijenlarini qabul qilish va taqdim etish; (3) antikanser gumoral va hujayrali immunitetni ishga tushirish uchun CD4+ va CD8+ T hujayralarini ishga tushirish va faollashtirish; (4) NK hujayralari, o'simta antigeniga xos antikorlar va CD8+ T hujayralarining savdosi; (5) NK hujayralari, o'simta antigeniga xos antikorlar va CD8+ T hujayralarining saraton to'qimalariga infiltratsiyasi va boyitishi; (6) CD8+ T hujayralarining sitotoksisitesi va NK hujayralari vositachiligidagi antikorga bog'liq hujayra vositachiligidagi sitotoksiklik (ADCC) orqali saraton hujayralarini tan olish va yo'q qilish. 2-rasmning dizayni Refning 1-rasmidan ilhomlangan. 20 mualliflik huquqi ruxsati bilan. Mualliflik huquqi ª 2013 Elsevier Inc. Fibroblastlar va yallig'lanish hujayralari saraton to'qimalarida avtokrin zanjir hosil qiluvchi VEGF ning asosiy manbalari hisoblanadi78. Shu bilan birga, yara bitgandan keyin kuzatiladigan fibroblast va yallig'lanish hujayralari faolligining pasayishi saraton kasalligida sodir bo'lmaydi. (7) Immunitetni nazorat qilish punktlari

T-hujayra faollashuvi antigen bilan bog'langan MHC I molekulalarini TCRlarga bog'lashni talab qiladi va kostimulyator yoki inhibitiv signallar yoki immunitetni nazorat qilish punkti bilan tartibga solinadi (2-jadval). Immunitetni nazorat qilish punkti juftligi o'z-o'zidan bardoshlilikka erishish va patogenga qarshi immunitet vaqtida immunitet tizimining atrofdagi normal to'qimalarga zarar etkazishini oldini olish uchun muhim strategiyadir. Immunitetni nazorat qilish punktlari T hujayralariga "o'zini" va "meni yemang" signallarini uzatadi. Saraton xujayralari immunitetni nazorat qilish punkti signallarini tartibga solish orqali immunitet nazoratidan qochib qutuladi. ICB strategiyalari saratonga qarshi immunitetni engillashtirish uchun kuchli terapiyani ta'minlaydi. CTLA{5}} asosan astarlangan CD8+ T hujayralarida ifodalanadi va B7 ligandini CD28 bilan bo'lishadi. B7 ning CD28 bilan assotsiatsiyasi, antigen taqdimoti bilan birga, oddiy T hujayralarini faollashtiradi. Aksincha, B7 ning CTLA bilan bog'lanishi T-hujayra faollashuvini oldini oladi. Astarlangan CD8+ T hujayralarida CTLA{14}} ning yuqori regulyatsiyasi hujayra immunitetining haddan tashqari ta'sirini oldini oladi79. CTLA{17}} asosan astarlangan CD8+ T hujayralarida ifodalangan bo'lsa-da, u Th va Treg hujayralarida ham topilgan80. CTLA{20}} ning Th hujayralariga kirishi Th faolligini pasaytiradi, Treg hujayralarida CTLA-4 ifodalanishi esa ularning immunosupressiv ta'sirini kuchaytiradi81. PD-1 ning asosiy vazifasi patogen yallig'lanishga qarshi javobda periferik to'qimalarda T hujayralari faolligini cheklashdan iborat. Shunga qaramay, u saraton rivojlanishida immunosupressiv funktsiyaga ega. PD{25}} ko'plab o'simta infiltratsiya qiluvchi limfotsitlarda (TIL), jumladan CD8+ T, Treg, B va NK hujayralarida ifodalanadi82. PD-1 ning umumiy ligandlari PD-L1 va PD-L2 bo'lib, ular odatda saraton hujayralarida haddan tashqari presslanadi83. PD-1 va uning ligandlari o'rtasidagi bog'liqlik CD8+ T va NK hujayralarining disfunktsiyasini keltirib chiqarishi mumkin. Biroq, PD-1 ligandlar ishtirokida Treg hujayralarining proliferatsiyasini kuchaytiradi 84. Qattiq saratonlarda PD-L1 PD-1 asosiy ligandidir. Biroq, PD-L1 ifodasi darajasi turli xil saratonlarda heterojendir, bu PD-1 va PD-L1 ga qarshi terapevtik strategiyalarning maqsadga muvofiqligini ko'rib chiqishda muhim bo'lishi mumkin. CTLA-4 yoki PD-1 blokadasining saratonga qarshi ta'siri CD8+ T va NK hujayralari faollashuvi va Treg hujayralarini inhibe qilishning sinergik ta'siridan kelib chiqadi.

Shakl 3 Saraton to'qimalarida immunosupressiya.

1-jadval Saraton bilan bog'liq sitokinlar.

2.3. Saraton immunoterapiyasi saratonga qarshi immunitet tsiklini tiklaydi

Saratonning boshlanishi, rivojlanishi va metastaz paytida immunitet tizimining roli tobora ortib bormoqda. Saraton kasalligi bilan bog'liq bo'lgan saraton immunitet siklini aniqlash bemorlarda immunoterapiyadan foydalanishni qo'llab-quvvatladi. Immunoterapiya ko'proq maqsadli bo'lganligi sababli, saratonga qarshi immunoterapiya olgan bemorlarning klinik natijalari asta-sekin yaxshilanmoqda, shu bilan birga, xavfsizlik profili yaxshilanmoqda. Odatda, saratonga qarshi immunitet siklini to'g'ridan-to'g'ri qayta tiklaydigan yoki saratonga qarshi immunitet tsikliga immunosupressiv ta'sirni engillashtiradigan saraton immunoterapiyalari saratonni yo'q qilish uchun katta imkoniyatlarni ko'rsatadi. Saratonga qarshi immunitet tsikli o'z-o'zini ushlab turishi mumkinligi sababli, saratonga qarshi immunitet tsiklining har qanday bosqichini rag'batlantiradigan har qanday immunoterapiya o'z-o'zidan kuchaytirilgan saratonga qarshi ta'sirga erishishi mumkin. Hozirgi vaqtda saratonga qarshi immunitet siklini tiklaydigan saraton immunoterapiyalariga o'ziga xos bo'lmagan immunoterapiya, monoklonal antikor terapiyasi, qabul qiluvchi hujayra terapiyasi (ACT) va o'smaga qarshi vaktsina terapiyasi kiradi.

2.3.1. Nonspesifik immunoterapiya (sitokinlar va immunostimulyatorlar)

Nonspesifik immunoterapiya, asosan, sitokinlar va immunostimulyatorlarni o'z ichiga oladi, odatda saraton hujayralariga qarshi immunitet reaktsiyalarini muntazam ravishda faollashtiradi. Nonspesifik immunoterapiya odatda saratonga qarshi immunitet siklini rag'batlantirishning turli mexanizmlariga ega, jumladan, APClarning o'simta antijenini o'zlashtirishni induktsiya qilish, CD8+ T hujayralarining faollashuvini rag'batlantirish va sitokinlarni rag'batlantirish orqali o'simta immunosupressiv muhitini yumshatish. Coley85 birinchi bo'lib bakterial ekstraktlarni (Coley toksinlari) o'n to'qqizinchi asrning oxirida saraton bilan og'rigan bemorlarga yordamchi moddalar sifatida kiritdi. Coleyning toksinlari sitokin darajasini o'zgartirdi va ba'zi bemorlarda o'smaning tozalanishiga olib keldi. Keyinchalik, IL-2, IFN-g va GM-CSF86 kabi ko'plab sitokinlar saratonga qarshi ta'sirga ega ekanligi isbotlangan. IL-2 va IFN-g saratonga qarshi istiqbolli salohiyatni namoyish etdi. Biroq, IL-2 va IFN-g ning klinik qoʻllanilishi tizimli qoʻllashdan keyin kuchli toksiklik tufayli toʻsqinlik qiladi 87. Sitokinlarni maqsadli oqsillar bilan birlashtirish oʻsmalarda toʻplanishni kuchaytirishi va tizimli toksiklikni kamaytirish bilan birga keyingi natijalarni yaxshilashi koʻrsatilgan88. Shunga qaramay, termoyadroviy strategiyalar turli sitokinlarga aniq ta'sir ko'rsatadi. Transgen texnologiyasi va sitokinlarning kombinatsiyasi yangi davolash strategiyasini beradi. Sitokin genlari bilan o'zgartirilgan saraton hujayralari yovvoyi turdagi saraton hujayralari bilan keyingi qiyinchiliklarga qarshi himoya ta'siri asosida baholandi89,90. Rag'batlantiruvchi sitokinlardan tashqari, APCs91e93 funktsiyasini faollashtirish uchun TLR agonistlari yoki STING oqsili kabi immunostin mutantlari keng qo'llaniladi.

cistanche qo'shimchasining afzalliklari

2.3.2. Monoklonal antikorlar (mAbs)

Saraton immunoterapiyasida monoklonal antikorlar (mAbs) AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlangan dori vositalarining katta qismini tashkil qiladi. mAblar yuqori yaqinlikdagi maqsadlar bilan bog'lanadi, bu esa ushbu agentlarning aniqligi va samaradorligini ta'minlaydi. Bundan tashqari, mAbs NK hujayralarining ADCC ga vositachilik qilishi mumkin, bu esa mAblarning saratonga qarshi ta'sirini qo'llab-quvvatlaydi. Saratonga qarshi immunitet sikllariga qaratilgan mAblar asosan ikki toifaga bo'linadi: saraton immuniteti siklidagi immunosupressiyani bartaraf etish uchun immun nazorat nuqtasi inhibitörleri va saraton hujayralarining o'limini va antigen chiqishini qo'zg'atish uchun antikor-dori konjugatlari (ADC). Saraton hujayralarida immun nazorat punktlarining mavjudligi saraton immunoterapiyasining samaradorligini sezilarli darajada cheklaydi. Astarlangan CD8+ T hujayralarining funksiyasini tiklash uchun CTLA-4 yoki PD-1 ning tegishli ligandlar bilan bogʻlanishini inhibe qiluvchi antikorlar keng oʻrganilgan. Klinik ma'lumotlar mAblarning CTLA-4 (ipilimumab), PD- (nivolumab, pembrolizumab) va PD-L1 (zolizumab yeydi) 94 ga qarshi sotsializatsiyasiga yordam beradi. CTLA-4 va PD-1 mAbs bilan solishtirganda, PD-L1 mAb toksikligi pastroq ekanligini ko‘rsatdi. Yaqinda ADClar e'tiborni tortdi va 2019 yildan beri ADC ning uchta turi tijoratlashtirildi. An'anaviy kimyoviy preparatlar selektivlikka ega emas va shifobaxsh ta'sirga erishish uchun nisbatan yuqori dozani talab qiladi. Yuqori yaqinlikdagi antikorlar ularning maqsadlari bilan aniq bog'lanishi mumkin. Antikor "urush kallagi", ajraladigan bog'lovchi va sitotoksik preparatdan tashkil topgan ADClar antikor va kimyoviy dorilarning afzalliklarini birlashtiradi. Hozirda tasdiqlangan ADClar HER-2, CD30, CD33 va CD2295 kabi saraton hujayralarida haddan tashqari ifodalangan biomarkerlarga mo'ljallangan. ADC texnologiyalarining rivojlanishi ushbu davolash usullari uchun ko'rsatmalarni leykemiyadan qattiq malign o'smalarga qadar kengaytirdi. Yangiroq ADC Enhertu HER{21}} musbat ko'krak, oshqozon va kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni bilan og'rigan bemorlarda qo'llanilgan, ob'ektiv javob darajasi (ORR) taxminan 60%96. FDA tomonidan tasdiqlangan ADClar 3-jadvalda jamlangan.

