Saratonni qo'zg'atuvchi yallig'lanishni maqsad qilib qo'yish - yallig'lanishga qarshi terapiya yoshiga etganmi? 2-qism

Yallig'lanishga qarshi terapiya mexanizmlari

Onkogen yo'llarni bostirish

O'simta hujayralarining ichki yo'llarini nishonga olish.—COX2-PGE2 signalizatsiyasi to'g'ridan-to'g'ri protümorigen xususiyatlarga ega epiteliya hujayralarini berishi mumkin, bu esa yallig'lanishga asoslangan saraton rivojlanishini osonlashtiradi (2-rasm). COX2 to'g'ridan-to'g'ri yoki PGE2 signalizatsiyasi orqali saraton hujayralarining ko'payishini qo'llab-quvvatlash uchun AKT, mTOR va NF-kB yo'llarini faollashtirishi mumkin. Doimiy ravishda aspirin va selektiv COX2 ingibitorlari saraton hujayralarini haddan tashqari ekspressiya qiluvchi COX2-proapoptotik va antiproliferativ ta'sirga ega145. Bundan tashqari, PGE2 EP4-DNK metiltransferaza yo'li orqali promotor metilatsiyasini kuchaytirish orqali o'simtani bostiruvchi genlarni o'chiradi146.

Shunga mos ravishda, selekoksib va ​​desitabin bilan birgalikda davolash ApcMin / plus sichqonlarda ichak o'smalari rivojlanishini samarali ravishda yumshatadi146. Bundan tashqari, jigar COX2 ning haddan tashqari ko'payishi sichqonlarda metilsitozin dioksigenaza TET1 (DNK demetilazasi) ekspressiyasini kamaytirish orqali o'z-o'zidan HCC rivojlanishiga olib keladi, bu esa DNK metilatsiyasining kuchayishiga, o'simtani bostiruvchi genlarning epigenetik jim bo'lishiga va qayta tiklanish yo'lida, selekoksib bilan davolash orqali40. NSAID bilan davolash keksalik bilan bog'liq yallig'lanish reaktsiyasini ham zararsizlantirishi mumkin, bu p{5}}ichak hujayralarining o'sishi va invazivligini rag'batlantiradi va shu bilan kolorektal kanserogenezning oldini oladi147.

O'simta hujayralarining shakllanishi va o'sishi qisman tananing immunitet tizimining muvozanati bilan bog'liq. Shuning uchun tananing immunitet tizimining immunitetini yaxshilash shishlarning oldini olish va davolash mumkin. O'simta hujayralariga qaratilgan davolash usuli saraton hujayralariga to'g'ridan-to'g'ri ta'sir qilish, ularning o'sishi va tarqalishini inhibe qilish va shu bilan birga xost immun tizimining javob berishi va immunitetini yaxshilash uchun ma'lum molekulalarga qaratilgan dorilar yoki vaktsinalardan foydalanishdir. Shuning uchun, o'simta hujayralarini nishonga olish va tananing immunitetini yaxshilash yaxshi terapevtik ta'sirga erishish uchun bir-birini to'ldirishi mumkin. Shu bilan birga, kundalik hayotimizda immunitetimizga e'tibor qaratishimiz kerak. Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin. Go'sht kulida polisakkaridlar, ikkita qo'ziqorin, Huang Li va boshqalar kabi turli xil biologik faol komponentlar mavjud. Bu komponentlar immunitet tizimining turli hujayralarini rag'batlantirishi va ularning immunitet faolligini oshirishi mumkin.

Cistanchening sog'liq uchun foydalari tugmasini bosing

Ajablanarlisi shundaki, PGE2 kolitning preklinik modellarida yo'g'on ichak regeneratsiyasini ham rag'batlantiradi, bu esa o'simta hosil bo'lishini qo'zg'atishi mumkin bo'lgan transkripsiya regulyatori YAP1 ni faollashtirish orqali; Shunga ko'ra, NSAID indometazin yoki EP4 antagonistini qo'llash kolitni kuchaytiradi, lekin sichqonlarda yo'g'on ichak o'simtasini oldini oladi148.

Mevalonat yo'lining tezlikni cheklovchi fermenti HMG-CoA reduktazasini raqobatbardosh inhibe qilish orqali statinlar AMPK va p38 MAPK yo'llarini faollashtirishi yoki hujayra siklini to'xtatish va apoptozni qo'zg'atish uchun MYC fosforillanishini bostirishi mumkin{3}}. Xuddi shunday, metformin AMPK ning bilvosita faollashuvi orqali insulin sezgirligini yaxshilaydi, bu mTOR kompleksi 1 (mTORC1) faolligini inhibe qiladi, bu esa hujayra o'sishini to'xtatishga olib keladi va saratonning keng kimyopreventiv ta'siriga olib keladi152. Metformin, shuningdek, siklin D1 ifodasini, shuningdek, ildiz hujayralari faollashuvi bilan bog'liq yallig'lanish reaktsiyalarini bostirishi mumkin152-154.

Qandli diabet va saraton o'rtasidagi bog'liqlikka mos keladigan giperglikemiya AMPK vositachiligida fosforillanishni va TET2 ning barqarorligini buzadi, bu global DNK demetilatsiyasiga va sichqonlarda o'simta o'sishini inhibe qilishga olib keladi; metforminning saratonga qarshi ta'siri, shuningdek, ushbu AMPK-TET2 yo'lini faollashtirish orqali saraton uchun qulay epigenomni qayta dasturlashga bog'liq bo'lishi mumkin155. Xuddi shunday, metformin AMPK-SETD2-EZH2 o'qi orqali metabolik va epigenetik signalizatsiyani birlashtiradi va shu bilan prostata saratoni metastazini bostiradi156.

Qizig'i shundaki, metformin faqat sichqonlarda ochlikdan kelib chiqqan gipoglikemiya davrida qo'llanilsa, o'simta o'sishiga putur etkazadi157. Mexanik jihatdan metformin tomonidan CIP2A ning inhibisyonu past glyukoza sharoitida PP2A B bo'linmasi B56d izoformasining ko'tarilishi bilan birga GSK3 signalizatsiyasini faollashtiradi, bu esa omon qolishni qo'llab-quvvatlovchi MCL1 oqsili darajasining pasayishiga va oxir-oqibat, saraton hujayralarining o'limiga olib keladi157 (2-rasm). .

Maqsadli o'simta hujayralari-tashqi omillar.

