Saratonni qo'zg'atuvchi yallig'lanishni maqsad qilib qo'yish - yallig'lanishga qarshi terapiya yoshiga etganmi? 1-qism

Abstrakt

Immunitet tizimi saraton rivojlanishi va davolashda hal qiluvchi rol o'ynaydi. Moslashuvchan immunitet immunitetni nazorat qilish orqali saraton kasalligining oldini olishi yoki cheklashi mumkin bo'lsa, tug'ma immunitet va yallig'lanish ko'pincha o'simtaning paydo bo'lishiga va yangi paydo bo'lgan saratonning xatarli rivojlanishiga yordam beradi. O'tgan o'n yillikda o'smaga qarshi immunitetning klinikadan oldingi tadqiqotlaridan olingan bilimlar saraton kasalligi uchun klinik jihatdan samarali, tasdiqlangan immunoterapiyaga tarjima qilinganiga guvoh bo'ldi.

Aksincha, saraton bilan bog'liq yallig'lanishni maqsadli davolashning muvaffaqiyatli amalga oshirilishi hali ham kutilmoqda. Yallig'lanishga qarshi vositalar nafaqat saraton rivojlanishining oldini olish yoki kechiktirish, balki an'anaviy davolash usullari va keyingi avlod immunoterapiyalarining samaradorligini oshirish imkoniyatiga ega. Bu erda biz qattiq malign o'smalarni davolashda yallig'lanishga qarshi yondashuvning foydaliligini qo'llab-quvvatlovchi joriy klinik yutuqlar va eksperimental topilmalarni ko'rib chiqamiz. Yallig'lanishga qarshi vositalarning ta'sir qilish usulini yaxshiroq mexanik tushunish va davolashning yanada samarali kombinatsiyalarini ishlab chiqish ushbu terapevtik yondashuvni klinik qo'llashni rivojlantiradi.

Yallig'lanishga qarshi va immunitet o'rtasida yaqin munosabatlar mavjud. Immunitet tizimining asosiy vazifasi tanani begona qo'zg'atuvchilardan himoya qilish va zararli moddalardan himoya qilishdir. Yallig'lanishga qarshi - bu immunitet tizimining javob usuli. Infektsiya yoki jarohatlar bo'lsa, immunitet tizimi patogen yoki zarar etkazuvchi modda bilan kurashish uchun yallig'lanish reaktsiyasini qo'zg'atadigan bir qator yallig'lanish omillarini chiqaradi. Bu yallig'lanish reaktsiyasi patogenlarni o'ldiradi va zararli materialni olib tashlaydi, ammo u to'qimalarning yallig'lanish shikastlanishiga ham olib kelishi mumkin.

Odatda, immun tizimi va yallig'lanish reaktsiyasi ish tugagandan so'ng o'z-o'zidan susayadi. Biroq, ba'zi hollarda, yallig'lanish reaktsiyasi giperaktiv yoki surunkali bo'lishi mumkin, bu surunkali yallig'lanish va immunitetning buzilishiga olib keladi. Shuning uchun immunitet tizimining normal ishlashini va yallig'lanishga qarshi javob muvozanatini saqlash inson salomatligi uchun juda muhimdir. Ba'zi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, sog'lom turmush tarzi, jumladan, parhez, jismoniy mashqlar va yaxshi uyquni saqlab qolish orqali siz immunitet tizimining faoliyatini yaxshilashingiz va yallig'lanish reaktsiyasini tartibga solishingiz va shu bilan tananing kasalliklarga qarshi turish qobiliyatini oshirishingiz mumkin. Shuning uchun immunitetimizni oshirishga alohida e'tibor qaratishimiz kerak. Cistanche immunitetni oshirishi mumkin va go'sht tarkibidagi polisakkaridlar inson immunitet tizimining immun reaktsiyasini tartibga solishi, immunitet hujayralarining stress qobiliyatini yaxshilashi va immunitet hujayralarining bakteritsid ta'sirini kuchaytirishi mumkin.

Cistanche tubulosa afzalliklarini bosing

Yallig'lanish xavfli signallarga, to'qimalarning buzilishiga va / yoki infektsiyaga tug'ma immunitet reaktsiyasining bir qismidir. Vaqtinchalik va to'g'ri tugatilgan yallig'lanish foydali, ammo surunkali yallig'lanish saraton xavfini oshiradi1. Ko'plab atrof-muhit omillari, jumladan kanserogen mikroblar, ifloslantiruvchi moddalar, to'qimalarga zarar etkazuvchi radiatsiya, tamaki tutuni, dizel chiqindi gazlari, zarrachalar va parhez omillari ko'plab organ tizimlarida, ayniqsa tashqi muhit ta'sirida surunkali yallig'lanishni keltirib chiqarishi mumkin.

Yechilmagan surunkali yallig'lanish reaktsiyalari o'smaning rivojlanishiga olib kelishi mumkin1. Epiteliya va stromal hujayralar o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sirga olib keladigan o'simta bilan bog'liq yallig'lanish ba'zi hollarda epigenetik o'zgarishlarga olib kelishi mumkin, bu esa xavfli o'sishni qo'zg'atadi va hatto shish paydo bo'lishini boshlaydi.

Umuman olganda, surunkali yallig'lanish yangi paydo bo'lgan o'smalarning rivojlanishini qo'llab-quvvatlovchi o'sish omillarini ishlab chiqarishga olib keladi va ular o'zlarini "davolmaydigan yaralar" kabi tutishiga olib keladi2. Yallig'lanishni kamaytiradigan kimyoviy profilaktika strategiyalari doimiy yallig'lanishning boshlanishi yoki tarqalishini inhibe qilishi mumkin, shuning uchun saraton boshlanishini oldini oladi yoki kechiktirishi mumkin3. Infektsiyaga qarshi vositalar, steroid bo'lmagan yallig'lanishga qarshi dorilar (NSAIDlar) va statinlar va metformin kabi yallig'lanishni kamaytirishga qodir bo'lgan boshqa tez-tez ishlatiladigan dorilar saraton xavfini va kasallanishni kamaytiradi4-8.