2.3.3. ACT

ACT in vitroda autolog immun hujayralarini faollashtirish va kengaytirishni o'z ichiga oladi, keyinchalik ular immun tizimining saratonga qarshi qobiliyatini oshirish uchun bemorga qayta kiritiladi. ACT to'g'ridan-to'g'ri saraton hujayralarini aniqlash va o'ldirishni amalga oshiradi va ko'p miqdordagi o'simta antijenlarini etkazib berish orqali saratonga qarshi immunitet siklini qaytadan boshlaydi. ACTning effektor hujayralari asosan limfokin bilan faollashtirilgan qotil (LAK) hujayralar97, sitokin qo'zg'atuvchi qotil (CIK) hujayralar98 o'simta infiltratsiya qiluvchi limfotsitlar (TIL), DC, NK, TCR-T va CAR-T99. Nospesifik ACT terapiyasida effektor immun hujayralari, jumladan, LAK, CIK, DC va NK o'simtaning o'ziga xos antijenlarini tanimaydi va MHC I chekloviga ega emas. Nonspesifik ACT terapiyasi MHC I molekulalari mavjud bo'lmagan saraton hujayralariga qarshi mukammal antikanser faolligini ko'rsatgan bo'lsa-da, normal to'qimalarga potentsial toksiklikni e'tiborsiz qoldirib bo'lmaydi. Maxsus ACT terapiyasidagi effektor immun hujayralari, shu jumladan TIL va TCR-T o'simta antijenlarini taniy oladi. Saraton hujayralarida tan olinishi va keyingi halokatli ta'siri MHC I molekulalariga bog'liq. MHC I cheklovi tufayli TIL va TCR-T asosidagi maxsus ACT terapiyalari MHC I bo'lmagan saraton hujayralariga qarshi samarasizdir. Shunga qaramay, CAR-T TCR-CD3 ning MHC I bilan bog'lanishini almashtirish uchun antikor-antigenni aniqlash modelidan foydalanadi. /antigen kompleksi, bu MHC I cheklovidan qochadi. Biroq, CAR-T faqat sirt antijeni bo'lgan saraton hujayralarini nishonga olishi mumkin, ichki antijeni bo'lganlarni emas. FDA tomonidan tasdiqlangan Kymriah va Yescarta kabi CAR-T terapiyalari asosan limfomalarga qaratilgan. CAR-T ni qattiq o'smalarga qo'llash qiyinligicha qolmoqda. Yaxshiroq saraton biomarkerlarini aniqlash va CARning oqilona dizayni CAR-T terapiyasining muvaffaqiyati uchun asosiy omil hisoblanadi. Bundan tashqari, shunga o'xshash texnologiyalar ko'plab preklinik tadqiqotlarda qo'llanilgan CAR-NK hujayralarida qo'llanilgan. Saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlar ko'pincha zaif immunitetga ega bo'lib, o'z-o'zidan limfotsitlar soni va faoliyati cheklangan. Shuning uchun limfotsitlarning boshqa manbalardan rivojlanishi yutuq deb hisoblanadi. Yaqinda induktsiyalangan pluripotent ildiz hujayralari (iPSC) texnologiyasi birlamchi limfotsitlarning manbalari va dozalarini kengaytirdi. Ehtimol, epigenetik xotira tufayli, somatik hujayralar bilan solishtirganda, kordon qoni yoki periferik qon limfotsitlaridan iPSC'lar CD4+ CD8+ limfotsitlar ishlab chiqarish samaradorligini oshiradi101. iPSCs asosidagi CAR-T yoki CAR-NK terapiyalari B-hujayrali malignite va tuxumdon saratoni bilan og'rigan bemorlarda sezilarli shifobaxsh ta'sir ko'rsatdi102. Bundan tashqari, universal CAR-T hujayra manbai bilan bog'liq cheklovlarni engib, HLA-moslashtirmasdan keng qo'llaniladigan ACTni ta'minlaydi. Shunday qilib, MHC I, MHC II va TCR molekulalari etuk genlarni tahrirlash orqali transplantatsiyani rad etish yoki greftga qarshi xost reaktsiyalarining oldini olish uchun yo'q qilinadi. Bundan tashqari, HLA-E yoki HLA-G i bemorlarning NK hujayralari tomonidan immunitet hujumlarini oldini olish uchun kiritilgan103. Hozirgi vaqtda iPSC-dan olingan ACT yoki universal CAR-terapiyalarni o'rganuvchi klinik sinovlar davom etmoqda.

2.3.4. Saratonga qarshi vaktsinalar

O'smaning boshlanishi va rivojlanishi odatda genetik mutatsiyalar bilan birga keladi, ular oddiy otolog hujayralardagidan farq qiladigan noyob antijenlarni hosil qiladi. O'simta antijenlarining chiqarilishi saratonga qarshi immunitet siklini boshlashi kerak. Shu bilan birga, o'simta mikro muhitida APC larning qobiliyatsizligi yoki o'simta antijenlarining past immunogenligi o'simta antijenlarini ushlash va taqdim etishga to'sqinlik qiladi. O'simta antijeni va adjuvantlaridan tashkil topgan saratonga qarshi vaktsinalar o'smaning immunosupressiv muhitini yengish, o'simta antijenlarining immunogenligini oshirish, autolog hujayrali va gumoral immunitetni faollashtirish va shu bilan saratonni nazorat qilish yoki yo'q qilishga qaratilgan104. An'anaga ko'ra, saratonga qarshi vaktsinalarga butun hujayralar (saraton hujayralari vaktsinalari va DC vaktsinalari), peptid va nuklein kislota vaktsinalari kiradi. Genlar ketma-ketligi va bioinformatika sohasidagi so'nggi o'zgarishlar bilan shaxsiylashtirilgan o'sma neoantigenlarini tezda aniqlash mumkin105. O'simta bilan bog'liq antigenlarga nisbatan neoantigenlar saraton hujayralari mutatsiyalaridan kelib chiqadi va shuning uchun mutlaqo yangi antijenlerdir. Ushbu neoplastik neoantigenlar odatda HLA bilan ma'lum bir bog'lanish qobiliyatiga ega bo'lgan polipeptid fragmentlari; ammo ularning immunogenligi noaniq va in vivo tajribalarda aniqlanishi kerak. Neoantigenlarga asoslangan peptid vaktsinalari va mRNK vaktsinalari saratonga qarshi gumoral va hujayra immunitetini keltirib chiqarishi mumkin14,106. Saraton hujayralarining o'limini chuqur o'rganish shuni ko'rsatdiki, ba'zi saraton hujayralari o'limdan keyin immunitet reaktsiyasini keltirib chiqarishi mumkin, bu immunogen hujayra o'limi (ICD) deb ataladi. Saraton hujayralari an'anaviy tarzda nobud bo'lganda, ularning antijenlari va immunostimulyator komponentlari apoptoz yo'li orqali parchalanadi. ICD paytida saraton hujayralari o'z antijenlarini ochib beradi va zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlarni (DAMP), shu jumladan ATP, yuqori harakatchan guruh oqsili 1 (HMGB1) va kalretikulin107 chiqaradi. Ushbu DMAPlar o'simta antijenlarini APC hujayralari tomonidan qabul qilinishi va taqdim etilishini keltirib chiqaradi va shu bilan saratonga qarshi ta'sir ko'rsatadi. ICD jarayoniga asoslangan in situ saratonga qarshi vaktsinalar an'anaviy kimyoterapevtik dorilarning yangi antikanser mexanizmlarini ochib berdi, masalan, doksorubitsin (DOX)109. Bundan tashqari, fototermal terapiya, fotodinamik terapiya va radioterapiya kabi bir qator tashqi saraton terapiyasi saraton hujayralarida ICDlarni keltirib chiqarishi ko'rsatilgan. Biroq, in situ vaktsina strategiyasining ta'siri kafolatlanmaydi va u bevosita o'simta antijenlarining immunogenligiga bog'liq. Mutatsion yuki katta bo'lgan saratonlar in-situ vaktsinalarga ko'proq javob beradi. Bundan tashqari, hujayra immunitetini samarali faollashtiradigan saraton vaktsinalari saratonga qarshi yaxshi natijalarga ega. Ekzogen o'simta antijenleri uchun APClarning o'zaro ta'siri hujayra immunitetini faollashtirish uchun juda muhimdir. Limfa tugunlaridagi CD8a+ DClarni yo'naltirishi yoki o'simta antijenlarini endodan faqat sitoplazmaga ba'zi tizimlardan chiqarishi mumkin bo'lgan saraton vaktsinalari APClarning o'zaro ta'sirini va yaxshi antikanser hujayra immunitetini qo'zg'atadi.

3-jadval FDA tomonidan tasdiqlangan saraton terapiyasi uchun ADC.

3. Saraton-immunitet siklini qo'zg'atuvchi nanomateriallar

Nanomateriallar boshqariladigan o'lcham, yuqori biomoslashuv va mukammal yuk ko'tarish qobiliyati kabi ko'p qirrali afzalliklarga ega. Saraton immunologiyasining asosiy mexanizmlari asta-sekin aniqlanganligi sababli, nanomateriallar saratonga qarshi immunitet tsikliga asoslangan saraton immunoterapiyasining ko'p jihatlarini optimallashtirish potentsialiga ega bo'lishi kutilmoqda. Nanomateryallarning maqsadli qobiliyati saratonga qarshi immunitet siklining turli bosqichlari vaqtinchalik va fazoviy aniqlik bilan faollashishini ta'minlaydi, bu esa o'smaga qarshi immunitet reaktsiyasini ta'minlagan holda nojo'ya ta'sirlarni kamaytiradi. EPR ta'sirini aniqlash nanomateriallarni (20e200 nm) saraton kasalligiga yo'naltirilgan dori-darmonlarni etkazib berish uchun mos sherik qiladi110. Nanomateryallarni tashuvchi sifatida qo'llash immunitet reaktsiyasini kuchaytirish va tizimli toksiklikni kamaytirish uchun saraton to'qimalarida immun tartibga soluvchi birikmalarni boyitishi mumkin. Bundan tashqari, o'lchami taxminan 25 nm bo'lgan nanomateriallar limfa tugunlarini nishonga olish ehtimoli ko'proq bo'lib, saratonga qarshi vaktsinalar tomonidan qo'zg'atilgan kuchli immun faollashuviga olib keladi111,112. Dori tashuvchisi sifatida saratonga qarshi immunoterapiyada ishtirok etishdan tashqari, saratonga qarshi tashqi davolashda vositachilik qilish uchun ko'payib borayotgan nanomateriallar, shu jumladan fototermal va fotodinamik terapiya, saraton hujayralarida ICDni in-situ saratonga qarshi vaktsina hosil qilish va saratonga qarshi immunitet siklini qayta tiklash uchun ko'rsatiladi. Bundan tashqari, qisman nanomateriallar noyob yordamchi ta'sirlarni ko'rsatdi, bu esa tanani kuchli immunitet reaktsiyasini ishlab chiqarishni rag'batlantirishi va saratonga qarshi immunitet siklini bostirishni engillashtirishi mumkin. Quyida nanomateriallar dori tashuvchisi, ICD induktorlari va immun adjuvantlari saraton immunitetiga asoslangan saraton immunoterapiyasini qanday kuchaytirishi haqida batafsil ma'lumot beradi. Nanomateryallarning ko'p qirrali funktsiyalari saratonga qarshi kurashning yanada kuchli natijasiga erishish uchun bir vaqtning o'zida saratonga qarshi immunitet siklining bir necha bosqichlarini yo'naltirish uchun saratonga qarshi kombinatsion immunoterapiyani ishlab chiqish imkoniyatini oshiradi (4-rasm).