Sichqonlarda dietilnitrosamin tomonidan qo'zg'atilgan HCC ning dastlabki tadqiqotlari shuni ko'rsatdiki, nekrotik gepatotsitlar tomonidan chiqarilgan IL-1 yallig'lanishga qarshi vosita bo'lib, kompensatsion hujayralar proliferatsiyasini va HCC rivojlanishini qo'llab-quvvatlaydi, bu IL-1R antagonisti yordamida bartaraf etilishi mumkin. anakinra158. IL-6 yallig'lanish-saraton interfeysining markaziy orkestratorlaridan biri bo'lib, saraton hujayralarining proliferativ va metastatik imkoniyatlarini bevosita kuchaytiradi159. Sichqoncha modellari IL-6 yoki uning retseptorlarini nishonga olgan dori vositalarining terapevtik salohiyatini ochib berdi, ammo juda achinarlisi shundaki, tosilizumab, kanakinumab va siltuximab saraton kaxeksiyasi bo'lgan bemorlarda cheklangan terapevtik faollikka ega edi109.

IL{0}} oilasining yangi a'zosi, leykemiyani ingibitor omil (LIF) faollashgan me'da osti bezi stellat hujayralari tomonidan chiqariladigan asosiy o'simtani qo'zg'atuvchi parakrin omil sifatida aniqlandi; Monoklonal antikor yordamida LIF blokadasi sichqonlarda PDAC rivojlanishini cheklab qo'ydi va saraton hujayralarini kamroq tajovuzkor va dori-darmonlarga nisbatan sezgir holatga aylantirish orqali kimyoterapiyaga javoblarni kuchaytirdi9. Odam va sichqonchaning prostata saratonida MDSClar tomonidan ishlab chiqarilgan IL-23 saraton hujayralarida androgen retseptorlari (AR) faolligini oshirishi mumkin, bu esa kastratsiyaga chidamli fenotipni rag'batlantirishi mumkin10. Shunga ko'ra, anti-IL-23 antikor prostata saratoni sichqonchasi modelida androgen-deprivatsiya terapiyasiga qarshilikni qaytardi10.

Yadro omil-kB (RANK) signalizatsiyasining retseptorlari faollashtiruvchisi osteoklastogenez va suyak rezorbsiyasini boshqaradi va ko'krak yoki prostata saratoni suyak metastazlari bo'lgan bemorlarda terapevtik maqsad sifatida tekshirilgan11. Qizig'i shundaki, RANK ligand (RANKL) ishlab chiqaruvchi tartibga soluvchi T hujayralari, shuningdek, sichqoncha modellarida RANKni ifodalovchi sut saratoni hujayralarining o'pkaga tarqalishiga yordam beradi160. Shunga ko'ra, antagonistik RANK-Fc termoyadroviy oqsilni qo'llash ushbu modellarda o'pka metastazini sezilarli darajada kamaytiradi160. Miyeloid hujayradan olingan timik stromal limfopoetin antiapoptotik BCL-2 molekulasini induktsiya qilish orqali o'simta hujayralarining omon qolishiga yordam beradi va timik stromal limfopoetinga neytrallashtiruvchi antikor micesdagi birlamchi o'smalar va o'pka metastazlarining o'sishini inhibe qiladi.

CXCR4 - ko'p turdagi o'simta hujayralari tomonidan ifodalangan kemokin retseptorlari; uning ligandi CXCL12 yallig'lanishli TME ning tarkibiy qismi bo'lib, o'simta hujayralarining omon qolishi va migratsiyasini kuchaytirishi mumkin. CXCR4 antagonisti plerixaforning (AMD3100) tizimli qo'llanilishi ERK va AKT signalizatsiya yo'llarining faollashuvini kamaytirish orqali sichqonlarda intrakranial glioblastoma va medulloblastoma ksenograftlarining o'sishini inhibe qiladi162. Xuddi shunday, motiksafortid (BL-8040) bilan CXCR4 inhibisyonu BCL-2 va o'simtani bostiruvchi miR-15a va miR-16-1 mikroRNKlar orqali sichqoncha neyroblastomalarining o'sishini cheklaydi. siklin D1 ifodasi163. Integrinlar, lektinlar va neyregulinlar ham yallig'lanishli TMEga hissa qo'shishi ma'lum va shuning uchun ularning onkogen qobiliyatini tegishli antagonistlar yordamida inhibe qilish mumkin bo'lsa,164-166 foydali terapevtik maqsadlar bo'lishi mumkin.

D3 vitamini va uning analogi kalsitriol ligand bilan faollashtirilgan transkripsiya omillarining steroid-tiroid-retinoid retseptorlari superoilasi a'zosi bo'lgan yadroviy vitamin D retseptorlari (VDR) bilan bog'lanib, bir nechta genlarni tartibga soladi. Nazariy jihatdan, D vitamini va kalsitriol yallig'lanishni, saraton hujayralarining ko'payishini, invazyonni va metastazni bostirishi mumkin; Bunday saratonga qarshi ta'sirlar sichqonchaning ksenograft modellarida tasdiqlangan, ammo, afsuski, odamlarda doimiy ravishda ko'rsatilmagan125.

O'simtani qo'llab-quvvatlovchi stromani buzish

Yallig'lanish xabarchilarini nishonga olish.

Ba'zi eruvchan omillar o'simta va uning stromasi o'rtasida o'tish orqali elchi vazifasini bajaradi va shuning uchun yallig'lanishga qarshi davolanish uchun muhim maqsadlarni tashkil qiladi (3-rasm). Yuqorida aytib o'tilgan dietilnitrosamin tomonidan qo'zg'atilgan HCC modelida yallig'lanishli stromal hujayralar tomonidan reaktiv kislorod turlarini (ROS) haddan tashqari ishlab chiqarish oksidlovchi DNKning shikastlanishiga, gepatotsitlarning o'limiga va hujayralarning kompensatsion proliferatsiyasiga olib keladi167. Shunga ko'ra, kimyoviy antioksidant butillangan gidroksianizol yoki E vitaminini og'iz orqali yuborish ROS ishlab chiqarishni kamaytiradi va dietilnitrosamin tomonidan qo'zg'atilgan HCC167 ni oldini oladi.

Xuddi shunday, butilatlangan gidroksianizol Kupffer hujayralari tomonidan ROS tomonidan qo'zg'atiladigan TNF va IL{1}} ishlab chiqarishni susaytiradi va intrahepatik xolangiokarsinoma sichqoncha modellarida premalign xolangioselluyar lezyonlarning oldini oladi168. Bundan tashqari, antioksidant N-asetilsistein jigar steatozda ROS sabab bo'lgan T-hujayra o'limini oldini oladi va sichqonlarda HCC rivojlanishini kechiktiradi169 (3a-rasm).