Metabolik o'zgarishlar, hujayra stressi va hujayra o'limi kabi saraton hujayralarining ichki mexanizmlari yoki terapiya natijasida yuzaga keladigan mexanizmlar ham o'simta bilan bog'liq yallig'lanishning muhim manbalarini tashkil qiladi1. O'sma mikro muhitida (TME) turli sitokinlar, kimyokinlar va o'sish omillarining uzluksiz ishlab chiqarilishi saraton hujayralarining ko'payishi, evolyutsiyasi va omon qolishini, shuningdek, o'smaning tomirlanishini va immun disregulyatsiyasini qo'llab-quvvatlaydi, bularning barchasi o'smaning rivojlanishiga, invazyoniga, metastaziga va terapiyaga chidamliligiga yordam beradi. Shunday qilib, yallig'lanishga qarshi vositalarni yakka holda yoki sitotoksik vositalar va maqsadli terapiya bilan birgalikda qo'llash yallig'lanishga asoslangan saraton kasalliklarini davolash uchun jozibali strategiya hisoblanadi. Bu yondashuv hayvonlarning turli modellarida samarali boʻladi9-11, garchi inson saratoni va ularning ekotizimining murakkabligi va plastikligi yalligʻlanishga qarshi terapiyaning haqiqatan ham muvaffaqiyatli boʻlishi uchun engib oʻtish kerak boʻlgan asosiy toʻsiqlarni keltirib chiqaradi.

Masalan, yallig'lanishni inhibe qilish saraton hujayralarini o'ldirishdan ko'ra, asosan o'simta o'sishini sekinlashtiradi va shuning uchun o'smalarni to'liq yo'q qilish uchun saratonga xos sitotoksik dorilar bilan birlashtirilishi kerak. Bundan tashqari, umumiy omon qolish omillari kamayganligi sababli, yallig'lanishga qarshi dorilar saraton bo'lmagan to'qimalarga kuzatuvchi ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu esa o'z navbatida nafaqat TMEni qayta qurish va terapiyaga qarshilik ko'rsatishi, balki xavfli bo'lmagan hujayralarning sezgirligini oshirishi mumkin. toksiklikka olib kelishi mumkin bo'lgan o'ziga xos bo'lmagan sitotoksiklikka 12,13.

So'nggi o'n yil ichida o'smaga qarshi immunitet reaktsiyalarini faollashtirishga asoslangan samarali davolash usullari, masalan, immun tekshiruvi ingibitorlari (ICIs) yoki genetik muhandislik T-hujayralaridan foydalanishning guvohi bo'ldi14. Bunday immunoterapiya bemorlarning kichik guruhida barqaror javoblarni keltirib chiqaradi; birlamchi yoki orttirilgan terapiya qarshiligi bemorlarning aksariyatida uchraydi.

Ko'pgina hollarda immunoterapiya qarshiligi yallig'lanishga qarshi va immunosupressiv TME15 mavjudligi bilan bog'liq (1-qism). Shu nuqtai nazardan, immunosupressiv hujayralar yoki sitokinlarni nishonga olgan yallig'lanishga qarshi dorilar saratonni immun vositachiligida rad etishga ko'proq moyil bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, otoimmün kasalliklarni davolashga o'xshab, immunoterapiya sabab bo'lgan yallig'lanishning asosiy omillarini tanlab yo'naltirish toksiklik reaktsiyasini oshirishi va shu bilan terapevtik natijalarni yaxshilashi mumkin. Shunday qilib, yallig'lanishga qarshi terapiyaning immunoterapiya bilan kombinatsiyasi hozirgi davolash usullari bilan bog'liq to'siqlarni chetlab o'tish uchun muvaffaqiyatli yondashuvga aylanishi mumkin.

Kanonik saraton belgisi sifatida16, yallig'lanish saraton rivojlanishi va davolashning barcha bosqichlariga ta'sir qiladi. Saratonning avtonom hujayra ichidagi modulyatsiyasi va TME ichidagi hujayralararo aloqani boshqaradigan markaziy yallig'lanish vositachilari bir nechta sharhlarda yoritilgan1,{3}}. Bu erda biz alohida yoki boshqa terapevtik usullar bilan birgalikda qattiq malign o'smalarning oldini olish va / yoki davolash uchun yallig'lanishga qarshi vositalardan foydalanishni ta'kidlaydigan yutuqlarga tayanamiz.

Saraton bilan bog'liq barcha yallig'lanish belgilarini va vositachilarini o'rganish o'rniga, biz yallig'lanishga qarshi yondashuvlar uchun maxsus imkoniyatlar va xavf-xatarlarni muhokama qilamiz. Yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega bo'lgan antiangiogen vositalar va multi-kinaz inhibitörleri saratonga qarshi qurol-yarog'da allaqachon mustahkam o'rinlarni egallagan va ushbu sharhga kiritilmaydi.

Saraton kasalligi uchun yallig'lanishga qarshi davolash

Infektsiyaga qarshi vositalar

Surunkali yallig'lanishga olib keladigan bir qancha yuqumli kasalliklar saratonning boshlanishi bilan ishonchli tarzda bog'langan2. Shunga ko'ra, infektsiyaga qarshi vositalar yallig'lanish bilan bog'liq saraton yukini kamaytirishda muhim rol o'ynaydi (1-rasm).

Antiviral terapiya.

Hozirgi vaqtda gepatit B virusi (HBV) yoki gepatit C virusi (HCV) infektsiyalari gepatotsellyulyar karsinoma (HCC) 5 asosiy sabablari bo'lib qolmoqda. To'g'ridan-to'g'ri onkogen ta'sirga qo'shimcha ravishda22, HBV yoki HCV infektsiyalari saratonni rivojlantiruvchi yallig'lanishni keltirib chiqarishi mumkin. HBVga qarshi emlash global HCC yukini sezilarli darajada kamaytirdi va buni davom ettirmoqda; Aholiga asoslangan tadqiqot ma'lumotlari shuni ko'rsatadiki, emlangan tug'ilish kogortalarida HCC bilan kasallanish emlanmagan kogortalarga qaraganda 75 foizga kam.