Cistanche qo'shimchasining foydalari - immunitetni qanday mustahkamlash mumkin

3.1. Dori vositalarini etkazib berish platformasi

Saraton immunoterapiyasida nanomateriallar saraton to'qimalarida yoki immun to'qimalarda (masalan, limfa tugunlari) immun stimulyator birikmalarini yoki saraton vaktsinalarini maqsadli va boyitish uchun keng qo'llaniladi. Boyitilgan preparatlar kontsentratsiyaning ortishi tufayli immun tizimining faollashuvini kuchaytiradi, shuningdek, tizimli immunitet reaktsiyasidan kelib chiqadigan normal to'qimalarga zarar yetkazishni cheklaydi. Saraton to'qimalari va limfa tugunlarini nishonga olgan nanomateriallarni qo'llaniladigan mexanizmga ko'ra passiv va faol maqsadli agentlarga bo'lish mumkin. Passiv nishonga olish saraton to'qimalari yoki limfa tugunlari tomonidan o'ziga xos o'lchamdagi nanomateriallarni o'zlashtirishiga tayanadi, faol nishon esa asosan retseptor molekulalarining haddan tashqari ko'payishiga tayanadi. Misol uchun, av-integrinlar yoki folat retseptorlari ba'zi saraton to'qimalarida haddan tashqari ko'payadi va av-integrin ligand (iRGD) yoki foliy kislotasi faol nishonga erishish uchun nanomateriallar yuzasida o'zgartirilishi mumkin. Limfa tugunlarida APC yuzasida mannoz retseptorlari haddan tashqari ko'p bo'ladi. Shuning uchun, mannozni APClarni faol ravishda nishonga olish uchun nanomateriallarda o'zgartirish mumkin. Saratonga qaratilgan nanomateriallar odatda immunitetni bostiruvchi mikro muhitni, shu jumladan sitokinlarni, immun stimulyatorlarni va ICB antikorlarini engib o'tishga qodir bo'lgan immun faollashtiruvchilar bilan to'ldiriladi. Limfa tugunlariga mo'ljallangan nanomateriallar odatda o'simta antijeni bilan to'ldirilgan bo'lib, antijenlarning DC tomonidan qayta ishlanishi va o'zaro taqdim etilishini rag'batlantirish va limfa tugunlarida saratonga xos CD8+ T hujayralarini faollashtirish. ICD induktorlarini aniqlash va rivojlantirish ushbu agentlarni saraton to'qimalariga tashish uchun nanomateriallardan foydalanishga olib keldi. Bundan tashqari, nanomateriallarda turli immunomodulyatorlarning oqilona kombinatsiyasi saraton immunoterapiyasining samaradorligini yanada oshiradi.

3.1.1. Sitokinlar va immunostimulyatorlar

Erkin sitokinlar va immunostimulyatorlarning tizimli qo'llanilishi nazoratsiz immunitet bo'roniga olib keladi. Saratonga yo'naltirilgan nanomateriallar saraton to'qimalarida yuzaga keladigan immunitet faollashuvini cheklashi mumkin. Past molekulyar og'irlikdagi polietilenimin (600 Da) yig'ilgandan so'ng, b-siklodekstrin va IL-2 geni bilan bog'lanish va foliy kislotasi bilan bog'lanish, diametri taxminan 100 nm bo'lgan polimerik nanozarrachalar faollashuviga olib kelishi ko'rsatildi. CD4+ T hujayralari, CD 8+ T hujayralari va NK hujayralari, bu esa B16eF1 melanoma greftlarining regressiyasiga olib keladi113. IL{11}} geni, IL-12 geni, endosomal ajraladigan lipid va endosomal ajraladigan RGD peptidlarining kombinatsiyasi taxminan 100 nm o'lchamdagi nanozarrachalarni hosil qildi, bu esa leykotsitlar infiltratsiyasining kuchayishiga va saraton zonalarining nekroziga olib keldi114. Bundan tashqari, lipozomalarga IL{15}}erigan Fc oqsillarini va agonistik CD137 antikorini yuklash IL{17}} va CD137 agonistik antikorining kuchli antikanser ta'sirini saqlab qolishi, shu bilan birga aylanma leykotsitlar tomonidan yuzaga keladigan tizimli toksiklikni sezilarli darajada kamaytirishi mumkin (115-rasm). 5). Sitokinlardan tashqari, immunostimulyatorlar bilan birlashtirilgan nanomateriallar o'simtani infiltratsiya qiluvchi leykotsitlarning mahalliy faollashuvini ta'minlaydi. Siklik-di GMP yuklangan katyonik lipidlarni tomir ichiga yuborish interferon (IFN) ishlab chiqarishni va NK hujayralari faollashuvini samarali tetiklashi ko'rsatildi, bu B16-F10 ksenograft sichqon modelida o'pka metastazini inhibe qiladi116. Bundan tashqari, immunomodulyator yuklangan nanomateriallar saraton bilan bog'liq leykotsitlarni nishonga olish imkoniyatiga ega. Misol uchun, TLR7/8 agonisti bilan yuklangan nanozarrachalar saraton to'qimalaridagi DC larni maxsus yo'naltiradi va o'lcham effektlari tufayli passiv nishonga olish orqali drenajlangan limfa tugunlarini yo'naltiradi. Anti-PD-1 antikori (aPD1) yoki CD8 antikori bilan bog‘langan PLGA-PEG polimerik nanomateriallari PD-1 musbat CD8+ T hujayralari bilan maxsus bog‘lanishi ko‘rsatildi. Ushbu PLGA-PEG polimerik nanomateriallari TGF-b ingibitorlarini yetkazib berish, TGFb ning CD 8+ T hujayralari118 ga bostiruvchi ta'sirini o'zgartirishi ko'rsatilgan. aPD1 bilan bezatilgan shunga o'xshash nanozarrachalar NF-kB inhibitorini PD-1 musbat TILlarga IL-10 va TGF-b ishlab chiqarishni kamaytirish va shu bilan immunosupressiv sharoitlarni engillashtirish uchun ishlatilgan119.

3.1.2. mAb

Saraton immunoterapiyasida qo'llaniladigan eng muvaffaqiyatli mAb terapiyasi bo'lgan ICB TIL va qon aylanish leykotsitlariga ta'sir qiladi, bu esa otoimmün yallig'lanish bilan birga saratonga qarshi ta'sir ko'rsatadi. Nanomateriallar ICB antikorlarini saraton to'qimalariga o'tkazishi va toksiklikni yaxshilashi mumkin. aPD1ni o'z ichiga olgan o'z-o'zidan parchalanadigan mikro ignalar aPD1ni melanoma to'qimalariga chiqaradi va saraton rivojlanishini sezilarli darajada inhibe qiladi. Boshqariladigan chiqarishdan tashqari, nanomateriallar ICB antikorlarini ko'p valentli ta'sirga ega, bu esa antikorlar va ularning maqsadlari o'rtasidagi o'zaro ta'sirni kuchaytiradi. aPD-L1ni gipertarmoqlangan poli-(amidoamin) dendrimerlar bilan konjugatsiya qilish orqali ko'p valentli anti-PD-L1 antikorini (aPD-L1) qurish erkin aPD-L1121 bilan solishtirganda PD-L1 bilan bog'lanish avidligini olti baravar oshirdi. Bundan tashqari, aPD1 rekombinant scFv ning immunga chidamli elastinga o'xshash polipeptid (iTEP) bilan birlashishi natijasida aPD1 nanozarralari o'z-o'zidan yig'ilib, PD{21}} immun nazorat nuqtasini in vitro va in vivo122 blokirovka qildi. Bundan tashqari, aPD1 va anti-OX40 antikori (aOX40) kabi turli mAblar bilan birga yuklangan nanozarrachalar ikkita erkin antikorga nisbatan sinergik va yaxshilangan saratonga qarshi natijalarni ko'rsatdi123 (6-rasm).

Shakl 4 Nanomateriallar saratonga qarshi immunitet siklining turli bosqichlarini alohida yoki bir vaqtda nishonga oladi. Hozirgi vaqtda qo'llaniladigan nanomateriallar asosan saraton hujayralarining ICD ni qo'zg'atadi, APC ning antigenni qabul qilishini va kamolotini rag'batlantiradi, APClarning o'zaro ta'sirini kuchaytiradi va saraton to'qimalarining immunosupressiv mikro muhitini tartibga soladi.