IL-17 alkogolsiz steatogepatit (NASH) va alkogolli steatogepatit patogenezida, shu jumladan jigar yallig'lanishi, fibrogenez va kanserogenez bilan bog'liq. Sichqonlarda IL-17 yoki uning yuqori oqim induktori IL-23ni nishonga olish NASH bilan bog'liq yoki alkogolli steatogepatit bilan bog'liq HCC170,171 rivojlanishini sezilarli darajada bostirdi. Ajablanarlisi shundaki, CD4 va T hujayralaridan olingan IL-17 sichqonlarda kemoterapevtik vositalarning saratonga qarshi samaradorligini susaytirishi aniqlandi va bu ta'sirni IL-1 IL-1R yo'lini blokirovka qilish orqali oldini olish mumkin edi172 ( 3b-rasm).

Komplement 3 (C3) sichqoncha va odamning leptomeningeal metastatik hujayralarida yuqori tartibga solinadi va xoroid pleksus epiteliysida C3a retseptorlari (C3aR) signalizatsiyasini faollashtirishi mumkin, bu esa o'z navbatida miya omurilik suyuqligi tarkibini o'simta o'sishiga yordam beradigan tarzda o'zgartirishi mumkin173. Shunga mos ravishda, C3aR antagonisti sichqonlarda ko'krak va o'pka saratoni leptomeningeal metastazlarini kamaytirishda samarali bo'ladi173 (3c-rasm).

Hujayradan tashqari matritsaning asosiy komponenti bo'lgan glikozaminoglikan gialuronan (HA) surunkali yallig'lanish kasalliklari mikro muhitida, shuningdek, bir qancha malign o'smalarda ko'p. PDAC ning genetik jihatdan ishlab chiqilgan sichqoncha modelida (GEMM) HA PEGillangan inson rekombinant PH20 gialuronidaza (PEGPH20) yordamida o'simta tomirlari funktsiyasining muhim modifikatori va HA fermenti sifatida aniqlangan (PEGPH20) dori ta'sirini sezilarli darajada yaxshilaydi va o'sish bilan terapevtik samaradorlikni kamaytiradi. 3d-rasm). Ammo, afsuski, standart kimyoterapiyaga PEGPH20 qo'shilishi dori toksikligini oshirishi va shu bilan ushbu kasallik bilan og'rigan bemorlarda davolanish muddatini qisqartirishi aniqlandi175.

Yallig'lanish hujayralarini nishonga olish.

Makrofaglar saraton kasalligini qo'zg'atuvchi yallig'lanish signallarining dominant orkestratorlari bo'lib, TAMlarning ko'pligi yuqori darajadagi o'smalar va yomon prognoz bilan bog'liq176. CSF1 sitokinining makrofaglarni jalb qilish va CSF1R signalizatsiyasi orqali ishlashini tartibga solishda muhim rol o'ynaydi (3e-rasm).

CSF1R inhibisyoni, ayniqsa, TAMlarni yo'q qilishi mumkin va sichqon modellarida glioma rivojlanishini177 va o'pka saratoni miya metastazini178 bostiradi. Radioterapiya yoki androgen etishmovchiligi bilan davolash qilingan prostata saratoni bilan og'rigan bemorlarda CSF1 ifodasining ortishi kuzatildi; sichqoncha modellarida CSF1 ning ushbu yuqori regulyatsiyasi CSF1R inhibisyoni179,180 orqali qaytarilishi mumkin bo'lgan davolash qarshiligi bilan yakunlanadi. Boshqa modelda, CSF1R inhibisyonu sut o'smalari o'sishiga yoki metastaziga ta'sir qilmaydi, balki o'smalarni kimyoterapiyaga sezgirlashtiradi181. Kimokinlar va kimokin retseptorlari makrofaglar tomonidan o'simta infiltratsiyasida ishtirok etgan. Shunga ko'ra, CCL2 yoki CCL5-ga mo'ljallangan antikorlar bir nechta preklinik modellarda o'simta o'sishi va tarqalishiga to'sqinlik qiladi176.

Komplementning haddan tashqari faollashuvi bo'lgan sichqoncha modelida komplement komponenti C5a anafilatoksin kimyotaktik retseptorlari (C5aR) antagonistini qo'llash makrofag vositachiligidagi yallig'lanishni va o'simta hosil bo'lishini susaytiradi182. G oqsili bilan bog'langan retseptorlari 109A (GPR109A) yo'g'on ichak makrofaglari va dendritik hujayralarga (DC) yallig'lanishga qarshi ta'sir ko'rsatadi va yo'g'on ichak epiteliysida IL{8}} ifodasini qo'zg'atish uchun zarurdir; GPR109A agonistlari niatsin (vitamin B3) va butirat sichqonlarda yallig'lanish va ApcMin / plyus ichak o'smalarini samarali ravishda bostiradi183.

Neytrofillar ko'pincha turli xil yallig'lanish muhitiga javoban birlamchi o'smalarda va metastatik bo'shliqlarda to'planadi184. Bundan tashqari, neytrofillarni yo'qotuvchi antikorlar Ly6G sichqonlarda o'simta hujayralarining uzoq organlarga tarqalishini samarali ravishda oldini oladi185 (3e-rasm). Yuqori harakatchanlik guruhi qutisi 1 (HMGB1), IL-1, IL-17 va G-CSF kabi yallig'lanishga qarshi molekulalar neytrofillarning o'simtani qo'zg'atuvchi fenotiplarini shakllantirishga yordam beradi; shunday qilib, ushbu omillarni neytrallash yoki inhibe qilish preklinik modellarda metastazni kamaytirishda samarali bo'ladi186,187. Bundan tashqari, leykotrien hosil qiluvchi araxidonat fermenti 5-lipoksigenaza yoki neytrofilning hujayradan tashqari tuzoqqa aloqador signallarini farmakologik inhibe qilish (ikkinchisi antiCCDC25 antikorlari yordamida) koʻp sharoitlarda neytrofillarning pro-metastatik funksiyalariga xalaqit beradi.188-190