Infektsiyalangan shaxslar uchun interferonga asoslangan terapiya, nukleozid yoki nukleotid analoglari va to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qiluvchi virusga qarshi vositalar, HBV yoki HCV replikatsiyasini inhibe qiladi va/yoki ularning immun vositachiligida klirensini rag'batlantiradi, HCC xavfini 50-80 foizga kamaytiradi. 5. Antiviral davolash, shuningdek, HCC bilan kasallangan bemorlarda kasallikning qaytalanishini kamaytirish va operatsiyadan keyingi omon qolish natijalarini yaxshilashda ham samaralidir24-26.

Biroq, HBV yoki HCV infektsiyasini shifobaxsh antiviral davolash, ehtimol, siroz, diabet, spirtli ichimliklarni ortiqcha iste'mol qilish, jigar funktsiyasining buzilishi yoki bemorning boshqa xususiyatlari (masalan, yoshi, jinsi, turmush tarzi kabi) mavjudligi sababli HCC paydo bo'lishi yoki takrorlanishining to'liq oldini olish uchun etarli emas. va boshqalar)27-30.

Similarly, >Bachadon bo'yni saratonining 90 foizi inson papillomavirusi (HPV) 16, 18, 31, 33, 45, 52 yoki 58 turlari bilan kasallangan bo'lishi mumkin (REF.31). Xalqaro randomizatsiyalangan boshqariladigan sinovlar (RCT) natijalari bachadon bo'yni prekanseroz lezyonlariga (bachadon bo'yni intraepitelial neoplaziyasi 2 daraja plyus) qarshi HPV vaktsinalarining sezilarli samaradorligini ko'rsatdi.

2019-yilda (REF.32) eʼlon qilingan keng koʻlamli meta-tahlilga koʻra, 5–9 yillik aholiga asoslangan emlash nafaqat HPV infeksiyasi tarqalishini kamaytirdi, balki bachadon boʻyni intraepitelial neoplaziyasining 2-darajali tarqalishini ham 51 foizga kamaytirdi. skrining qilingan 15-19 yoshdagi qizlarda va 20-24 yoshdagi ayollarda 31 foizga.

Yaqinda Shvetsiyada o'tkazilgan umummilliy tadqiqot natijalari shuni ko'rsatdiki, bachadon bo'yni saratoni bilan kasallanishning umumiy soni 100 taga 94 ta holatga,000 emlanmagan ayollarda 100 taga 47 taga,000 ayollarda kamaygan. 10-30 yoshda to'rt valentli HPV vaktsinasi bilan emlangan (HPV 6, 11, 16 va 18 turlariga mo'ljallangan) 33. Shu sababli, turli mamlakatlarda bir necha yosh guruhlarida bachadon bo'yni saratoni profilaktikasi uchun HPVga qarshi emlash amalga oshirildi. Aholining yuqori darajadagi emlash bilan qamrab olinishi bachadon bo'yni saratoni yo'q qilinishiga olib kelishi mumkin6, ammo aniqlangan HPV infektsiyalarini davolash uchun maxsus antiviral preparatlar hali ham mavjud emas.

Epstein-Barr virusi (EBV), odamlarda aniqlangan birinchi o'sma virusi, oshqozon saratoni, nazofarenks saratoni va limfoma bilan bog'liq34. Biroq, hozirda, qizg'in tadqiqot harakatlariga qaramay, EBV infektsiyasining oldini olish yoki davolash uchun tasdiqlangan davolash usullari mavjud emas.

Antibakterial davolar.

Helicobacter pylori, dunyo aholisining ~50 foizi tashuvchi bakteriya, oshqozon saratoni uchun eng kuchli xavf omilidir va shuning uchun JSST tomonidan I sinf kanserogeni sifatida belgilangan35. RCT ma'lumotlari shuni ko'rsatadiki, keng spektrli antibiotiklar bilan H. pylori eradikatsiyasi nafaqat asemptomatik infektsiyasi bo'lgan yoki saratondan oldingi lezyonlar bo'lmagan odamlarda oshqozon saratonining oldini oladi, balki erta bosqichdagi oshqozon saratoni yoki yuqori darajadagi me'da saratoni bilan og'rigan bemorlarda metaxron me'da saratoni rivojlanish darajasini pasaytiradi. adenoma darajasi35-37.

Among >2,250 residents of a high-risk region for gastric cancer in China, 2 weeks of H. pylori treatment resulted in early reductions in gastric cancer incidence and mortality that persisted beyond >22 yosh38.

Fusobacterium nucleatum kabi kommensal bakteriyalar kolorektal saraton (CRC) rivojlanish xavfini oshirishi va bu kasallikning rivojlanishiga yordam berishi aniqlangan39-42. Bundan tashqari, hisoblash bioinformatikasi tadqiqotlari qon yoki o'simta to'qimalarida turli xil saraton turlari bo'lgan bemorlarni saratonsiz odamlardan ajratib turadigan mikrobial genetik belgilarni aniqladi; bu imzolar saraton bilan bog'liq mikroblarning yuqori aniqlikdagi manzarasini ta'minlaydi43. Biroq, bu bakteriyalar saratonni qo'zg'atuvchi yallig'lanishni keltirib chiqarishi yoki yo'qligini aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.

Keng spektrli antibiotiklarning o'smaga qarshi ta'siri hayvonlar modellarida, xususan, oshqozon-ichak saratoni modellarida ko'rsatilgan41,44,45; ammo, hozirgi turga xos antibiotiklarning etishmasligi va kommensal disbiyozning zararli oqibatlari saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlarda mikrobial modulyatsiyaning terapevtik salohiyatini cheklab qo'ydi46. Kelajakdagi yondashuv kanserogen yoki o'simtani qo'zg'atuvchi bakteriyalarni tanlab yo'q qilish uchun turga xos bakteriofaglardan foydalanishni talab qilishi mumkin47. Saratonni qo'zg'atuvchi o'ziga xos mikroblarga qarshi emlash ham ko'rib chiqilishi mumkin, ammo antibakterial vaktsinalar kamdan-kam uchraydi va asosan samarasiz.

Qo'ziqorinlarga qarshi davolash.