3.1.3. Saratonga qarshi vaktsinalar

Saratonga qarshi emlashlar uchun o'simta antijeni va yordamchi moddalar talab qilinadi. Immunostimulyatorlar kabi yordamchi ingredientlar saratonga qarshi vaktsinalarning immunogenligini yanada yaxshilashi mumkin. Nanomateriallar ko'p funktsiyali platformalar bo'lib, ular saratonga qarshi vaktsinalarni yaratish uchun ko'p qirrali afzalliklarni ta'minlaydi, ular quyidagilardan iborat: 124,125: (1) ma'lum bir immunitet reaktsiyasini kuchaytirish uchun bir vaqtning o'zida turli xil vaktsina komponentlarini bir xil APClarga etkazib berish qobiliyati; (2) limfa tugunlari yoki saraton to'qimalarida saratonga qarshi vaktsinalarni passiv yoki faol maqsadli yo'l bilan boyitish; (3) kuchli immunitet reaktsiyasini qo'zg'atish uchun saratonga qarshi vaktsinalarning hajmi va multivalentlik ta'siriga vositachilik qiladi; (4) immun tizimining uzoq muddatli faollashuvini ta'minlovchi o'simta antijenlarining boshqariladigan va barqaror chiqarilishi; (5) CD8+ T xujayralarini samarali ravishda shakllantirish uchun APClarning o'zaro ko'rinishini ta'minlash uchun o'simta antijenlarini sitozolik etkazib berish. O'simta bilan bog'liq antijenler (TAA) va model antijenleri saratonga qarshi vaktsinalarni birlamchi aniqlash va ishlab chiqish uchun keng qo'llanilgan, chunki o'simtaga xos antijenlarni aniqlash nisbatan qiyin. TAA va model antijenlari (masalan, ovalbumin va OVA) asosida saratonga qarshi nano vaktsinalarni ishlab chiqish uchun ko'plab nanozarrachalar ishlatilgan. Misol uchun, biologik parchalanadigan PLGA126, (LCP) nanopartikullari127, glutationni yo'qotadigan mezoporöz organosilika nanopartikullari128 va oqsil nanozarralari129 TAA va model antijenlarini muvaffaqiyatli yukladi va o'simta antigeniga xos immunitetga vositachilik qilishini ko'rsatdi. DCs saratonga qarshi vaktsinalarni qabul qilish va qayta ishlashda muhim rol o'ynashi aniqlangandan so'ng, saratonga qarshi nano vaktsinalarning soni ko'payib, DCs130 ga mo'ljallangan. Misol uchun, taxminan 14 nm o'lchamdagi oltin nanozarrachalar qizil floresan oqsilni (RFP) model antijeni va CPG-ODNni yordamchi moddalar sifatida yuklash uchun ishlatilgan. Formulyatsiya natijasida drenajlangan limfa tugunlarida nanozarrachalar boyidi, anti-RFP antikorining yuqori titri va RFP ifodalovchi B16-F10 o'smalarining regressiyasi131. Bundan tashqari, mannoz yoki CD40 antikorlari kabi DC-maqsadli molekulalar odatda DClarga saraton nano vaktsinalarini etkazib berish uchun nanozarrachalarda o'zgartiriladi. Misol uchun, Pam3CSK4, Poly (I: C) va OVA ni o'z ichiga olgan PLGA-nanozarrachalari anti-CD40 antikorlari bilan bog'liq bo'lib, bu DC larga samarali vaktsinani etkazib berish va CD8+ T hujayralari132 ning kuchli faollashuviga olib keldi. Oddiy sharoitlarda DC lar ekzogen antijenlarni yutgandan so'ng gumoral immunitetni qo'zg'atish uchun CD4+ T hujayralariga antigenlarni taqdim etadi. Biroq, MHC I molekulalari yordamida DClarning o'zaro ta'siri orqali osonlashtirilgan hujayra immuniteti saratonga qarshi samaraliroq immunitetni ifodalaydi. O'simta antijenlarini sitoplazmaga etkazib berish qobiliyatiga ega bo'lgan nanomateriallar o'zaro faoliyat ko'rsatish ehtimoli va samaradorligini sezilarli darajada yaxshilaydi. Polietilenimin (PEI) va xitozan/kaltsiy fosfat nanosharlar kabi musbat zaryadlangan nanomateriallar proton shimgich effekti orqali yuklarning endosomal qochib ketishini tetiklashi ko'rsatildi45,133. Teshik hosil qiluvchi peptidlar kabi endosomani buzuvchi moddalar bilan to'ldirilgan nanomateriallar birgalikda etkazib beriladigan yuklarning qochishiga vositachilik qilishi mumkin. Masalan, Kong va Liu va boshq.134 PLGA ni OVA va gidroksiklorokin (HCQ) bilan yuklash orqali nano vaktsinalar yaratdilar. HCQ endosomaning membrana o'tkazuvchanligini keltirib chiqardi va OVA chiqishini osonlashtirdi. PLGA/OVA nanozarralari bilan solishtirganda, nano vaktsinalar MHC-I va BMDC ning kostimulyatsion molekulasi CD86 ifodasini kuchaytirdi, IFN-g+ CD8+ T hujayralari, IFN-g+ CD4+ T hujayralari va markaziy xotira chastotasini oshirdi. T hujayralari va o'smalarning sezilarli regressiyasiga yordam berdi. 2019-yilda Xu va boshq.135 guanidino benzoik kislota (DGBA) bilan o‘zgartirilgan poliamid dopamin dendrimeriga OVA va CpG-ODN yuklash orqali o‘zaro taqdimotni osonlashtiradigan yana bir nano vaktsinani yaratdilar. Ushbu nano vaktsina kuchli antigenga xos hujayrali immunitetni keltirib chiqardi va B16-OVA melanomasining qayta paydo bo'lishining oldini oldi. Bundan tashqari, bu nano vaktsina aPD ning ICB strategiyasi bilan birlashganda B16-OVA melanomalariga qarshi kuchli antikanser samaradorligini ko'rsatdi-1. Neoantigenlarni identifikatsiyalash texnologiyasining etukligidan so'ng, saraton neoantigenlari endi saraton nano vaktsinalarini shakllantirish uchun foydalanilmoqda. Neoantigenlar va CPG-ODN bilan qoplangan nanodisklar limfoid organlarda boyitilganligi va eruvchan vaktsinalarga qaraganda 47-barchagacha ko'proq neoantigenga xos CTLlarni keltirib chiqarishi isbotlangan136. Bundan tashqari, T7 bakteriofaglaridan neoantigenlarni ifodalash uchun nanotashuvchilar sifatida foydalanish turli xil neoantigenlarni o'z ichiga olgan nano vaktsinalarni olishi mumkin. Ushbu nano vaktsinalar anti-neoantigen antikorlarining yuqori titrlarini va B hujayralari javoblarini keltirib chiqardi.

5-rasm. IL{1}}birlashtirilgan Fc va agonistik CD137 antikorini biriktiruvchi lipozomalar tizimli toksik ta'sirsiz saratonga qarshi immunitetga olib keldi. (A) IL-2-Fc-lipozomaning kriyo-TEM tasviri (anti-CD137 lipozomalari o'xshash edi). (B) CD8+ T hujayralari soni C57Bl/6 sichqonlarining poliklonal T hujayralarini eruvchan yoki liposomal IL-2-Fc (10 ng/ml protein) bilan davolashdan keyin aniqlandi. (C) ajraladigan IFN-g tahlil qilindi va keyin faollashtirilgan T hujayralari eruvchan anti-CD137 yoki Lipo-aCD137 (yakuniy aCD137 konsentratsiyasi: 10 mg/ml) bilan inkubatsiya qilindi. (D) aCD137 va IL-2-Fc va Lipo-aCD137+ Lipo-IL2-Fc etiketli Alexa-568-belgilangan in'ektsiyadan so'ng o'simtaning muzlatilgan qismlari. (E) aCD137 + IL-2-Fc, Lipo-aCD137 + Lipo-IL-2-Fc yoki Lipo-IgG bilan davolashdan keyin C57Bl/6 sichqonlarida o‘simta o‘lchamlari. (F) Lipo-aCD137+ Lipo-IL-2-Fc yoki Lipo-IgG bilan davolashdan so'ng, lyusiferaza ifodalovchi B16F10 o'smalarini tashuvchi C57BL/6 sichqonlarining bioluminesans tasvirlari. Ref ruxsati bilan qayta nashr etilgan. 115. Mualliflik huquqi ª 2019 Nature Publishing Group.

6-rasm PD-1 va OX40ga mo'ljallangan qo'sh immunoterapiya nanozarrasi saratonga qarshi immunitetni yaxshiladi. (A) DINP yordamida kombinatsiyalangan immunoterapiyani kuchaytirish sxemasi. (B) antikor konjugatsiyasidan oldin va keyin nanopartikullarning tasvirlari (shkala chizig'i: 100 nm). (C) turli dorilar bilan davolashdan keyin B16F10 o'smalari bo'lgan C57BL/6 sichqonlarining o'simta kattaligi va omon qolish egri chiziqlari. (D) turli dorilar bilan davolashdan keyin o'smalarning immunofluoresan tasvirlari. Ref ruxsati bilan qayta nashr etilgan. 123. Mualliflik huquqi ª 2018 WILEY-VCH Publishing Group.

3.2. ICD induktori sifatida funktsional material

Nanomateryallarning turlari va vazifalari xilma-xildir. Ular dori tashuvchilar sifatida ishlatilishi mumkin (masalan, lipozomalar, mezoporoz kremniy va polimerlar), shuningdek, fototermik effektlar, fotodinamik effektlar, kimyoviy kinetik effektlar, magnitotermik effektlar va radiatsiyani kuchaytirish effektlari kabi boshqa funktsiyalarga ega. Ushbu funktsiyalarga ega bo'lgan nanomateriallarning bir qismi saraton hujayralarida ICD ni qo'zg'atishi va shu bilan o'simta antijenlari va DMAP'larni chiqaradi151. Ushbu nanomateriallarning an'anaviy immunoterapiya bilan kombinatsiyasi, masalan, immunostimulyatorlar va immunitetni nazorat qilish punkti terapiyasi saratonga qarshi immunitet tsiklining bir necha bosqichlarini samarali rag'batlantirish va oxir-oqibat saratonga qarshi yaxshi ta'sirga erishish imkoniyatiga ega. Ushbu sharhning keyingi qismida fototermal, fotodinamik, radioterapevtik, gemodinamik va boshqa funktsional nanomateriallar taqdim etiladi va ularning saraton immuniteti tsikliga asoslangan saraton immunoterapiyasida qo'llanilishi muhokama qilinadi.