Fibroblastlar odatda qattiq o'smalarda eng ko'p stromal komponent hisoblanadi va bu hujayralar to'qimalarning yallig'lanishi va fibrogenez jarayonida faollashishi mumkin. Shunday qilib, saraton bilan bog'liq fibroblastlar (CAFs) saratonni rag'batlantiruvchi yallig'lanishda ajralmas ishtirok etadi. Fibroblast faollashtiruvchi oqsilni neytrallashtiruvchi antikorlar, CXCL12-CXCR4 yo‘l antagonistlari, all-trans retinoik kislota, VDR ligand kalsipotriol va immunomodulyator va yallig‘lanishga qarshi vosita ursodeoksixol kislotasi kabi CAF-ni maqsadli davolash usullari, jinga qarshi faollik ko‘rsatadi. (3e-rasm)

Trombotsitlar o'simta hujayralarining tarqalishiga yordam beradi deb taxmin qilinadi. Masalan, trombotsitlar to'planishi va o'simta angiogenezi antiplatelet yoki antiIL{0}} antikorlari yordamida sezilarli darajada inhibe qilinadi, bu tuxumdon saratoni sichqoncha modelida paklitakselning terapevtik samaradorligini oshiradi193. Bundan tashqari, aspirin va klopidogrel yordamida trombotsitlar faollashuvi va agregatsiyasini bostirish HBV bilan bog'liq yoki NASH bilan bog'liq yallig'lanish va kanserogenezni bekor qilishi mumkin194,195 (3e-rasm).

Antitumor immunitetni rag'batlantirish

An'anaviy yallig'lanishga qarshi dorilarni qo'llash.

Klinikadan oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, an'anaviy yallig'lanishga qarshi dorilar immunomodulyatsion funktsiyalarni bajaradi (3f, g-rasm). Shunisi e'tiborga loyiqki, COX inhibisyonu sichqon o'simtalarini yo'q qilishda PD-1 inhibisyonu bilan sinergiya qiladi68,196. Mexanik jihatdan, o'simtadan olingan PGE2 an'anaviy 1-toifa DC'larning tabiiy qotil hujayralar vositachiligida ishga tushishiga putur etkazadi, bu esa aspirin yoki selekoksib bilan davolash orqali qaytarilishi mumkin bo'lgan o'sma immunitetidan qochish bilan yakunlanadi68,196 (3g-rasm). Immunosupressiv xususiyatlariga mos ravishda, keksa jigar stellat hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan PGE2 yuqori yog'li dietadan kelib chiqqan HCC bo'lgan sichqonlarda T hujayralari funktsiyasini bevosita buzadi197. Shunga ko'ra, EP4 antagonisti antitumor immunitetni tiklaydi va ushbu modelda HCC rivojlanishini susaytiradi197. PGE2 ham makrofaglarning M2 polarizatsiyasida ishtirok etgan198.

Metformin AMPK faollashuvini qo'zg'atadi va natijada MDSClarda CD39 va CD73 ifodasini qo'zg'atishda muhim transkripsiya omili bo'lgan gipoksiya-induktsiyali omil- ni o'chiradi; CD39 va CD73 immunosupressiv omil adenozin ishlab chiqarishga vositachilik qiladi; shuning uchun metformin bilan bu oqsillarning ifodalanishini bostirish tuxumdon saratoni bilan og'rigan bemorlarda CD8 plus T hujayralarining o'smaga qarshi faolligini kuchaytirdi199 (3g-rasm). Qizig'i shundaki, metformin tomonidan qo'zg'atilgan AMPK faollashuvi to'g'ridan-to'g'ri PD-L1 fosforillanishiga olib kelishi mumkin, bu esa g'ayritabiiy glikozillanishga, endoplazmatik retikulum to'planishiga va endoplazmatik retikulum bilan bog'liq protein degradatsiyasiga olib keladi va shu bilan T hujayralari faolligini oshirish uchun potentsial mexanizmni namoyon qiladi (immunoterapiya200) 3f). Bundan tashqari, past dozada metformin olgan ESCC bo'lgan bemorlarda CD8 plus T hujayralari va boshqa immun hujayralarining TMEga infiltratsiyasining kuchayishi kuzatildi201.

Xolesterin metabolizmining modulyatsiyasi, shuningdek, T hujayralari retseptorlari signalizatsiyasini kuchaytirishi va T hujayralarining charchashining oldini olishi mumkin. Xususan, asil-CoA xolesterin atsiltransferaza 1 inhibitori avasimibe yordamida xolesterin esterifikatsiyasining buzilishi klinikadan oldingi modellarda PD{2}} inhibisyonining antitumor ta'sirini kuchaytiradi202,203. Bundan tashqari, an'anaviy trombotsitlarga qarshi vositalar sichqoncha modellarida T hujayralariga asoslangan terapiyani yaxshilashi mumkin, bunda trombotsitlar glikoprotein A takrorlash ustunligi (GARP) - TGF o'qi 204 orqali T hujayra vositachiligidagi saratonga qarshi immunitetni cheklaydi (3g-rasm).

Maqsadli agentlardan foydalanish.

Maqsadli yallig'lanishga qarshi vositalar saratonga qarshi kurashish uchun immunitet tizimidan ham foydalanishi mumkin va bu agentlarning ko'pchiligi miyeloid hujayra plastisiyasini manipulyatsiya qilishga bog'liq (3-rasm). CSF1R inhibisyoni immunosupressiv TAMlarni to'g'ridan-to'g'ri yo'q qiladi yoki qayta dasturlaydi va natijada ko'plab preklinik modellarda o'smaga qarshi immun javoblarni yaxshilaydi205-208. TAMlar antikorga bog'liq hujayrali fagotsitoz orqali antikorga asoslangan saraton terapiyasida ham muhim rol o'ynashi mumkin. Ajablanarlisi shundaki, o'simta DNKsini fagotsitozlashda TAMlar yallig'lanish faollashuvi va IL{10}} ishlab chiqarilishiga bog'liq bo'lgan PD-L1 va indoleamin 2,3-dioksigenaza (IDO) ifodasini ko'tarish orqali immunosupressiyani beradi; shuning uchun anti-IL-1 antikori bilan davolash HER2 va ko'krak saratoni hujayralariga ega bo'lgan immunokompetent sichqonlarda anti-HER2 terapiyasining samaradorligini sezilarli darajada yaxshilaydi209.