Zamburug'li infektsiyalar qizilo'ngachning skuamoz hujayrali karsinomasi (ESCC) bilan bog'liq bo'lib, otoimmün poliendokrinopatiya-kandidoz-ektodermal distrofiya bilan og'rigan, surunkali zamburug'li infektsiyalarga moyilligi yuqori bo'lgan bemorlarda ham, otoimmün kasalligi bo'lmagan shaxslarda ham mavjud48. Ushbu topilmalar ESCC bilan kasallanishni kamaytirish uchun qo'ziqorinlarga qarshi davolash usullaridan foydalanish mumkinligini ko'rsatadi; haqiqatan ham, bunday terapiya otoimmun poliendokrinopatiya kandidoz-ektodermal distrofiya bilan bog'liq ESCC48 ning sichqoncha modelida saratonga qarshi ta'sirga ega edi.

Nosteroid yallig'lanishga qarshi dorilar

NSAIDlar sikloksigenaza (COX) faolligini inhibe qilish orqali yurak-qon tomir kasalliklari (KVH) profilaktikasi uchun antipiretik, analjeziklar yoki trombotsitlarga qarshi vositalar (trombotsitlar agregatsiyasi inhibitörleri) sifatida keng qo'llaniladi. Bunday NSAIDlardan biri, aspirin, klinik va epidemiologik tadqiqotlar ma'lumotlariga asoslanib, keng spektrli saraton profilaktikasi sifatida aniqlangan24 (1-rasm). 2015 yildan beri AQShning Profilaktik Xizmatlar Ishchi Guruhi 50-59 yoshdagi yurak xuruji xavfi yuqori va qon ketish xavfi past bo'lgan shaxslar orasida CRC ning oldini olish uchun aspirindan muntazam foydalanishni tavsiya qiladi49. 2019-yil martigacha eʼlon qilingan aspirindan foydalanish va oshqozon-ichak trakti saratoni boʻyicha kuzatilgan tadqiqotlarni tizimli koʻrib chiqish va meta-tahlil shuni koʻrsatdiki, oddiy foydalanuvchilarda CRC xavfi 27 foizga (45 ta tadqiqotda), ESCC xavfi 33 foizga past (13 ta tadqiqot) , qizilo'ngach va oshqozon kardiyasining adenokarsinomasi xavfi 39 foizga (10 ta tadqiqot), oshqozon saratoni xavfi 36 foizga (14 ta tadqiqot), gepatobiliar saraton xavfi 38 foizga (5 ta tadqiqot) va 22 foizga kamaygan. oshqozon osti bezi saratoni (15 ta tadqiqot) foydalanuvchilarga qaraganda7.

Shu bilan birga, boshqa yirik kohortdagi istiqbolli tadqiqotlarda aspirinni muntazam iste'mol qilish, diabet yoki tizimli yallig'lanishning yuqori darajadagi boshlang'ich darajalari bundan mustasno, oshqozon osti bezi saratoni xavfini statistik jihatdan sezilarli darajada kamaytirish bilan bog'liq emas edi50. Shunga qaramay, aspirinning yallig'lanishga qarshi xususiyatlari uni yallig'lanish bilan bog'liq saraton xavfi yuqori bo'lganlar uchun samarali kimyoviy profilaktika qiladi. Shvetsiya yoki Tayvanda surunkali virusli gepatit bilan og'rigan bemorlarning ikki mamlakat bo'ylab kuzatuv kohort tadqiqotlarida51,52 past dozali aspirindan uzoq muddatli foydalanish (Kuniga mos ravishda 160 dan kam yoki teng yoki 100 mg dan kam yoki teng) 90 kundan ortiq yoki unga teng) oshqozon-ichakdan qon ketish xavfini oshirmasdan HCC xavfini mos ravishda 31 foizga va 29 foizga kamaytirdi. Aspirin irsiy saraton xavfi bo'lgan bemorlarga ham foyda keltiradi: ikki marta ko'r-ko'rona RCTda aspirin bilan davolashga tayinlangan Linch sindromi bo'lgan bemorlar platsebo olganlarga nisbatan CRC rivojlanish xavfi 37 foizga kam edi53.

AQShda o'tkazilgan ikkita yirik kohorta kuzatuv tadqiqotlari ma'lumotlarini tahlil qilish shuni ko'rsatdiki, kamida 6 yil davomida muntazam ravishda aspirin iste'mol qilish oshqozon-ichak trakti saratoni bilan kasallanishni 15 foizga va CRC bilan kasallanishni 19 foizga kamaytirdi, ammo ko'krak beziga ta'sir qilmadi. , prostata yoki o'pka saratoni bilan kasallanish54. Bundan tashqari, yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish bo'yicha RCT natijalari (25 570 bemor va 674 saraton o'limini o'z ichiga olgan 8 ta tegishli sinov) har kuni aspirindan foydalanish uzoq metastazlarni va ayrim saraton turlaridan, xususan, adenokarsinomalardan (ayniqsa, diagnostika paytida nomestatik bo'lganlar) o'limni yumshatishini ko'rsatdi. )55.

Importantly, the post-diagnosis administration of aspirin is sufficient to reduce overall gastrointestinal or oesophageal cancer mortality56. The survival benefit from post-diagnosis aspirin use specifically in patients with CRC was greater among those with PIK3CA-mutant and COX2-positive tumours57 or among those with low tumoural levels of PD-L1 (REF.58). The ongoing Add-Aspirin trial (ISRCTN74358648) is evaluating the effect of aspirin use after primary radical therapy for gastroesophageal, colorectal, breast or prostate cancer on disease recurrence and survival outcomes, with a predefined feasibility analysis revealing that this adjuvant therapy approach is well tolerated with a low incidence of toxicities (0.5% grade 3 and no upper gastrointestinal bleeding of any grade)59. However, a cautionary note comes from the ASPREE study; in this placebo-controlled RCT, low-dose aspirin (100 mg daily) was associated with increases in bleeding risk, in the incidence of cancers diagnosed with metastasis and, correspondingly, in cancer mortality in older adults (>65 yosh) yurak kasalligi, demans yoki jismoniy nogironliksiz60-62

Selekoksib va ​​rofekoksib, ikkita selektiv COX2 ingibitorlari kolorektal adenomalar (yoki adenomatoz poliplar) profilaktikasida samaradorlikni ko'rsatdi, ammo jiddiy yurak-qon tomir kasalliklari xavfi tufayli bunday ko'rsatmalar uchun muntazam ravishda tavsiya etilmaydi63-65. Randomize faza II sinovi selekoksibning kemoradioterapiyaga qo'shilishi rezektsiya qilib bo'lmaydigan III bosqich kichik hujayrali o'pka saratoni bilan og'rigan bemorlarda umumiy omon qolish (OS) yoki progressiv omon qolish (PFS) uchun foyda keltirmasligini ko'rsatdi66. CRC bilan og'rigan bemorlar ishtirokida o'tkazilgan tadqiqotda selekoksib bilan operatsiyadan oldin davolash anti-PD-1 va anti-CTLA4 antikorlari bilan neoadjuvan immunoterapiyaga javobni yaxshilamadi67, ammo klinikadan oldingi tadqiqot natijalari prostaglandin E2 (PGE2) inhibisyonini ko'rsatdi. sintezi (masalan, COX ifodasining genetik ablasyonu orqali) saratonning ba'zi sichqon modellarida immunitetdan qochishni engishi mumkin68.