Cistanche erkaklar uchun foydalari-immun tizimini mustahkamlaydi

3.2.1. Fototermik nanomaterial

Fototermal vositalar (PTA) yorug'lik energiyasini issiqlik energiyasiga aylantiradi. PTA nanomateriallari odatda metallga asoslangan noorganik agentlarga, uglerodga asoslangan noorganik agentlarga, fosforga asoslangan agentlarga, polimerik agentlarga va boshqa yangi PTAlarga bo'linadi152e154. Metallga asoslangan noorganik PTAlarga an'anaviy noorganik metall materiallar (shu jumladan Au, Ag, Pd va Pt) va yarim o'tkazgich materiallar (tarkibida CuS, MoS2 va WS2) kiradi. Metallga asoslangan noorganik PTAlar sozlanishi o'lcham va shakllar bilan osongina sintezlanadi, ammo sekin metabolizm tezligi va noaniq uzoq muddatli toksiklik profillari kabi kamchiliklarga ega. Uglerodga asoslangan noorganik PTAlar asosan grafen, uglerod nanotubalari va fullerendan iborat. Uglerodga asoslangan noorganik PTAlar yuqori fototermik konversiya samaradorligi va barqarorligiga ega bo'lsa-da, ular pnevmoniyani keltirib chiqarish potentsialiga ega va keng miqyosda ishlab chiqarish qiyin. Fosforga asoslangan PTAlar, yangi ishlab chiqilgan nanomateriallar, ikki o'lchovli qora fosfor va qora fosforli kvant nuqtalarini o'z ichiga oladi. Fosforga asoslangan PTAlar yuqori fototermik konversiya samaradorligi va mukammal biologik parchalanish xususiyatlariga ega. Shunga qaramay, barqarorlik, keng ko'lamli ishlab chiqarish va saqlash hajmi bilan bog'liq muammolar hali ham hal qilinishi kerak. Bundan tashqari, fosforga asoslangan PTAlar bilan bog'liq o'tkir toksiklik va immunitet ta'siri hali ham aniq emas. Polimerik PTAlar, jumladan, polipirol (PPy) va polidopamin (PDA) sozlanishi molekulyar og'irliklar bilan osongina sintezlanadi. Boshqa yangi PTAlarga kelsak, C3N4 va Mnþ1Xn umumiy formulali MXenes kabi yuqori fototermik konversiya samaradorligiga ega bir nechta ikki o'lchovli materiallar yaratilgan. Mnþ1Xn da M o'tish metallini (Ti, V, Ta, Nb, Mo va Zr) ko'rsatadi va X C yoki N ni ifodalaydi. Saraton immunoterapiyasida PTT uchun mos keladigan PTAlar quyidagi talablarga javob berishi kerak: (1) nisbatan yuqori fototermik konversiya normal to'qimalarga lazer bilan zarar etkazmaslik uchun samaradorlik; (2) tizimli toksiklikni oldini olish uchun mukammal biologik muvofiqlik va biodegradatsiya; va (3) ikkinchi NIR (NIR-II) oynasida (1000e1350 nm) optimal bo'lgan NIR mintaqasida yorug'lik yutilishi. Bugungi kunga kelib, fototermal terapiya ikkita model sifatida ishlaydi: yuqori haroratli PTT va past haroratli PTT. Yuqori haroratli PTT uchun saraton to'qimalari 50 C155 dan yuqori haroratlarda ablatsiya qilinadi. Yuqori harorat va issiqlik o'tkazuvchanligi qo'shni normal to'qimalarga zarar etkazishi mumkin156. Odatda, sutemizuvchilar hujayralari issiqlik zarbasiga HSP70 va HSP90 kabi issiqlik zarbasi oqsillarini (HSP) haddan tashqari ifodalash orqali javob beradi. Shu sababli, tadqiqotlar HSPs157 ning ifodasi va faolligini inhibe qilish orqali saraton hujayralarini past haroratli PTT uchun sezgirlashga qaratilgan. So'nggi tadqiqotlar PTT saraton hujayralarida ICD ni keltirib chiqarishi mumkinligini tasdiqladi144. Nurlanish natijasida paydo bo'lgan yuqori harorat hujayralar o'limiga olib keldi. Biroq, ICD biomarkerlari harorat ko'tarilishi bilan oshmadi. ATP chiqishi, HMGB1 chiqishi va kalretikulin ifodasi kabi ICD belgilari yuqori (83,0e83,5 C) va pastroq (50,7e52,7 C) haroratga qaraganda 63,3e66,4 C da tez-tez paydo bo'ldi. Bundan tashqari, turli xil PTT bilan davolash qilingan neyroblastomalar bilan keyingi emlash in vitro natijalarini tasdiqladi. Optimal harorat oynasida neyroblast toma hujayralari bilan immunizatsiya qilingan sichqonlarga qarshi kurashish yuqori yoki past haroratli guruhlarga nisbatan uzoq muddatli omon qolishga olib keldi. Biroq, PTT tomonidan qo'zg'atilgan ICD natijasida kelib chiqadigan antigen immunogenligiga qarab, kuchli antikanser immun javobini olish qiyin. Shuning uchun, PTA nanomateriallari saraton immunoterapiyasi natijalarini yaxshilash uchun ko'pincha boshqa an'anaviy immunitet strategiyalari bilan birlashtiriladi. Uglerod nanotubalarini PTA sifatida ishlatish, anti-CTLA{56}} antikorini tizimli yuborish bilan birgalikda nurlanish ostida uzoq saraton va saraton metastazini samarali tarzda inhibe qildi159. Xitozan va CpG-ODN bilan qoplangan ichi bo'sh CuS nanozarralari saraton to'qimalarida NK hujayralari va DClarni faollashtiradi va limfa tugunlarini drenajlaydi, bu esa mahalliy va uzoq saratonni inhibe qilishga olib keladi160. So'nggi paytlarda sutemizuvchilar hujayralari PTA, Au nanozarrachalarini (AuNPs) in situ hosil qilish uchun ishlatilgan. B16F10 hujayralarini HAuCl4 bilan davolash AuNPlarning hujayra ichidagi avlodini keltirib chiqardi. Ekzotsitozdan so'ng, AuNPlar turli xil o'simta antijenlarini o'z ichiga olgan B16F10 membranalariga o'ralgan. Keyin AuNP @ B16F10 hujayralari DC2.4 hujayralari bilan DC membranasini yanada bezash va AuNP @ DCB16F10 hosil qilish uchun inkubatsiya qilindi. AuNP@DCB16F10 ni B16F{74}}bog'li sichqonlarga yuborish saraton rivojlanishini sezilarli darajada inhibe qildi va nurlanishdan keyin DC va CD8+ T hujayralarini faollashtirdi161 (8-rasm). Garchi nanomaterial vositachi PTT invaziv bo'lmagan xususiyati uchun asosiy tadqiqotlarda keng qo'llanilgan bo'lsa-da, hali ham muvaffaqiyatli klinik ilovalar mavjud emas. Klinik transformatsiyada nanomaterial vositachi PTT to'siqlarini oltita toifaga umumlashtirish mumkin. (1) Ko'pgina nanomateriallarning moddiy xususiyatlaridan kelib chiqadigan cheklovlarga qonning barqarorligi va tarqalishining pastligi, cheklangan uzoq aylanish qobiliyati, jigarni boyitish va yallig'lanish va noaniq farmakokinetik jarayon kiradi. (2) Nanomateryallarga asoslangan PTAlarning cheklovlari past fototermik samaradorlikni va past foto barqarorlikni o'z ichiga oladi, ayniqsa oltinga asoslangan PTAlar uchun. (3) yorug'likning nurlanish jarayonidan kelib chiqadigan to'siqlar, shu jumladan yorug'lik toksikligi va to'qimalarning yuzaki kirib borishi. (4) ICD jarayoni uchun qanday harorat foydali? Barcha nanomateriallarga asoslangan PTAlar uchun umumiy printsip bormi (5) Nanomateryallar yordamida PTT tomonidan qo'zg'atilgan ICD jarayoni haqidagi bilimlarning cheklanishi, masalan, barcha nanomateriallar yordamidagi PTT saraton hujayralarining ICD ni keltirib chiqaradimi va qanday baholash va bashorat qilish kerakligi. ICD jarayonini qo'zg'atish uchun nanomaterialga asoslangan PTA qobiliyati. (6) Nanomateryallar yordamida PTT tomonidan qo'zg'atilgan ICD jarayonining intensivligi saratonga qarshi immunitet siklini kuchli qayta boshlash uchun etarli emas va nanomateriallar yordamida PTT ning boshqa saraton immunoterapiyasi bilan kombinatsiyasi zarur, bu davolash tizimining murakkabligini oshiradi.

Shakl 7 Immun-adjuvan nanozarrachalar bilan fototermal terapiya saratonga qarshi immunitetni keltirib chiqaradi. (A) ICG va R837 yuklangan PLGA tomonidan tuzilgan immun-adjuvan nanozarracha sxemasi va uning immun tizimiga ta'siri. (B) asosiy o'simtani ko'rsatilgan davolashdan keyin 4T1 va CT26 uzoq o'smalarining o'simta hajmi. (C) Birlamchi o'smani ko'rsatilgan davolashdan keyin uzoq o'smalarning CD4+ va CD8+ T hujayralari soni. Ref ruxsati bilan qayta nashr etilgan. 145. Mualliflik huquqi ª 2016 Nature Publishing Group.

3.2.2. Fotodinamik nanomaterial

PDTda fotosensibilizatorlar (PS) fotonlarni o'zlashtirishi va ularni asosiy holatdan hayajonlangan holatga aylantirishi mumkin. Hayajonlangan holatda, PS odatda beqaror va yuqori energiyali elektronikani boshqa substratlarga osongina o'tkazadi. 1-turdagi reaksiyalarda qoʻzgʻaluvchan holatda boʻlgan PS hujayra membranasi yoki boshqa biomolekulalar bilan reaksiyaga kirishib, radikallar hosil qiladi, keyinchalik ular kislorodli mahsulotlar hosil qilish uchun O2 bilan reaksiyaga kirishadi. II turdagi reaktsiyalarda qo'zg'atilgan holatda PS to'g'ridan-to'g'ri O2 bilan reaksiyaga kirishib, yagona kislorod hosil qiladi, bu juda faol ROS162 (9-rasm). Shuning uchun PDT chiqishi O2 kontsentratsiyasi bilan chambarchas bog'liq. Gipoksik o'sma muhitida PDT bilan yuqori samaradorlikni ko'rsatish qiyin. PDT 1970yillarda paydo boʻlgan va yuzaki saratonlarni davolashda muvaffaqiyatli qoʻllanilgan boʻlsa-da, PDT vositachiligida immun faollashuvi 20asr oxirida tasdiqlangan va terapiya hali ham ishlab chiqilmoqda163e165. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlarda PDT saraton hujayralarida ICD ni qo'zg'atishning samarali usuli ekanligi ko'rsatildi166,167. Shunisi e'tiborga loyiqki, ICD uchun ROS talab qilinadi, chunki jarayonning immunogenligi antioksidantlar mavjudligida katta darajada inhibe qilinadi. PDT ning PS tarkibiga organik bo'yoqlar va nanomateriallar kiradi. Organik bo'yoqlar bir qator o'ziga xos kamchiliklarga ega, jumladan, hidrofobiklik, past penetratsiya chuqurligi va saraton hujayralari uchun past o'ziga xoslik. Organik PS uchun tashuvchi sifatida nanomateriallardan foydalanish ularning bir qancha kamchiliklarini bartaraf etishi mumkin va tegishli tarkib 3.1.3-bo'limda keltirilgan. Bu erda biz fotodinamik jarayonlarni keltirib chiqaradigan ichki qobiliyatga ega bo'lgan nanomateriallar va ularni saraton immunoterapiyasida qo'llash bilan tanishamiz. Umumiy PDT nanomateriallari orasida qimmatbaho metall nanomateriallar, uglerod asosidagi nanomateriallar, qora fosfor va nano-miqyosli metall-organik ramkalar (MOFs) mavjud168. Qisqacha aytganda, qimmatbaho metall nanomateriallar oltin va kumush nanozarrachalar bilan ifodalanadi. Masalan, oltin nanorodlar 915 nm da NIR nuri ostida singl kislorod ishlab chiqarishi xabar qilingan, bu esa sichqoncha modelida B16F0 melanoma o'smalarini yo'q qilgan. Bundan tashqari, ushbu oltin nanorodlar 780 nm169 da NIR nuri bilan nurlanishdan keyin saraton to'qimalari atrofida haroratning oshishiga olib keldi. Qo'zg'alish nuridagi kalit terapevtik modelni PTT va PDT o'rtasida o'zgartirishi mumkin. Uglerod asosidagi PS nanomateriallari tarkibida uglerod nanotubalari, fullerenlar va grafen kvant nuqtalari mavjud. Mahalliy uglerodga asoslangan PS NIR nurlanishi ostida cheklangan yagona kislorod ishlab chiqaradi. Biroq, doping va sirt modifikatsiyasi uglerodga asoslangan PSni NIR nurlanishida kvant konvertatsiyasining mukammal samaradorligi bilan ta'minlashi mumkin170e172. Sozlanishi mumkin bo'lgan tarmoqli bo'shlig'i, mukammal biologik muvofiqligi va biodegradatsiyasiga ega qora fosfor birinchi marta PS sifatida 2015 yilda qo'llanilgan. Qora fosfor 660 nm nurlanishda taxminan 0,91 kvantli yagona kislorod hosilini ko'rsatdi va sezilarli hujayralar o'limiga va o'smalarning bostirilishiga olib keldi173. Ligandlar sifatida organik PSlar bilan yig'ilgan MOFlar va metall markazlari sifatida metall ionlari (Hf, Fe, Zn va Zr ionlari) PS nanomateriali sifatida ishlashi ko'rsatildi174,175. Masalan, yangi porfirin hosilasi, 5,15- di (p-benzoato) porfirin (H2DBP) DBP-UiO MOF strukturasini yaratish uchun solvotermik reaksiya orqali HfCl4 bilan reaksiyaga kirishdi. DBP-UiO-O MOF PDT samaradorligini oshirdi va sichqonlarning taxminan yarmida bir marta qabul qilingandan so'ng va bir marta 640 nm nurlanish ta'sirida saratonni yo'q qildi176. Keyingi tadqiqotlar DBCUiO ni olish uchun H2DBP ni 5,{49}}di(p-benzoat)-xlor (H2DBC) bilan almashtirish orqali xlor asosidagi MOFni ishlab chiqdi, u qizil siljish qo'zg'alishi va 11-kattaroq so'nish koeffitsientiga ega. DBP-UiO177. PTA bilan solishtirganda, joriy PS nanomateriallarining turlari va qo'llash imkoniyatlari cheklangan. Ko'pgina PS nanomateriallari ko'rinadigan yorug'lik yoki NIR-I mintaqasi ostida qo'zg'atiladi, bu to'qimalarga kirish chuqurligini cheklaydi. Ikki fotonli qo'zg'atuvchi PDT nanomateriallari NIR-II nurlanishi uchun yechim beradi178. PS ning an'anaviy bir fotonli qo'zg'alishi PS ni ishga tushirish uchun bitta fotonni o'zlashtiradi. Shu bilan birga, ikkita fotonli qo'zg'atuvchi PS'lar ikkita foton energiyasining yig'indisi bo'yicha PS ning tarmoqli bo'shliq energiyasiga erishish uchun ikkita kam energiyali fotonni bir vaqtning o'zida yutishga qodir. Ikki fotonli qo'zg'alish to'qimalarga chuqurroq kirib borishi va PSning fotooqartilishini kamaytirish imkonini beradi. Misol uchun, CdSe QD'lar 1100 nm lazer ostida qo'zg'atilishi va to'lqin uzunligi 635 nm bo'lgan fotonlarni chiqarishi mumkin bo'lgan ikki fotonli qo'zg'atuvchi nanomateriallar sifatida ishlatilgan. CdSe QD larida konjugatsiyalangan kremniy ftalosiyanin 4 (Pc 4) 635 nm fotonlarni o'zlashtira oldi va QD va PC 4179 o'rtasida FL floresan rezonans energiyasini uzatish (FRET) jarayoni orqali PS sifatida ishladi. Garchi joriy PS nanomateriallari mahalliy saratonni kuchli tarzda inhibe qilishi mumkin. , uzoq va metastatik saratonning oldini olish boshqa saraton immunoterapiyalari bilan kombinatsiyaga bog'liq. Masalan, Fe-TBP MOF [Fe3O(OAc)6(H2O)3] OAc va 5,10,15,20-tetra (p-benzoat) porfirin (TBP) ligandidan tuzilgan. Fe3+ saraton to'qimalarida ko'p bo'lgan H2O2 bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin, O2 hosil qiladi va saraton to'qimalarida gipoksiyani engillashtiradi, natijada PDT samaradorligi yaxshilanadi. Fe-TBP aPD- 1 bilan birgalikda abskopal effektlar orqali ham mahalliylashtirilgan asosiy saratonlarni, ham uzoq saratonlarni inhibe qildi180. Yaqinda poli (g-glutamik kislota) @glyukoza oksidaza @karbon nuqta nanozarralari yaratildi va aPD-1 bilan birlashtirildi. Ushbu nanomaterial Mn2+ katalizi va vositachilik qilgan uglerod nuqtasiga asoslangan PDT ostida H2O2 dan O2 hosil qildi, bu esa davolangan va davolanmagan uzoq o'smalarga qarshi saratonga qarshi immun javobni qo'zg'atdi181. An'anaviy organik PS bilan solishtirganda, funktsional nanomaterial vositachilik PDT nisbatan kam uchraydi. Ajoyib biologik muvofiqligi va biologik parchalanishi bilan NIR-II tomonidan olingan PDT nanomateriallarini ishlab chiqish PDT uchun yangi imkoniyatlar yaratishi mumkin. Nanomateryallarning umumiy cheklovlari bundan mustasno, nanomateriallar yordamida PDTowns o'zining noyob to'siqlariga ega. Birinchidan, u fototoksiklik va zaif to'qimalarga kirish chuqurligiga ega, bu fotoirradiatsiya terapiyasida keng tarqalgan muammolardir. Ikkinchidan, PDT nanomateriallarini hujayra ichidagi yaxshiroq qabul qilish zarur, chunki PDTda ishlab chiqarilgan ROS faol va faqat nanometr diapazonida samarali bo'ladi. Uchinchidan, nanomateriallar tomonidan qo'zg'atilgan PTT va PDT jarayoni o'rtasidagi muvozanatga erishish kerak, chunki ko'plab nanomateriallar fotonlarni bir vaqtning o'zida issiqlik va yuqori energiyali erkin radikallarga aylantirish qobiliyatiga ega. To'rtinchidan, O2 PDT uchun zarur va saraton to'qimalarida gipoksiya PDT samaradorligiga to'sqinlik qiladi. Biroq, O2 ni nanomaterialga asoslangan PS bilan etkazib berish dori tizimini murakkablashtiradi va barqaror emas.