Ko'krak saratonining boshqa modelida210, IL{1}} ifodasining genetik etishmovchiligi intratumoral DCni makrofagga nisbatini oshiradi va anti-IL-1 antikorlar o'simtani yo'q qilishda anti-PD-1 davolash bilan sinergiyalanadi. Yallig'lanishni stimulyatsiya qilish yoki kemoattraktsiyaga javoban, CD11b plus Gr1 va miyeloid hujayralar tez-tez o'simta joylariga infiltrlanadi va sichqonchaning turli modellarida immunosupressiv ta'sir ko'rsatadi; anti-Gr1 antikori yoki CXCR1/2 antagonisti yordamida bu hujayralarning (odatda MDSC deb ataladi) farmakologik yo'qolishi yoki o'smalardan ajratilishi mos ravishda o'smaga qarshi immunitetni tiklaydi211-214. Shunisi e'tiborga loyiqki, IL{13}} ning haddan tashqari ko'payishi MDSC mobilizatsiyasi va me'da karsinogenezining dastlabki bosqichida faollashishiga olib keldi va shuning uchun anti-IL-1 terapiya neoplastiklarning immunosupressiv muhiti almashinuvini rag'batlantirish orqali saraton rivojlanishining oldini olishi mumkin. to'qimalar215.

Shunisi e'tiborga loyiqki, inson CRC namunalari yordamida olib borilgan tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, yallig'lanishli DClar ILga bog'liq ravishda IL-17-DT (dT17) hujayralarini ishlab chiqarishga olib kelishi mumkin216. IL-17 bilan bir qatorda, bu DT17 hujayralari TNF, IL-8 va GM-CSFni ham chiqaradi, ularning barchasi MDSClarni jalb qilishi va IL-23 bilan qaytariladigan immunosupressiv faolligini saqlab turishi mumkin. neytrallash216 (3g-rasm). Bundan tashqari, yallig'lanishli o'pka saratoni GEMMida IL{12}} va CCL9 qo'shma blokadasi MYC tomonidan qo'zg'atilgan immunitetni chiqarib tashlash va o'simta rivojlanishini bekor qildi217.

C5a-C5aR o'qi miyeloid hujayralarning immunosupressiv ta'siriga yordam beradi. Misol uchun, TMEda mahalliy ravishda hosil bo'lgan C5a MDSClarni jalb qilishi va ularning ROS va reaktiv azot turlarini ishlab chiqarishni rag'batlantirishi mumkin, bu esa CD8 plus T hujayralarining antitumor faolligiga to'sqinlik qiladi. Klinikadan oldin C5aR ning farmakologik inhibisyonu yoki genetik ablasyonu CD8 plus T hujayralarining ko'pligi va sitotoksikligini oshirish orqali o'simta o'sishiga putur etkazadi218. Bundan tashqari, C5aR antagonisti PMX-53 sichqonchaning turli modellarida immunoterapiya yoki kimyoterapiyaning antitumor samaradorligini oshiradi219,220. Ilg'or bosqichli qattiq o'smalari bo'lgan bemorlarda C5aR1 monoklonal IPH5401 antikorining anti-PD-L1 durvalumab antikori bilan birgalikda I bosqich sinovi davom etmoqda221 (STELLAR-001; NCT03665129). CD47 kabi fagotsitoz nazorat nuqtasi oqsillari saraton immunoterapiyasi uchun qo'shimcha yangi maqsadlardir222 va yallig'lanishga qarshi vositalar bilan kombinatsiyalar uchun ko'proq imkoniyatlarni taqdim etishi mumkin.

Miyeloid hujayralar, CAF, B hujayralari, DT hujayralari, 1-toifa tug'ma limfoid hujayralar (ILC1) va shilliq qavat bilan bog'liq bo'lgan o'zgarmas T hujayralaridan tashqari, ma'lum yallig'lanish sharoitida o'smaga qarshi immun javoblarni kamaytirishi mumkin191,223-227 Shunga qaramay, o'ziga xos Ushbu hujayra turlarini nishonga olish uchun yallig'lanish strategiyalari mavjud emas, CAF'lar bundan mustasno. Misol uchun, CXCR4 inhibisyonu HCC va PDAC modellarida fibrotik va immunosupressiv TMEni engib o'tish orqali o'smalarni immunoterapiyaga javob berishi mumkin228,229.

TNF to'g'ridan-to'g'ri T hujayralarining faollashuvi natijasida kelib chiqqan o'limini qo'zg'atishi mumkin, TGF esa sitotoksik immun hujayra funktsiyasiga to'sqinlik qiladi (3g-rasm). Shunday qilib, mos ravishda etanercept yoki alisertib yordamida ushbu sitokinlardan birini nishonga olish ICIs108,116 ning antitumor ta'sirini kuchaytiradi. Onkogen yo'llar sitotoksik limfotsitlarni bevosita bostirish uchun noan'anaviy yallig'lanish signallarini ham beradi. Masalan, ichak o'simta hujayralarida o'simta bostiruvchi APC yoki melanoma hujayralarida PTEN ning yo'qolishi ularning Dikkopf bilan bog'liq protein 2 (DKK2) ni ajratishiga olib keladi, bu esa bog'lanish orqali immun hujayralar ichida signal o'tkazgich va transkripsiya 5 (STAT5) faollashuviga to'sqinlik qiladi. LDL retseptorlari bilan bog'liq protein 5 (LRP5) 230 ga. Shunga ko'ra, anti-DKK2 antikori o'simtaga infiltratsiya qiluvchi tabiiy qotil hujayralarni va CD8 plus T hujayralarini qayta faollashtiradi va ushbu saraton turlarining sichqon modellarida PD{17}} inhibisyoniga javoblarni kuchaytiradi230.

IRAElarni yumshatish.

Yallig'lanishga qarshi vositalar ham irAElarni susaytirishda ajralmas rolga ega. Muhokama qilinganidek, anti-IL-6R antikoridan oqilona foydalanish CAR T hujayralari tomonidan qo'zg'atilgan CRSni susaytirishi mumkin, aks holda bu innovatsion immunoterapiyaning terapevtik qiymatini cheklashi mumkin231. Anakinra yoki CAR T hujayra muhandisligi orqali IL-1R antagonizmi sichqon modellarida CRS bilan bog'liq o'limni ham bekor qilishga qodir231. Xuddi shunday, TNF antagonistlarini profilaktika maqsadida qo‘llash yo‘g‘on ichak saratoni sichqonchasi modelida ikki tomonlama antiCTLA4 va anti-PD-1 inhibisyoni bilan bog‘liq immunitet bilan bog‘liq kolitni yaxshilashi mumkin108. Muhimi shundaki, bu yallig'lanishga qarshi terapiya immunoterapiya samaradorligini yanada oshirishi va klinik foydalanish uchun kerakli xususiyatlar bo'lgan preklinik modellarda omon qolishni uzaytirishi mumkin.