Terapevtik ahamiyatga ega, COX1 va COX2 inhibitori bo'lgan ketorolakni operatsiya vaqtida qo'llash ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarda, ayniqsa BMI yuqori bo'lgan bemorlarda (25 kg / m2 dan ortiq yoki teng) uzoq kasallikning takrorlanish chastotasini kamaytirdi. Ibuprofen kabi boshqa aspirin bo'lmagan NSAIDlardan foydalanish ham CRC xavfining pasayishi bilan bog'liq, ammo saraton kasalligining oldini olish va/yoki davolashda ularning umumiy terapevtik ahamiyatini qo'shimcha tekshirish kafolatlanadi70.

Lipidlarni kamaytiradigan dorilar

Xolesterin bilan to'ldirilgan protein kompleksi bo'lgan LDL ning yuqori sarum darajasi zararli yallig'lanishga olib kelishi mumkin. Statinlar xolesterin biosintezini bloklaydigan {{0}}gidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaza ingibitorlari bo'lib, yurak-qon tomir kasalliklarini davolashda profilaktika maqsadida qo'llaniladi. Statinlar, shuningdek, kam tushunilgan yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega, ular yurak-qon tomir kasalliklariga qarshi himoya faolligi uchun muhim va xolesterinni kamaytiradigan boshqa davolash usullari haqida xabar berilmagan71. Statinlarni qo'llash va CRC xavfi o'rtasidagi bog'liqlikning dastlabki kuzatuvlari CVD71 sharoitida RCTlardan olingan. CRCning populyatsiyaga asoslangan holatini nazorat qiluvchi molekulyar epidemiologiya tadqiqotida72, kamida 5 yil davomida o'z-o'zidan xabar qilingan statinlardan foydalanish CRC xavfining pastligi bilan sezilarli darajada bog'liq edi (OR 0.50, 95 foiz CI 0.40–0.63), hatto giperkolesterolemiya mavjudligi yoki yoʻqligi, shuningdek NSAIDlarni qoʻllash, boshqa omillar qatorida (YOKI 0,53,95 foiz CI 0,38– 0,74). Retrospektiv kohort tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, oldingi statinlarni qo'llash kolonoskopiyadan keyingi CRC kasalligini kamaytirishi mumkin 73. Biroq, RCTlarning meta-tahlillari va boshqa kohort tadqiqotlari natijalari statinlarning CRC74-76ga kamtarona himoya ta'sirini ko'rsatadi.

Yangi tashxis qo'yilgan CRC bilan kasallangan 7657 bemordan iborat kogortada tashxisdan keyin statinlarni qo'llash saratonga xos o'limning pasayishi bilan bog'liq (to'liq moslashtirilgan HR 0.71, 95 foiz CI 0.61-{{9). }}.84)77. Shunga qaramay, qo'shimcha chalg'ituvchi o'zgaruvchilar ko'rib chiqilganda, na populyatsiyaga asoslangan kohort tadqiqotlari, na Kuzatuv, Epidemiologiya va Yakuniy Natijalar (SEER) - Medicare ma'lumotlar bazasi statin foydalanuvchilari orasida saratonga xos omon qolishni yaxshilaganligini tasdiqlovchi dalillar keltirmadi78,79.

HCC kimyoviy profilaktikasi bo'yicha boshqa yondashuvlarga o'xshab, virusli gepatit, diabet yoki jigar sirrozi bilan og'rigan bemorlarda statinlarni qo'llashning chuqur foydali ta'siri kuzatilgan, ammo umumiy populyatsiyada kamroq yoki umuman statistik jihatdan ahamiyatli ta'sir kuzatilmagan80-87. Shunisi e'tiborga loyiqki, statin bilan bog'liq foydalar G'arb populyatsiyalariga qaraganda Osiyo populyatsiyalarida ko'proq edi. Kuzatuv tadqiqotlari va klinik tadkikotlar, shuningdek, statinlar ham Osiyo, ham G'arb populyatsiyalarida H. pylori bilan bog'liq oshqozon saratonidan himoya qilishi mumkinligini ko'rsatdi88. Statinlarning kimyopreventiv faolligini yanada tasdiqlash uchun yaxshi ishlab chiqilgan, istiqbolli, ko'p markazli tadqiqotlar talab qilinadi.

Metformin

2-toifa qandli diabet (T2DM) saratonning ko'plab turlari, jumladan, kolorektal, oshqozon osti bezi, gepatobiliar, ko'krak va endometrium saratoni bilan kasallanish va o'lim darajasining oshishi bilan bog'liq. Metformin og'iz orqali yuboriladigan biguanid bo'lib, T2DMni birinchi bosqichda davolash uchun ishlatiladi. Epidemiologik tadqiqotlar va meta-tahlillardan olingan ma'lumotlar metforminni qo'llash bilan T2DM89 bilan og'rigan bemorlarda oshqozon osti bezi, jigar hujayrali, o'pka, kolorektal va ko'krak saratoni bilan kasallanishning kamayishi o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatdi. Shunisi e'tiborga loyiqki, T2DM bilan og'rigan jami 334 307 bemorni qamrab olgan 10 ta tadqiqotni o'z ichiga olgan tizimli tekshiruv metforminni qo'llash HCC xavfini 50 foizga kamaytirishini aniqladi90-92. Xususan, bu assotsiatsiya kuzatuv tadqiqotlarining meta-tahlilida (n=8) boshqa diabetga qarshi vositalardan foydalanish kabi potentsial chalkash omillarga tuzatish kiritilgandan so'ng ko'rindi; biroq, HCC xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda metformin yordamida kimyoprevensiyani tavsiya etish uchun dalillar hali ham yetarlicha kuchli emas90-92. Shuning uchun metforminning HCC xavfini kamaytirish qobiliyatini baholaydigan qo'shimcha istiqbolli sinovlar yoki kuzatuv tadqiqotlari talab qilinadi.