3.2.3. Radioterapiya nanomateriali

Radiatsiya terapiyasi saraton kasalligining etuk davolash usuli hisoblanadi. Ba'zi nanomateriallar radioterapiya ta'sirini kuchaytiradi deb ishoniladi. Saratonni nishonga olish qobiliyati bilan birgalikda nanomaterialga asoslangan radiatsiya terapiyasi atrofdagi normal to'qimalarga zarar yetkazilishini kamaytirishi mumkin182. Radioterapiya bilan yaxshilangan nanomateriallar odatda yuqori Z-elementlardan iborat. Eng keng tarqalgan radiosensibilizatorlar oltin asosidagi nanozarralardir184. Boshqa o'rganilgan radiosensibilizatorlarga lantanid asosidagi NPs185,186, Bi2Se3 nanozarrachalari187 va Hf asosidagi MOF nanomateriallari188,189 kiradi. Ushbu radiosensibilizatsiya qiluvchi nanozarrachalar ikkilamchi elektronlar emissiyasini va ROS ishlab chiqarishni yanada oshiradigan fotoelektrik va Kompton effektlarini kuchaytirish orqali radioterapiya samaradorligini oshirishi ko'rsatilgan. Radioterapiya paytida DNK radikallari DNKning ikki zanjirli uzilishlarini keltirib chiqarish uchun O2 bilan reaksiyaga kirishishi kerak. Shuning uchun saraton to'qimalarining gipoksik muhiti radiatsiya terapiyasining antikanser ta'sirini zaiflashtiradi. Gipoksik mikro muhitni chetlab o'tish uchun radiosensibilizatorlar odatda MnO2 nanopartikullari yoki per-florokarbonlar kabi O2 etkazib berish molekulalari bilan birga keladi. Masalan, yadro qobig'i Au@MnO2-PEG radiosensibilizatsiya qiluvchi yuqori Z atomlari va O2 generatorlarini birlashtirish uchun qurilgan. Au yadrosi, taniqli radiosensibilizator, DNK radikallarini ishlab chiqarishni kuchaytirishi mumkin. MnO2 radioterapiyaga gipoksiya bilan bog'liq qarshilikni bartaraf etish uchun H2O2 ni O2 ga parchalash qobiliyatiga ega190. Bundan tashqari, perfluorokarbon bilan qoplangan ichi bo'sh Bi2Se3 nanopartikullari uchta mexanizm orqali radiatsiya terapiyasining samaradorligini oshirishi ko'rsatildi: perfluorokarbon, O2 tashuvchisi sifatida qattiq o'smalarda gipoksik holatni pasaytirdi; Bi2Se3 nanozarralari yuqori Z atomi Bi bilan radiosensibilizatorlar sifatida RT ning fotoelektrik ta'sirini samarali oshirdi; Bi2Se3 NIR nurini o'zlashtiradi va intertumoral qon hamkasbini ko'paytirish uchun fototermik effekt hosil qiladi, shu bilan o'simta to'qimalarida O2 kontsentratsiyasini oshiradi191. Birinchi marta 1953 yilda taklif qilingan abskopal effekt radioterapiya ostida immun tizimining evolyutsiyasiga ishora qiladi192. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, radiatsiya terapiyasi MHC I molekulalari va TAAlarning ekspressiyasini kuchaytirishi va shu bilan DC ning antigen taqdimotini va CD8+ T hujayralarining faollashishi va savdosini qo'zg'atishi mumkin193. Keyingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, radiatsiya terapiyasi ICD194 orqali immunitetni kuchaytirdi. Radioterapiyani boshqa immunoterapevtik strategiyalar bilan birlashtirish immunitetni kuchaytiradi va saratonga qarshi sinergik samaradorlikni keltirib chiqaradi. Masalan, radiosensibilizatsiya qiluvchi ta'sirga ega Hf asosidagi nMOFlar kuchli CRT ta'sirini va immun effektor hujayralarini (jumladan, DC, CD4+ T, CD8+ T va NK hujayralari) faollashishini keltirib chiqardi, bu esa birlamchi va uzoq o'smalarning o'sishini yanada inhibe qildi. Bundan tashqari, Hf-asosli nMOFlarni aPD-L1 bilan birlashtirish immun javobni aniq yaxshiladi va birlamchi va abskopal o'smalarni deyarli yo'q qildi188. Radioterapiya foto nurlanishga qaraganda to'qimalarga chuqurroq kirib borishiga erishadi. Radioterapiya vositasida immunitetning ko'tarilishi foto nurlanish bilan solishtirganda nisbatan yaxshi hujjatlashtirilgan. Biroq, o'simtaning gipoksik mikro-muhiti radiatsiya terapiyasi uchun etarli miqdorda ROS ishlab chiqarishga to'sqinlik qiladi. Bundan tashqari, saraton hujayralarida radioterapiyaga qarshilik mexanizmlari, masalan, DNKni tiklash fermentlarini tartibga soluvchi, radioterapiyaning saratonga qarshi natijalarini kamaytiradi. Bundan tashqari, immunitetning kuchayishi va nanomaterialning narxining saratonga qarshi ta'sirini diqqat bilan baholash kerak. Bundan tashqari, radioterapiyada nanomateriallarning umumiy cheklovlarini e'tiborsiz qoldirib bo'lmaydi.

8-rasm PPT va immunoterapiya kombinatsiyasi uchun B16F10 va DClarda hosil qilingan in situ oltin nanozarrachalari. (A) AUNP@DCB16F10 ning tuzilishi va immunologik funksiyalarining sxemasi. (B) AUNP@DCB16F10 ning TEM tasvirlari. (C) AuNP, AuNP@DCL929 va AuNP@DCB16F10 ning harorat o'zgarishi (DT). (D) AuNP@DCB16F10 yoki/va lazer bilan davolashdan so'ng jonli/o'lik hujayralarni ko'rsatadigan tasvirlar. (E) ko'rsatilgan davolashdan keyingi birlamchi o'sma hajmi. (F) ko'rsatilgan davolanishdan keyin uzoq o'simta og'irligi. (G) ko'rsatilgan davolashdan keyin DC kamolotga. (H) ko'rsatilgan davolashdan keyin CD4+ T hujayralari soni. Ref ruxsati bilan qayta nashr etilgan. 161. Mualliflik huquqi ª 2019 ACS Publishing Group.

9-rasm Fotodinamik terapiyada ROS avlodi.