Yallig'lanishga qarshi vositalarning o'simta xavfi

Klinik va preklinik dalillarning ko'payishi metforminning saraton turlarining keng doirasi bo'yicha keng terapevtik faolligini qo'llab-quvvatlaydi. Biroq, BRAF-mutant melanomasi metformin232 tomonidan o'rnatilgan o'sishni inhibe qiluvchi stressdan qochishi ko'rsatildi. Ikki tomonlama o'ziga xos fosfataza DUSP6 onkogen BRAFning quyi oqimida ERK faolligini salbiy tartibga soladi va metformin tomonidan AMPK giperaktivatsiyasi DUSP6 ning degradatsiyasiga yo'naltirilishiga olib keladi va shu bilan metforminm va AMPTOR ning inhibitiv ta'sirini chetlab o'tuvchi VEGFA ning ERK tomonidan boshqariladigan ifodasini kuchaytiradi. signalizatsiya; Shunday qilib, metformin angiogenezni teskari tarzda rag'batlantiradi va o'simta o'sishini tezlashtiradi232.

mTOR ingibitorlari (mTORC1 ning kinaz komponenti) uzoq vaqtdan beri potentsial saratonni davolash usullari sifatida ko'rib chiqilgan. Immunosupressiv dori sifatida, ammo mTOR inhibitori rapamisin steatotik HCC sichqoncha modelida pro-tumorogenik omil STAT3ni faollashtirishi aniqlandi. Mexanik jihatdan gepatotsitlarga xos bo'lgan mTORC1 faolligining yo'qolishi salbiy teskari aloqa halqasining buzilishi tufayli AKT ning giperaktivatsiyasi orqali gepatokarsinogenezga yordam berdi233. Metforminni qo'llash bilan bog'liq yana bir potentsial xavf, oqibatda o'sish/differentsiatsiya omili 15 (GDF15) ning aylanish darajasining oshishi bilan bog'liq bo'lib, u vazn yo'qotishiga olib keladi va saraton kasalligi bilan og'rigan bemorlarda kaxeksiya va yomon omon qolish natijalari bilan bog'liqdir234,235 .

PDAC uchun statinlar bilan davolashda xolesterin biosintezining buzilishi TGF ning sterolga javob elementini bog'lovchi oqsilga (SREBP) bog'liq ifodalanishini va saraton hujayralarida epiteliyadan mezenximaga o'tishini keltirib chiqarishi mumkin236, bu kasallikning rivojlanishiga yordam beradi. Glyukokortikoidlar odatda ilg'or bosqich saratoni bilan og'rigan bemorlarda kimyoterapiya yoki immunoterapiya bilan bog'liq noxush hodisalarni davolash uchun yallig'lanishga qarshi va immunosupressiv vositalar sifatida ishlatiladi. Bemor tomonidan olingan ksenograft modellarining multi-omiks ma'lumotlari shuni ko'rsatadiki, bu agentlar uzoq metastatik joylarda glyukokortikoid retseptorlari signalizatsiyasini faollashtirishi mumkin, bu esa o'z navbatida metastatik kolonizatsiyani oshiradi va tirozin-protein kinaz transmembran retseptorlari ROR1 (REF) ning yuqori regulyatsiyasi orqali sichqonchaning omon qolishini kamaytiradi. . O'simta hujayralarining intravazatsiyasi uzoq organlarga metastatik tarqalishda ishtirok etadigan asosiy jarayondir. Shunga ko'ra, antikoagulyant warfarin sut bezlari o'smalarida qon tomirlarining oqishini kuchaytirishi ko'rsatildi, bu aylanma o'simta hujayralari va o'pka metastazlari sonining sezilarli darajada oshishi bilan birga keldi238.

Sitokinga xos yoki sitokin retseptorlariga xos terapevtik vositalar ko'plab saraton turlari bo'yicha kontseptsiyani isbotlovchi sinovlarda sinovdan o'tkazildi; biroq, paradoksal topilmalar ehtiyotkorlik bilan klinik qo'llash va ularning molekulyar mexanizmini keyingi so'roq qilish muhimligini ta'kidlaydi. Anti-IL{5}}terapiyaning klinik afzalliklari haqida xabar berilganiga qaramay98, IL-1 turli kontekstlarda saraton immun nazorati uchun zarurdir (4-rasm). Birinchidan, aniqlangan o'smalarda immunogen hujayralar nobud bo'lishi o'simtaga xos T-hujayra javoblarini rag'batlantiradigan IL-1 ni ajralish uchun buzilmagan yallig'lanish mexanizmlari bilan DClarning faollashishi bilan bog'liq239. Aksincha, kimyoviy terapevtik vositalarning saratonga qarshi ta'siri IL{12}}zararsizlantiruvchi antikorlarni birgalikda qo'llash bilan susayadi239.

Ikkinchidan, IL{0}}STAT{1}}interferonni tartibga soluvchi omil 1 (IRF1) oʻqi T yordamchi 9 (TH9) hujayralari tomonidan IL-9 va IL{5}} ishlab chiqarish uchun asosiy hisoblanadi. IL-1R antagonisti bilan davolashdan so'ng o'simta infiltratsiya qiluvchi TH9 hujayralarida Irf1, Il9 va Il21 ekspressiyasining pastga regulyatsiyasi bilan ko'rsatilgan; bu yo'l sichqonlarda TH9 hujayralarining saratonga qarshi funktsiyalari uchun hal qiluvchi ahamiyatga ega ekanligi aniqlandi240. Uchinchidan, CRC ning Apc-ga asoslangan sichqoncha modelida epiteliya hujayralari va T hujayralarida IL{17}}R signalizatsiyasi pro-tumorogen ta'sirga ega, miyeloid hujayraga xos IL{20}}R signali esa o'simtani rivojlantiruvchi disbiyozga qarshi turadi. va yallig'lanish 241. To'rtinchidan, ko'krak bezi saratonining sichqoncha modellarida tizimli IL vositachiligida yallig'lanish reaktsiyasi metastazni qo'zg'atuvchi hujayralar differentsiatsiyasini va uzoq to'qimalarning kolonizatsiyasini oldini oladi va IL{25}}R signalini inhibe qiladi. asosiy o'simta joyi metastatik progressiyaga olib keladi242.