Qandli diabeti bo'lmagan 151 bemorni qamrab olgan ko'p markazli, ikki tomonlama ko'r, platsebo-nazoratli III faza sinovi natijalari endoskopiya yordamida rezektsiya qilingan bitta yoki bir nechta yo'g'on ichak adenomalari yoki poliplari bo'lgan 151 bemorda metforminning CRC oldini olishda potentsial rolini qo'llab-quvvatlaydi93. Ushbu guruhda metforminning past dozasi (kuniga 250 mg) bilan davolash metaxron poliplarning sezilarli darajada kamayishiga olib keldi (RR 0.67, 95 foiz CI 0.47 –0,97) yoki adenomalar (RR 0,60, 95 foiz CI 0,40-0,92)93.

Uning arzonligi va yaxshi xavfsizlik profilini hisobga olgan holda (eng jiddiy asorat laktik atsidozdir, 100,000 kishi-yilda taxminan 3-10 ta holat)94, metformin mumkin bo'lgan terapevtik va davolash vositasi sifatida keng qamrovli o'rganilgan. turli xil saraton sharoitlarida kimyoviy profilaktika agenti95 (1-rasm). Metforminning saratonga qarshi faolligi ko'plab davom etayotgan II va III bosqich sinovlarida baholanmoqda (qo'shimcha 1-jadval).

Misol uchun, metformin va past dozali aspirinni birgalikda qo'llash I-III CRC (NCT03047837) rezeksiyasidan so'ng uchinchi darajali profilaktika maqsadida (kasallikning qaytalanishini oldini olish uchun) tekshirilmoqda (NCT03047837). ilg'or bosqichdagi EGFR-mutant kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni bilan og'rigan bemorlarni jalb qilish97, EGFR tirozin kinaz inhibitörleri terapiyasiga metformin qo'shilishi PFSni sezilarli darajada uzaytirdi (o'rtacha 13,1 oyga nisbatan 9,9 oy, faqat EGFR tirozin-kinaz inhibitörleri bilan; P {{14} }.03) va OS (mos ravishda 17.5 oyga nisbatan oʻrtacha 31.7 oy; P=0.02).

Maqsadli yallig'lanishga qarshi vositalar

IL-1 antagonistlari.

Ikki marta ko'r, platsebo nazorati ostida bo'lgan III fazali CANTOS sinovida asosiy maqsad anti-IL{3}} kanakinumabning takroriy yurak xurujining oldini olishda samaradorligini o'rganish edi, bu yallig'lanishga qarshi terapiya kutilmagan faollikka ega ekanligi aniqlandi. o'pka saratonining oldini olishda 98. CANTOS tadqiqotida ateroskleroz, ilgari miyokard infarkti bo'lgan va yuqori sezuvchanlik C-reaktiv oqsil (CRP; 2 mg/l dan yuqori yoki unga teng) ning yuqori zardob darajasiga ega bo'lgan, ammo ularsiz 10061 bemor ishtirok etdi. ilgari tashxis qo'yilgan saraton. Shunisi e'tiborga loyiqki, kanakinumab terapiyasi aylanma CRP va IL-6 darajalarining dozaga bog'liq kamayishiga olib keldi. O'rtacha kuzatuv davomiyligi 3,7 yil bo'lgan kanakinumab (har 3 oyda teri ostiga 300 mg) o'pka saratoni bilan kasallanishning 67 foizga qisqarishi bilan bog'liq (P <0,0001), 150 mg dozada ham 39 foizga pasayish kuzatilgan (P). =0.034), shuningdek, platsebo bilan solishtirganda oʻpka saratonidan oʻlim darajasi 77 foizga kamaygan (P=0.0002). Biroq, o'limga olib keladigan infektsiyalar yoki sepsis kanakinumab bilan platsebodan ko'ra tez-tez sodir bo'lgan, bu ehtiyotkorlikni talab qiladi. Kanakinumabning saraton kasalligining oldini olish va davolashda samaradorligini baholash uchun maxsus ishlab chiqilgan keyingi sinovlar davom etmoqda (qo'shimcha 1-jadval).

Sinfdagi birinchi anti-IL{3}} monoklonal MABp1 antikori saraton kasalligida tizimli yallig'lanishni yo'q qilish uchun ishlab chiqilgan. I-III faza sinovlari ma'lumotlari shuni ko'rsatadiki, MABp1 yaxshi muhosaba qilinadi, dozani cheklovchi toksik ta'sir ko'rsatilmaydi va turli xil davolash bilan og'rigan bemorlarda kasallik va simptomlarning (tana massasi va/yoki og'riq, charchoq yoki anoreksiya) barqarorlashishiga olib kelishi mumkin. - o'tga chidamli ilg'or bosqichli qattiq o'smalar99,100. Oksaliplatin va irinotekanga chidamli bo'lgan CRC bilan og'rigan bemorlarni qamrab olgan ushbu agent99100 ning III bosqichidagi tadqiqotining tadqiqotchilari MABp1 ilg'or bosqichdagi CRCni boshqarishda yangi standart degan xulosaga kelishdi.

TNF yo'lining blokadasi.