3.2.4. Boshqa funktsional nanomateriallar

PTT, PDT va radioterapiya samaradorligini oshirishdan tashqari, nanomateriallar boshqa funktsiyalarni ham taqdim etadi, jumladan, kimyodinamik effekt, ferroptoz va magnit gipertermiya (MHT) ta'sirini keltirib chiqaradi. Kimyodinamik ta'sir asosan Fenton reaktsiyasidan kelib chiqadi, bu birinchi navbatda Fe2+ ning H2O2 bilan Fe3+ va yuqori oksidlanish qobiliyatiga ega gidroksil radikallarini ($OH) hosil qilish reaktsiyasini tavsiflaydi. $OH ning yuqori konsentratsiyasi saraton hujayralari uchun halokatli. Temir ionlaridan tashqari Cu2+, Mn2+, V2+ va Cr4+ kabi boshqa kationlar fentonga o‘xshash reaksiyalarni katalizlashi mumkin195. Fenton reaktsiyasini katalizlash uchun faqat yuzaki Fe2+ dan foydalanadigan barqaror Fe3O4 nanozarralari bilan solishtirganda, kislotali o'simta mikro muhiti ostida samaraliroq ionlashadigan va faol Fe2+ ni chiqaradigan amorf Fe nanozarralari (AFeNPs) saraton rivojlanishining oldini olishni kuchaytirdi196. H2O2 saraton hujayralarida normal hujayralar bilan solishtirganda ancha yuqori darajada bo'lsa-da, endogen H2O2 in vitro saraton hujayralariga halokatli kimyodinamik ta'sir ko'rsatish uchun etarli emas. Ko'pgina CDT terapiyalari uchun qo'shimcha H2O2 ta'minoti saraton hujayralarining o'limiga va o'smaning regressiyasiga olib kelishi kerak197. Shuning uchun CDT odatda boshqa saraton terapiyasi bilan birlashtiriladi. Masalan, bizning guruhimiz FeS2 yadrosi va Fe2O3 qobig'i bilan Z-sxemali hetero-birikmani ishlab chiqdi. Yangi 2D termal oksidlangan pirit nanosheets (TOPY NSs) glutation iste'moli, Fenton reaktsiyasi, heterojunction vositachiligidagi PDT va PTT orqali saraton hujayralarini o'ldirishga muvaffaq bo'ldi. Bundan tashqari, TOPY NSs 650 va 808 nm nurlanish ostida HepG2 ksenograft o'smalarini deyarli yo'q qildi. CDT PDT kabi ROS hosil qilganligi sababli, u saraton hujayralarida ham ICD ni keltirib chiqarishi mumkin. Biroq, CDT va immun tizimining o'zaro ta'siri qo'shimcha o'rganishni talab qiladi. Ferroptoz - bu dasturlashtirilgan hujayra o'limining yangi turi. Ikki valentli temir yoki ester oksigenaza ta'sirida u hujayra membranasida to'yinmagan yog'li kislotalarning yuqori ifodasini katalizlaydi va lipid peroksidatsiyasini keltirib chiqaradi va shu bilan hujayra o'limiga olib keladi. Ferroptozda ROS ishlab chiqarilishi va ferroptozning apoptotik bo'lmagan tabiati uning immunitet tizimini modulyatsiya qilish qobiliyatini anglatadi. Yangi aniqlangan tabiiy mahsulot bo'lgan ferroptotsid antioksidant tizimning muhim tarkibiy qismi bo'lgan tioredoksinga kovalent konjugatsiya orqali ferroptozni qo'zg'atishi isbotlangan. Ferroptoz 4T1-bo'lgan BALB/c sichqonlarida o'simtaning 40% kechikishiga olib keldi, lekin 4T1-yalang'och sichqonlarda kamdan-kam tormozlanishga ega bo'lib, bu T va B hujayralarining in vivo jonli meditatsiya qilingan ferroptozda ishtirok etishini ko'rsatdi198 . Kimyodinamik ta'sirlarni keltirib chiqaradigan nanomateriallar ferroptoz jarayonini boshlashi mumkin, chunki Fenton reaktsiyasi lipozoma peroksidatsiyasini boshlashi mumkin199. Biroq, tarkibida ikki valentli temir bo'lmagan bir nechta nanomateriallar ferroptozni qo'zg'atish potentsialini ko'rsatadi. PEGillangan ultra kichik kremniy nanopartikullari (taxminan 6 nm) ozuqaviy moddalardan mahrum bo'lgan saraton hujayralarida ferroptozni keltirib chiqarishi ko'rsatildi. Silika nanopartikullari tomonidan qo'zg'atilgan hujayra o'limi lipid ROS (liprokstatin-1) yoki glutation yoki N-asetilsistein (NAC) qo'shilishi orqali glutationni to'ldirishni tozalash vositalarini davolash orqali inhibe qilingan. Bundan tashqari, kremniy zarralarini tomir ichiga yuborish (har bir doz uchun 12 nmol) yalang'och sichqonlarda 786-O va HT-1080 ksenograft o'smalarining o'sishini sezilarli darajada inhibe qildi. Liprokstatinning intraperitoneal dozalari{45}} zarrachalar keltirib chiqaradigan o'smaning inhibisyonini sezilarli darajada kamaytiradi200. Yaqinda argininga boy marganets silikat nanopufakchalari (AMSN) glutation (GSH) ni yuqori darajada samarali ravishda yo'q qilish orqali ferroptozni qo'zg'atishi va shu bilan glutationga bog'liq peroksidaza 4 (GPX4) ning inaktivatsiyasini keltirib chiqarishi isbotlangan. AMSNdagi marganets GSH ning kamayishiga vositachilik qildi va arginin modifikatsiyasi o'simtani nishonga olish qobiliyatini ta'minlaydi. AMSNlar in vitro va in vivo201 ferroptoz mexanizmi orqali o'simta inhibisyonunu keltirib chiqardi. Yaqinda askorbin kislotadan (AA) yadro sifatida va PLGA dan temir oksidi nanokublari (IONCs) bilan bezatilgan qobiq sifatida foydalanish orqali gibrid yadro-qobiq pufakchalari (HCSVs) qurilgan. HCSVlar Fenton reaktsiyasi orqali kalretikulinning ta'sirini va magnit maydon bilan davolashdan keyin ferroptozga o'xshash hujayra o'limini keltirib chiqardi. Bundan tashqari, HCSV ning intratumoral in'ektsiyasi splenotsitlarning sezilarli proliferatsiyasini, inguinal LNlarda DC faollashuvini va o'smalar va LN202 da T hujayralari faollashuvini kuchaytirdi. MHT asosan superparamagnit materiallarga bog'liq bo'lib, ular magnit nishonga erishish va o'zgaruvchan magnit maydon ostida elektromagnitni issiqlik energiyasiga aylantirishi mumkin. PDT va PTT bilan solishtirganda, MHT chuqurroq kirib borish qobiliyatiga ega va atrofdagi to'qimalarga nisbatan past toksiklik bilan bog'liq203. Fe3O4 nanozarrachalari eng ko'p qo'llaniladigan superparamagnit nanomateriallar bo'lib, ular o'simtalarni 43 C dan yuqori haroratda qizdirishi va CD4+ va CD8+ T hujayralarining faollashishi va ko'payishini qo'zg'atishi mumkin. Distal va ikkilamchi o'smalarning Fe3O4 nanozarralari tomonidan inhibe qilinishi immunitet tizimining ishtirokini ko'rsatadi. MHT agentlari sifatida Fe nanozarrachalaridan (FeNPs) foydalanish, PLGA-R837 ning mahalliy administratsiyasi va aCTLA{66}} nazorat punkti blokadasining tizimli kiritilishi saraton metastazlarini samarali oldini olishi aniqlandi205. Xulosa qilib aytganda, fototermal, fotodinamik, radiosensibilizatsiya qiluvchi, kimyodinamik, ferroptotik va magnit gipertermiya ta'sirini keltirib chiqaradigan funktsional nanomateriallar saraton hujayralarining ICD jarayonini qo'zg'atish uchun katta potentsialni ko'rsatadi, bunda o'layotgan saraton hujayralari o'simta antijenlarini chiqaradi va APClarni faollashtirish uchun immunostimulyator signallarni taqdim etadi. . Potentsial ICD nano-induktorlari 4-jadvalda jamlangan. Ko'pgina funktsional nanomateriallar uchun ular saraton hujayralarining ICD ni qo'zg'atadimi yoki ICD kuchi saratonga qarshi immunitet siklini qayta boshlash uchun etarlimi yoki yo'qligini o'rganish kerak. Bundan tashqari, ICD ni qo'zg'atuvchi funktsional nanomateriallar bo'yicha oz sonli hisobotlarni tushuntirish qiyin va bir xil turdagi barcha funktsional nanomateriallar ICD ni keltirib chiqarishi mumkin. Biroq, nanomateriallar vositasida ICD jarayoni bo'yicha standartlashtirilgan tavsif va tadqiqotlarning yo'qligi ICD nano-induktorlarini oqilona optimallashtirishga to'sqinlik qiladi.

4-jadval Potentsial ICD nano-induktorlari

3.3. Immunomodulyatsion yordamchilar

Adjuvantlar zamonaviy vaktsinalarning muhim tarkibiy qismlari bo'lib, ular patogenlar yoki malign o'smalarga qarshi immunitetni kuchaytiradi va/yoki shakllantiradi. Saratonga qarshi vaktsinalar sohasida o'simta antijenlariga qarshi kuchli hujayra immunitetini ishga tushirish juda muhimdir. Har xil o'lcham, shakl va sirt modifikatsiyasiga ega bo'lgan nanomateriallar quyidagi mexanizmlar orqali adjuvant sifatida ishlashi mumkin206: antijenlarni etkazib berish va izchil chiqarish, APClarni passiv yoki faol yo'l bilan nishonga olish, APClarning o'zaro ta'sirini kuchaytirish uchun antigenlarni sitozolik etkazib berish va immunitet reaktsiyasini modulyatsiya qilish. Nanomateryallardan o'simta antijenlarini immun organlarga va DC sitoplazmasiga tashish uchun etkazib berish platformasi sifatida foydalanish 3.1.3-bo'limda tasvirlangan. Bu erda biz nanomateriallarning immunomodulyatsion ta'sirini va ularning saraton immunoterapiyasida qo'llanilishini muhokama qilamiz. Nanomateryallarning immunomodulyatsion ta'siri asosan yallig'lanish faollashuvi, komplement tizimining faollashuvi va immun hujayralarini jalb qilishni o'z ichiga oladi207. Klinik jihatdan keng qo'llaniladigan alum adjuvantlari NLPR3 yallig'lanish faollashuvini keltirib chiqarishi ko'rsatilgan. Patogenlar, DAMPlar yoki PAMPlar, NLPR3 va boshqa tegishli oqsillar kabi xavf taʼsirida oʻz-oʻzidan oʻzaro taʼsirlashib, yuqori molekulyar ogʻirlikdagi komplekslarni hosil qiladi, bu esa kaspazaning avtoboʻlinishiga olib keladi-1. Bu IL-b va IL-18208 sekretsiyasini yanada tartibga soladi. Alumga qo'shimcha ravishda ko'plab nanomateriallar NLRP3 yallig'lanish faollashuviga olib kelishi ko'rsatilgan, jumladan uglerod qora nanozarralari209, SiO2 210,211 va TiO2 nanozarralari212. Yallig'lanishlar lizosomal beqarorlik va ROS ishlab chiqarish kabi nanozarrachalar tomonidan taqdim etilgan xavf signaliga javoban faollashadi. Komplement oqsillari odam va umurtqali hayvonlarda qon zardobida va to‘qima suyuqligida mavjud. Komplementlar antigen-antikor komplekslari yoki mikroorganizmlar tomonidan faollashishi mumkin, bu patogen mikroorganizmlarning lizisiga yoki fagotsitoziga olib keladi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, opsonin, bir turdagi komplement, fagotsitar hujayralar tomonidan zarrachalarni tanib olish va endositozga vositachilik qilish uchun nanozarrachalarga adsorbsiyalanishi mumkin. Fagotsitlar tomonidan yutilgandan so'ng, nanomateriallar fagotsitlarni makrofaglar, DC va T hujayralari kabi immun hujayralarini jalb qilish uchun yallig'lanishga qarshi sitokinlar va kimyokinlarni sintez qilish va ajratish uchun qo'zg'atishi mumkin. Masalan, 2010 yilda Yang va boshq.213 [Gd@C82(OH)22]n nanozarrachalari haqida xabar berishdi, bu esa sitokin ishlab chiqarishni (jumladan, IL-12p70), birgalikda ogohlantiruvchi molekula ifodasini va MHC molekulasini ifodalashni keltirib chiqardi. DClarda. Bundan tashqari, OVA va [Gd@C82(OH)22]n bilan immunizatsiya qilingan sichqonlar mustahkam Th1 immun javobini taqdim etdi. 2017 yilda Luo va boshq.214 limfa tugunlarini nishonga olish uchun ultra-pH sezgir va diametri 20e50 nm bo'lgan yangi polimerik PC7A nanozarrachalarini yaratdilar. O'simta antijenlarini limfa tugunlariga etkazish uchun boshqa immunostimulyatorlarsiz PC7A dan tashuvchi sifatida foydalanish melanoma va yo'g'on ichak saratoni rivojlanishini kuchli inhibe qildi. Ushbu PC7A nanozarralari immun javobni, shu jumladan STING yo'li orqali DC kamolotini rag'batlantirishni tartibga solish uchun ko'rsatildi. Dori-darmonlarni etkazib berish uchun nanomateriallarni qo'llashda nanomateriallarning immunoregulyatsion funktsiyasi odatda e'tiborga olinmaydi. So'nggi paytlarda ko'plab nanomateriallar immunitet tizimiga ta'sir ko'rsatadigan konsensusga erishildi. Nanomateryallarning immun javobiga ta'siri xilma-xildir. Biz asosan nanomateriallarning immunostimulyator ta'sirini kiritgan bo'lsak-da, yallig'lanish yoki immunosupressiyani keltirib chiqaradigan boshqa nanomateriallar haqida xabar berilgan. Nanomateryallarning ko'p miqdordagi immunologik bahosi to'planishi kerak. Nanomateryallarning tuzilishi va immunoregulyatsiya funktsiyasi o'rtasidagi bog'liqlik hali ham ochilmagan.