Ushbu preklinik topilmalarga muvofiq, yuqori darajadagi IL-1 ifodalangan ko'krak saratoni bilan og'rigan bemorlarda IL-1 ifodasi past bo'lganlarga qaraganda yaxshiroq omon qolish natijalari aniqlandi242. Xuddi shunday, bir nechta turli xil qarama-qarshi ta'sirlar CSF1Rni maqsad qilgan agentlar bilan bugungi kunga qadar erishilgan umidsizlikka olib keladigan klinik natijalarni tushuntirishi mumkin. Misol uchun, glioblastomaning GEMMida CSF1R inhibisyonidan keyin davom etadigan makrofaglar PI3K faollashuvi12 orqali o'simtaning qaytalanishiga olib kelishi mumkin bo'lgan insulinga o'xshash o'sish omili 1 (IGF1) ishlab chiqaradi. Ajablanarlisi shundaki, CSF1R inhibisyonu CAF larga ham ta'sir qilishi mumkin va xususan, bu hujayralar immun inhibitiv zanjirni boshlaydigan granulotsitlarga xos kimyokin CXCL1 ni ifodalashiga olib keladi243.

Sichqonlardan olingan CRClarning yagona hujayrali tahlillaridan ishonchli dalillar shuni ko'rsatadiki, CSF1R antagonizmi yallig'lanishli F4 / 80hi miyeloid hujayra populyatsiyasini yo'q qiladi va pro-angiogen va immunosupressiv xususiyatlarga ega bo'lganlarni saqlaydi13. Ko'krak bezi saratonining sichqoncha modellarida CCL2 antagonisti bilan davolash suyak iligida yallig'lanish monositlarini saqlab qolish orqali TAM va metastazlarning ko'pligini kamaytiradi, ammo bunday davolashning to'xtatilishi IL-6 va VEGF vositachiligida halokatli rebound effektiga olib keladi. sekretsiya244.

Ma'lumki, neytrofillarni maqsadli yo'naltirish strategiyalari saratonga qarshi kam samaradorlikka ega bo'lishi mumkin, chunki neytrofillar ma'lum stsenariylarda immunostimulyator faollikka ega245,246. Xuddi shunday, komplement tizimi saraton kasalligini davolashning turli usullariga, shu jumladan monoklonal antikorlar, vaktsinalar va radiatsiya terapiyasiga klinik javoblarni kuchaytirishi mumkin, bu komplementga qaratilgan terapevtikalar bilan bog'liq xavflarni eslatadi221,247. CAF larning kamayishi, masalan, PDAC248 TME-da tartibga soluvchi T hujayralarining ko'pligini oshirish orqali immunitetdan qochishga olib kelishi mumkin.

Antioksidantlar, birinchi navbatda, pro-tumorogenik redoks signalizatsiyasiga aralashuv tufayli saratonga qarshi ta'sir ko'rsatadi deb ishoniladi. Ajablanarlisi shundaki, ba'zi klinikagacha bo'lgan modellarda antioksidant davolash o'simta supressorlarini inaktivatsiya qilish yoki metabolik qayta dasturlash249-252 orqali o'smaning rivojlanishi va metastazini tezlashtiradi, bu esa klinik sharoitda kuzatilgan natijalarni aks ettiradi143.

Keng molekulyar kesishmalar va o'zaro bog'lanishlar, uyali moslashuv va organlarga xos kontekstni hisobga olgan holda, bitta immunomodulator omilga qaratilgan yallig'lanishga qarshi terapiya o'simta evolyutsiyasiga yoki TMEni qayta qurishga olib kelishi mumkin. Yuqorida muhokama qilingan paradoksal topilmalar birgalikda yallig'lanishga qarshi terapiyani klinik foydalanishga o'tkazishda alohida ehtiyotkor bo'lishga undashi kerak.

Xulosa

Bugungi kunga kelib, ko'plab dorilar va dori nomzodlari saraton rivojlanishi va rivojlanishini kuchaytiradigan yallig'lanish sharoitlarini kamaytirish uchun ham klinik, ham klinik jihatdan qo'llanilgan. Ko'pgina klinikagacha bo'lgan tadqiqotlar saraton, yallig'lanish va immunitet o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sirlarning asosiy mexanizmlari haqida ma'lumot berdi, bu esa oxir-oqibatda yallig'lanishga qarshi saraton terapiyasining klinikaga yetib borishiga olib keladi. Bu erda keltirilgan yutuqlarni hisobga olgan holda, birgalikda ishlaydigan tadqiqotchilar va onkologlar saraton bilan bog'liq yallig'lanishni oldini olish uchun muvaffaqiyatli strategiyalarni ishlab chiqishlari va bunday yondashuvni zamonaviy saraton terapiyasining asosiy yo'nalishiga aylantirishlari kerak. Hozirgacha yallig'lanishga qarshi strategiyalar saraton kasalligining oldini olishda ancha samarali ekanligini isbotladi va aspirin kabi an'anaviy dorilar yangi va ancha murakkab maqsadli davolash usullariga qaraganda saraton o'limini ancha kamaytirishga olib keldi. TME, tadqiqot vositalari va hayvonlar modellari haqida yaxshilangan tushunchamizni hisobga olgan holda, kelgusi o'n yil ichida bir nechta yallig'lanishga qarshi terapiya klinikaga kirib boradi va saraton kasalligining oldini olish yoki davolashda samarali bo'ladi, deb umid qilamiz.

Saraton va yallig'lanish o'rtasidagi ko'p va xilma-xil aloqalar, ayniqsa, "yallig'lanish" tushunchasi virusli, bakterial va qo'ziqorin infektsiyalarini o'z ichiga olgan holda kengaytirilganda, terapevtik imkoniyatlarni taqdim etadi. Biroq, yallig'lanishga qarshi vositani klinik foydalanishga aylantirishning har bir bosqichida ko'plab to'siqlar va noaniqliklar mavjud. Birinchidan, klinikadan oldingi modellarda aniqlangan yallig'lanishning ortiqcha miqdori maqsadli va dori-darmonlarga mos keladimi yoki yo'qmi, noaniq qolmoqda. Ikkinchidan, TME ning heterojenligi va plastisitivligi bitta sitokinni yoki hatto bitta hujayra turini yo'naltirishda muammolarni keltirib chiqaradi. Buzilgan salbiy teskari aloqa halqalarining ta'siri va kompensatsiya yo'llarining faollashuvi ham oldindan aytish qiyin. Uchinchidan, saraton bilan og'rigan bemorlar odatda an'anaviy davolash usullariga tayinlanganligini hisobga olsak, terapiya qarshiligi yoki noxush hodisalar uchun mas'ul bo'lgan aniqroq yallig'lanish maqsadlarini aniqlash zarurati mavjud.