TNF (infliximab) yoki uning retseptorlari (etanersept) ga mo'ljallangan monoklonal antikorlar asosidagi vositalar ham saratonning ilg'or bosqichi bo'lgan bemorlarda tolerantlik va biologik faollik uchun sinovdan o'tkazildi; TNF signalizatsiyasining blokadasi kasallikning barqarorlashuviga hissa qo'shishi mumkin bo'lsa-da, kuzatilgan terapevtik ta'sirlar oddiy edi101-105. ICI odatda o'rtacha va og'ir kolit kabi immunitet bilan bog'liq noxush hodisalar (irAEs) bilan bog'liq106. Infliximab glyukokortikoidlarga chidamli bo'lgan irAElarni davolash uchun tavsiya etilgan107. Bundan tashqari, oldingi bosqich melanomasini infliximab yoki sertolizumab (boshqa monoklonal antikorga asoslangan TNFga qarshi dori) bilan davolash, har biri anti-CTLA4 antikori ipilimumab va anti-PD{14}} nivolumab bilan bir vaqtda qo'llaniladi. hozirda faza Ib sinovida baholanmoqda (NCT03293784). Shunisi e'tiborga loyiqki, TNF-TNFR1 signalining jigar regeneratsiyasida ajralmas rolini hisobga olgan holda gepatit bilan og'rigan bemorlarda anti-TNF terapiyasi amalga oshirilmasligi mumkin108.

Anti-IL-6 agentlari.

IL-6 saratonni qo'zg'atuvchi yallig'lanish va immunosupressiyani birlashtiradigan eng muhim sitokinlardan biridir109. Otoimmün sharoitlarni davolashda muntazam ravishda qo'llaniladigan anti-IL-6 preparatlari saratonga qarshi dasturlarda sinovdan o'tkazildi. Bir necha bosqichlarda, I-II klinik sinovlarda, prostata bilan og'rigan bemorlarda anti-IL{6}}R antikor tosilizumab yoki anti-IL-6 antikorlari kanakinumab va siltuximabga klinik javob yomon bo'lgan. o'pka yoki ko'krak saratoni, ko'p miyelom yoki saraton bilan bog'liq kaxeksiya (ilgari ko'rib chiqilgan 109,110). Shunday qilib, IL-6ga qaratilgan agentlar bilan monoterapiya qatlamli bo'lmagan bemorlarda qattiq o'smalarga nisbatan cheklangan faollikka ega bo'lishi mumkin, ammo anti-IL{15}} terapiya immunoterapiya tufayli kelib chiqqan irAEni qaytarishda samarali bo'ladi111. Xususan, tosilizumab kimerik antigen retseptorlari (CAR) T hujayralari terapiyasi bilan bog'liq bo'lgan sitokin-reliz sindromini (CRS) davolash uchun tasdiqlangan112.

TGF signalizatsiyasini inhibe qilish.

Saraton kasalligini boshqarish uchun o'sish omilini (TGF) o'zgartiruvchi maqsadli terapiya ham ko'rib chiqilgan. TGF R1 kinazning kichik molekulali ingibitori Galunisertib turli saraton kasalliklari bilan og'rigan bemorlarda xavfsiz ekanligi isbotlangan113. Oshqozon osti bezi kanali adenokarsinomasi (PDAC) bilan og'rigan bemorlarga gemsitabin yoki sorafenib bilan birgalikda HCC yuqori bosqichli bemorlarga qo'llanganda, alisertib kam terapevtik faollikka ega edi114,115. Alisertibdan foydalangan holda o'tkazilgan sinovlar natijasini kutmaguncha, TGF R1 ning yanada kuchli va o'ziga xos kichik molekulali ingibitorlari ishlab chiqilgan va ular kimyoterapiya yoki yangi paydo bo'lgan immunoterapiya usullari bilan birgalikda sinovdan o'tkazilmoqda (1-jadval). Bundan tashqari, izoformga xos anti-TGF, pan-TGF yoki bifunksional anti-PD-L1-TGF R2 antikorlari turli xil saratonga qarshi ko'rsatkichlarning I bosqich sinovlarida sinovdan o'tkazilmoqda116.

TAM va MDSC vositachiligidagi sitokinlarni nishonga olish.

Koloniyani ogohlantiruvchi omil 1 retseptorlari (CSF1R), CC-xemokin retseptorlari 2 (CCR2) yoki CCR5 ga qaratilgan antikorlar yoki boshqa antagonistlar o'simta bilan bog'liq makrofaglarni (TAM) yo'q qilishi yoki boshqa yo'l bilan ularning immunosupressiv yallig'lanish faolligini bekor qilishi mumkin, I bosqich sinovlarida117-120. Anti-CSF1R antikorlari yakka o'zi yoki kimyoterapiya bilan birgalikda kuchli saratonga qarshi faollikka ega bo'lmasa-da117,118, CCR2 (REF.119) va CCR5 (REF.120) antagonizmi ilg'or bosqichli PDAC yoki CRC bo'lgan bemorlarda ob'ektiv klinik javoblarga olib keldi, mos ravishda. Immunomodulyator potentsiali tufayli ushbu TAM-maqsadli agentlar ICIs121 bilan potentsial sinergiya uchun ham o'rganilmoqda.

CXC-kemokin retseptorlari 1 (CXCR1) va CXCR2 antagonisti SX-682, miyeloid kelib chiqadigan supressor hujayralarining (MDSC) o'smalarga o'tishini to'xtatish uchun mo'ljallangan, pembrolizumab (anti-PD) bilan birgalikda sinovdan o'tkazilmoqda. metastatik melanoma (NCT03161431) bilan og'rigan bemorlarni o'z ichiga olgan I/II faza sinovida -1 antikor). Bundan tashqari, COMBAT sinovi (NCT02826486) maʼlumotlari shuni koʻrsatadiki, CXCR4 antagonisti BL{11}} MDSClarni yoʻq qiladi va CD8 plus T hujayralarining oʻsimta infiltratsiyasini oshiradi, shuningdek, bu agent oʻsimtaga qarshi immunitetni yaxshilash uchun pembrolizumab bilan hamkorlik qilishi mumkinligini koʻrsatadigan dalillar ham mavjud. va PDAC122 bo'lgan bemorlarda kimyoterapiya samaradorligi.

Yallig'lanishga qarshi tabiiy qo'shimchalar

Yuqorida muhokama qilingan dorilarga qo'shimcha ravishda, ba'zi tabiiy birikmalar ham yallig'lanish va saratonni nazorat qilishda yordam berishi mumkin. Antioksidant va yallig'lanishga qarshi xun takviyesi sifatida S vitamini potentsial antikanser ta'siri uchun keng qamrovli o'rganilgan. Biroq, zamonaviy ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, farmakologik vitamin C saraton hujayralarining sitotoksikligi va terapevtik sezuvchanligini faqat yuqori dozalarda tomir ichiga yuborilganda oshirishi mumkin va u asosan antioksidant emas, balki prooksidant ta'sirida saratonga qarshi ta'sir ko'rsatadi123.