Shakl 10 NIR immunitetni nazorat qilish punkti blokadasi bilan PDT kombinatorli terapiyasini qo'zg'atdi. (A) UCNP-Ce6-R837 ning saratonga qarshi funktsiyasini ko'rsatadigan sxema. (B) ko'rsatilgan davolashdan keyin birlamchi va uzoq CT26 o'smalarining o'simta hajmi; CD8+ CTL hujayralari (C), Treg hujayralari (D) va uzoq o'smalarda CD8+ CTL/Treg nisbati (E) darajasi va ko'rsatilgan davolanishdan keyin sichqonlarning sarumidagi (F) IFN-g sitokin darajasi. Ref ruxsati bilan qayta nashr etilgan. 215. Mualliflik huquqi ª 2017 ACS Publishing Group.

3.4. Nanomateryallar yordamida saraton kasalligining kombinatorli immunoterapiyasi

Bir vaqtning o'zida yuqorida tavsiflangan turli xil komponentlarga yoki saratonga qarshi immunitet siklining turli bosqichlarida ta'sir qiluvchi kombinatsiyalangan immunoterapiyalar mustahkam antigenga xos hujayrali immunitetni qo'zg'atish imkoniyatini oshiradi. Tashuvchilar, ICD induktorlari va immunomodulyatorlar sifatida ishlaydigan nanomateriallar turli xil antikanser funktsiyalarini yagona platformaga birlashtirish va nisbatan samarali antikanser natijalarga erishish imkoniyatiga ega. Dastlab, nanomateriallar immunoterapiya bilan birgalikda kuchli saratonga qarshi vaktsinalarni ishlab chiqish uchun o'simta antijenlari va immunostimulyatorlarni birgalikda etkazib berish uchun ishlatilgan. Masalan, Xu va boshq.127 2013 yilda mannoz bilan o'zgartirilgan lipid-kaltsiy-fosfat (LCP) nanozarrachalarini maqsadli DClarni yaratdilar, ular melanoma antijeni sifatida tirozinaz bilan bog'liq protein 2 (Trp 2) peptid bilan birgalikda yuklangan va CPG ODN sifatida. yordamchi. Yaqinda ICD induktorlari va immunostimulyatorlar bilan jihozlangan nanomateriallar ICB terapiyasi bilan birgalikda qo'llanildi. Misol uchun, 2017 yilda Chen va boshqalar 145 ICG va R837 bilan yuklangan PLGA dan tashkil topgan nanosistema tayyorladilar. ICG kuchli fototermik effekt yaratdi, bu esa o'simta antijenlarini chiqarishga vositachilik qildi. R837, kuchli TLR-7 agonisti, kuchli faollashtirilgan DC. ICG va R837 ni birgalikda etkazib berish uchun PLGA dan foydalanish 808 nm nurlanish ostida DC kamolotga va TNF-a ishlab chiqarishga eng kuchli ta'sir ko'rsatishi ko'rsatilgan. aCTLA-4 bilan kombinatsiyalangan davolanishdan so'ng, lazer nurlanishi bilan PLGA-ICG-R837 4T1 va CT26 uzoqdagi ksenograft o'smalarini deyarli yo'q qildi va o'smalarning metastaz va qaytalanishini samarali tarzda inhibe qildi. CD4+ va CD8+ T hujayralarining faollashishi va ko'payishi hamda Treg hujayralarining kamayishi saraton o'sishi, metastaz va takrorlanishining inhibisyonu bilan kuchaytirildi. Shundan soʻng, Xu va boshq.215 yuqoriga aylantiruvchi nanozarrachalar (UCNPs), Ce6, R837 va aCTLA-4 ni birlashtirgan koʻp funksiyali nanotizimni yaratdilar. UCNPlar Ce6 va R837 ni yuklash uchun amfifil polimerlar bilan o'zgartirildi. UCNPlar Ce6 ni faollashtirish va ROS ishlab chiqarish uchun 980 nm yorug'likni singdira oldi va 550 nm yorug'lik chiqaradi. UCNP-Ce6-R837 908 nm nurlanish ostida DC kamolotini va yallig'lanishga qarshi sitokin sekretsiyasini kuchli tarzda qo'zg'atishi ko'rsatilgan. Bundan tashqari, UCNP-Ce6-R837 aCTLA-4 ning tizimli qo'llanilishi bilan birgalikda birlamchi, uzoq va metastatik o'smalarning o'sishini qat'iy ravishda inhibe qildi (10-rasm).

11-rasm Birlashtirilgan RT + BNP tomonidan olingan in situ vaktsina. Ref ruxsati bilan qayta nashr etilgan. 217. Mualliflik huquqi ª 2019 Jon Wiley and Sons Group.

Shakl 12 OSPS vositachiligidagi kombinatsion saraton terapiyasining sxemasi. Ref ruxsati bilan qayta nashr etilgan. 218. Mualliflik huquqi ª 2019 Jon Wiley and Sons Group.

Shakl 13 OSPS tomonidan qo'zg'atilgan saratonga qarshi immunitet reaktsiyasi. (A) OSPS vositachiligida o'smaning inhibisyonu va o'pka metastazlari. (B) 4T1 o'simtali sichqonlarda birlamchi o'smalarning o'sish egri chiziqlari. (C) 4T1 o'simtali sichqonlarda uzoq o'smalarning o'sish egri chiziqlari. (D) 4T1 o'simtali sichqonlarda o'pka metastazining H&E bo'yalishi. (E) 4T1 o'simtali sichqonlarda metastatik tugunlar soni (F) 4T1 o'simtali sichqonlarda birlamchi o'smalarda Kyn/Trp nisbati. (G) Uzoq o'smalarda CD3+CD8+ T hujayralari populyatsiyasi. (H) Uzoq o'smalarda IFN-g hosil qiluvchi T-hujayralari. (I) Uzoq o'smalarda Treg hujayralari. *P < 0.05, **P < 0.01, ***P < 0.001, n Z 5. CSPN, NLG919siz nanozarralar. Ref ruxsati bilan qayta nashr etilgan. 218. Mualliflik huquqi ª 2019 Jon Wiley and Sons Group.

cistanche qo'shimchasi foydalari - immunitetni oshiradi

Cistanche Enhance Immunity mahsulotlarini ko'rish uchun shu yerni bosing

【Batafsil ma'lumot so'rang】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

4. Xulosalar

Saratonning immunitet tizimi bilan o'zaro ta'siri murakkab. O'simta shakllanishi odatda uzoq muddatli immun tekshiruvini va immunitetga chidamli mikro muhitni talab qiladi. Shu sababli, insonning immunitet tizimi saraton hujayralarini yo'q qilish uchun o'z-o'zidan etarli bo'lmasligi mumkin. Saratonga qarshi immunitet siklini bir yoki bir necha bosqichda qayta tiklaydigan tashqi vositalardan foydalanish saraton immunoterapiyasining asosi hisoblanadi. Saratonga qarshi immunitet tsiklini tiklash quyidagi asosiy bosqichlarni o'z ichiga oladi: o'simta antijenlarini APC uchun mavjud qilish, APClarning kamolotini rag'batlantirish, APClarning o'zaro ta'sirini rag'batlantirish va immunosupressiv mikro muhitni yaxshilash. Bir vaqtning o'zida bir nechta asosiy fikrlarni nishonga olish kompensatsiya mexanizmlarini yengish va kuchli saratonga qarshi immunitetni rivojlantirish uchun samarali vositadir. Nanomateriallar diagnostika va dori vositalarini yetkazib berish sohalarida keng qo'llaniladi, chunki ularning boshqariladigan o'lchamlari, shakli va sirt xususiyatlari. Nanomateryallarni ishlab chiqish va chuqur tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, nanomateriallar nafaqat dori vositalarini etkazib berish uchun ishlatilishi mumkin, balki ularning fototermik ta'siri, fotodinamik effekti, radioterapiyani kuchaytirish qobiliyati, magnit gipertermiya effekti va immunomodulyator ta'sir kabi ko'p qirrali xususiyatlarga ega. Ushbu xususiyatlar nanomateriallarni saratonga qarshi immunitet siklining turli bosqichlariga qaratilgan turli dori vositalari yoki strategiyalarni birlashtirish uchun keng qamrovli platforma sifatida foydalanishga imkon beradi, bu esa saratonga qarshi qo'shimcha yoki hatto sinergetik natijalarga yordam beradi. Dori-darmonlarni etkazib berishning ajoyib platformasi sifatida nanomateriallar saraton to'qimalariga yoki limfa tugunlariga bir vaqtning o'zida bir nechta immunomodulyatorlarni yuklash va barqaror ravishda chiqarish qobiliyatiga ega bo'lib, saraton immuniteti siklining turli jarayonlarini, masalan, o'simta antijenlarini etkazib berish, APClarni faollashtirish va inhibisyonni faollashtirish uchun. immun nazorat punkti yoki immunosupressiv tartibga soluvchi immun hujayra. Funktsional nanomateriallar sifatida nanomateriallar saraton hujayralarining ICD jarayonini qo'zg'atishi mumkin va shu bilan immunogen o'simta antijenlarini APClar tomonidan qabul qilinishini va APClarning faollashishini keltirib chiqaradi. Immunomodulyatorlarga kelsak, nanomateriallar adjuvant vazifasini bajarishi va yallig'lanishning faollashishini va immun tizimini faollashtirish va immunosupressiyani engillashtirish uchun stimulyator sitokinlarni ishlab chiqarishni bevosita qo'zg'atishi mumkin. Nanomateryallarning uchta yuzi ularni saratonga qarshi immunitet siklini qo'lda tartibga solish uchun ajoyib nomzod qiladi. Bundan tashqari, nanomateriallar bir vaqtning o'zida bir nechta rollarga ega bo'lishi mumkin, masalan, funktsional nanomateriallar kichik molekulyar immunomodulyatorlarni etkazib bera oladi.