To'rtinchidan, boshqa maqsadli davolash usullaridan farqli o'laroq, yallig'lanishga qarshi vositalarni tanlash va ularning saratonga qarshi ta'sirini baholash uchun klinik jihatdan qo'llaniladigan biomarkerlar mavjud emas. Beshinchidan, bemorning yoshi va mikrobiotasi kabi endogen omillarning yallig'lanish reaktsiyalarining kattaligiga va yallig'lanishga qarshi davolash natijalariga ta'siri aniqlanishi kerak253,254. Shunisi e'tiborga loyiqki, mikrobiota tarkibi immunoterapiya samaradorligiga ta'sir qiladi, bu mikrobial aralashuvlar saraton kasalligining oldini olish yoki davolashni yaxshilash uchun ishlatilishi mumkinligini ko'rsatadi255,256. Yallig'lanishga qarshi muolajalar uchun terapevtik paradigmani aniqlash uchun optimallashtirilgan farmatsevtika dasturlari, shuningdek hayvonlarning tegishli modellari va klinik sinov dizaynlari zarur bo'ladi. Bundan tashqari, multi-omiks, bir hujayrali va/yoki fazoviy texnologiyalardan foydalangan holda yuqori aniqlikdagi integrativ tahlillar mahalliy terapevtik javoblar va yallig'lanishga qarshi davolanishning aniq hujayrali va molekulyar oqibatlari haqida chuqurroq ma'lumot berishi kerak. Va nihoyat, immunoterapiya davrida shaxsiylashtirilgan, ko'p agentli, yallig'lanishga qarshi rejimlarni qo'llash saraton kasalligini davolashning yana bir kalitidir.

Qo'shimcha material

Qo'shimcha materiallar uchun PubMed Central veb-versiyasiga qarang.

Minnatdorchilik

Mualliflarning ishi Xitoyning Milliy tadqiqot va ishlanmalar dasturi (2016YFC0905900 - BS), Milliy tabiiy fanlar fondining Davlat kalit dasturi (81930086 - BS; 81871970 va 81672801 - JH) va AQSh NIH grantlari tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. (U01AA027681, R01CA211794, R01CA234128, P01CA128814, R01CA198103 va MKga Tower saraton tadqiqoti granti). JH ishi Sun Yat-sen universitetining "Yuz iste'dod" dasturi tomonidan ham qo'llab-quvvatlanadi. Ushbu sharhdagi raqamlar doktor Xaiyan Chjan (Sun Yat-sen universiteti saraton markazi) yordamida ishlab chiqilgan.

Ma'lumotnomalar

1. Greten FR & Grivennikov SI Yallig'lanish va saraton: tetiklar, mexanizmlar va oqibatlar. Immunitet 51, 27–41 (2019). [PubMed: 31315034]

2. Grivennikov SI, Greten FR & Karin M Immunitet, yallig'lanish va saraton. 140-uya, 883–899 (2010). [PubMed: 20303878]

3. Balkwill F & Mantovani A Yallig'lanish va saraton: Virchowga qaytishmi? Lancet 357, 539–545 (2001). [PubMed: 11229684]

4. Diakos CI, Charlz KA, McMillan DC & Clarke SJ Saraton bilan bog'liq yallig'lanish va davolash samaradorligi. Lancet Onkol. 15, e493–e503 (2014). [PubMed: 25281468]

5. Yang JD va boshqalar. Gepatotsellyulyar karsinomaning global ko'rinishi: tendentsiyalar, xavf, oldini olish va boshqarish. Nat. Rev. Gastroenterol. Gepatol 16, 589–604 (2019). [PubMed: 31439937]

6. Brisson M va boshqalar. HPVga qarshi emlash va bachadon bo'yni skriningining bachadon bo'yni saratonini yo'q qilishga ta'siri: 78 ta kam daromadli va o'rtacha daromadli mamlakatlarda qiyosiy modellashtirish tahlili. Lancet 395, 575–590 (2020). [PubMed: 32007141]

7. Bosetti C, Santucci C, Gallus S, Martinetti M & La Vecchia C Aspirin va kolorektal va boshqa ovqat hazm qilish trakti saratoni xavfi: 2019 yilgacha yangilangan meta-tahlil. Ann. Onkol 31, 558–568 (2020). [PubMed: 32272209]

8. Chapelle N, Martel M, Toes-Zoutendijk E, Barkun AN & Bardou M. Klinik amaliyotdagi so'nggi yutuqlar: o'rtacha xavfli populyatsiyada yo'g'on ichak saratonini kimyoprevensiyasi. Gut 69, 2244–2255 (2020). [PubMed: 32989022]

9. Shi Y va boshqalar. Oshqozon osti bezi saratonini davolash va monitoring qilish uchun LIF vositachiligidagi parakrin o'zaro ta'sirini maqsad qilish. Tabiat 569, 131–135 (2019). [PubMed: 30996350]

10. Kalsinotto A va boshqalar. Miyeloid hujayralar tomonidan chiqariladigan IL-23 kastratsiyaga chidamli prostata saratonini keltirib chiqaradi. Tabiat 559, 363–369 (2018). [PubMed: 29950727]

11. Ahern E, Smyth MJ, Dougall WC & Teng MWL RANKL-RANK o'qining antitumor immunitetidagi roli - terapiya uchun ta'sir. Nat. Rev. Clin. Onkol 15, 676–693 (2018). [PubMed: 30232468]

12. Quail DF va boshqalar. Gliomalarda CSF-1R inhibisyoniga orttirilgan qarshilik asosida o'sma mikro muhiti yotadi. Fan 352, aad3018 (2016). [PubMed: 27199435]

13. Chjan L va boshqalar. Yagona hujayrali tahlillar yo'g'on ichak saratonida miyeloid-maqsadli terapiya mexanizmlari haqida ma'lumot beradi. 181-uya, 442–459.e29 (2020). [PubMed: 32302573]

14. Galon J & Bruni D O'simta immunologiyasi va o'sma evolyutsiyasi: o'zaro bog'liq tarixlar. Immunitet 52, 55–81 (2020). [PubMed: 31940273]

15. Shalapour S & Karin M Pas de deux: saraton bilan bog'liq yallig'lanish bilan o'smaga qarshi immunitetni nazorat qilish. Immunitet 51, 15–26 (2019). [PubMed: 31315033]

16. Hanahan D & Weinberg RA. Saraton kasalligining belgilari: keyingi avlod. 144-uya, 646–674 (2011). [PubMed: 21376230]

For more information:1950477648nn@gmail.ocm