D vitamini immunitet reaktsiyalarini kuchaytirish, shuningdek, zararli yallig'lanish reaktsiyalarini susaytirish uchun xost immun tizimini tartibga solishi mumkin124. Bir nechta istiqbolli kuzatuv tadqiqotlari natijalari shuni ko'rsatadiki, D vitaminining asosiy aylanma shakli, 25-gidroksivitamin D ning plazma darajasi CRC va prostata saratoni xavfi bilan teskari bog'liqdir125-127. Davolashdan oldingi vitamin D darajalari, shuningdek, birinchi darajali kimyoterapiya olgan ilg'or bosqichli CRC yoki Xodgkin limfomasi bo'lgan bemorlarda PFS va OS bilan bog'liq edi128,129. Biroq, D vitamini qo'shimchasining profilaktik foydasi shubhali bo'lib qolmoqda.

In 2,303 randomized postmenopausal women without a prior cancer diagnosis, nutritional supplementation with vitamin D and calcium did not reduce the risk of all-type cancer at 4 years compared with placebo130. In the VITAL (Vitamin D and Omega-3) trial, which involved a total of 25,871 cancer-free men and women (aged >50 years and >mos ravishda 55 yil), 5,3 yil davomida o'rtacha 5,3 yil davomida D vitamini qo'shilishi (kuniga 2,000 IU) platsebo131 bilan solishtirganda invaziv saraton kasalligining kamayishi bilan bog'liq emas.

75 454 ishtirokchi ishtirok etgan 52 ta RCTning meta-tahlili natijalari shuni ko'rsatadiki, D vitamini qo'shilishi saraton bilan bog'liq o'lim xavfini 16 foizga kamaytirishi mumkin 132. Shunga qaramay, SUNSHINE bo'yicha ikki tomonlama ko'r-ko'rona, ilg'or bosqichli bemorlarni o'z ichiga olgan II bosqich sinovida. CRC, standart dozaga (kuniga 400 IU) nisbatan yuqori dozali (kuniga 8,{11}} IU 14 kun, keyin kuniga 4,{14}} IU) standart dozaga qo'shilishi (kuniga 400 IU) kimyoterapiya natijasida PFSda statistik jihatdan ahamiyatli farq yo'q (ko'p o'lchovli tahlilda PFSda statistik jihatdan muhim farq kuzatilgan bo'lsa ham)133. Xuddi shunday, oshqozon-ichak trakti saratoni bilan og'rigan bemorlarda o'tkazilgan randomizatsiyalangan yagona markazli AMATERASU tadqiqotida operatsiyadan keyingi D vitamini qo'shilishi platsebo134 bilan solishtirganda 5-yil davomida relapssiz omon qolish yoki OSni yaxshilashga olib kelmadi. D vitaminining yallig'lanishga qarshi xususiyatlariga muvofiq, ushbu vitaminni qabul qilish ICI bilan bog'liq kolit xavfini kamaytirish bilan bog'liq edi135.

Ko'pincha D vitamini bilan parallel ravishda sinovdan o'tkaziladigan yallig'lanishga qarshi oziqaviy qo'shimcha bo'lgan uzun zanjirli omega{1}} yog' kislotalarini qo'llash saraton kasalligining oldini olishda samarali emas136,137. Shu bilan birga, omega{5}} qo'shimchalarini qabul qilish plazmadagi yog 'kislotalarining boshlang'ich darajasida past bo'lgan odamlarda va afro-amerikalik populyatsiyada (OR 0.59, 95 foiz) kolorektal adenomalar xavfini kamaytirish bilan bog'liq. CI 0.35– 1.00)137. Xuddi shunday, seaAFOod Polyp Prevention sinovi oʻzining asosiy yakuniy nuqtasiga (adenomani aniqlash tezligi yaxshilangan) javob bermadi, lekin omega{15}} koʻp toʻyinmagan yogʻ kislotasi eikosapentaenoik kislota qaytalanuvchi adenoma koʻpayishini kamaytirishda kimyoviy profilaktik taʼsirga ega ekanligini koʻrsatdi138. Shunisi e'tiborga loyiqki, karotin, tokoferol (E vitamini), selen, vitamin B12 va foliy kislotasi kabi boshqa oziq-ovqat qo'shimchalarini o'rganish bo'yicha sinovlarda qarama-qarshi natijalar olingan, ularning ba'zilari hatto saraton xavfining oshishi yoki kimyoterapiya reaktsiyalarining pasayishi bilan bog'liq edi38, 137,139-143.

The antimicrobial, anti-platelet and lipid-lowering effects attributed to garlic supplements have earned these supplements a place in cancer prevention strategies. In an RCT conducted in a high-risk region for gastric cancer in Shandong, China, 3,365 participants were assigned to three different interventions (H. pylori treatment; vitamin C, vitamin E and selenium supplementation; or garlic extract and oil supplementation) or appropriate placebos; among these individuals, the use of garlic supplements for >7 yil oshqozon saratoni bilan kasallanishni kamaytirmadi, lekin bu kasallikdan o'limni sezilarli darajada kamaytirdi (HR 0.66, 95 foiz CI 0.43-1.00)38.

Antioksidant va mikroblarga qarshi xususiyatlarga ega o'simlikdan olingan tabiiy alkaloid sifatida berberin ovqat hazm qilish tizimi yoki metabolik kasalliklarga chalingan bemorlar uchun keng terapevtik foyda keltirishi mumkin. Ikki marta ko'r, platsebo-nazorat qilinadigan RCTda berberin kuniga ikki marta 0.3 g dozada polipektomiyadan keyin kolorektal adenoma va polipoid lezyonlarning takrorlanish darajasini sezilarli darajada kamaytirdi (RR 0.77, 95 foiz CI { {8}}.66–0.91; P=0.001)144. Ushbu tadqiqotning qisqa muddatli kuzatuv muddatini (2 yil) hisobga olgan holda, Berberinning rivojlangan kolorektal adenomalar yoki CRC paydo bo'lishining oldini olish qobiliyati aniqlanishi kerak.

For more information:1950477648nn@gmail.com