Ko'krak bezi saratonida kombinatsion terapiyani takomillashtirish uchun post-tarjimaviy modifikatsiyalarni maqsad qilib olish: fukosilatsiyaning roli 1-qism

Annotatsiya:

Turli o'smalar invazivlik va angiogenezni rag'batlantirish va saratonga qarshi immunitetni pasaytirish uchun hujayra energetikasini qayta dasturlash uchun post-translatsion modifikatsiyalarga (PTM) tayanadi. PTMlar orasida fukozillanish immun va gormonal fiziologik funktsiyalarning turli jihatlari bilan bog'liq bo'lgan, shuningdek, ko'plab turdagi o'smalar tomonidan o'g'irlangan glikozillanishning o'ziga xos turidir. Ko'pgina o'smalar, shu jumladan ko'krak bezi saratoni, glikan yadrosining fukozilatsiyasi, ya'ni yadro-fukozilatsiyasi tufayli yomon prognozlar va metastatik potentsialning oshishi bilan bog'liq.

Agressivlik organizmning o'z atrofiga majburan aralashish qobiliyatini anglatadi. Qon tomirlari va immunitet inson salomatligining muhim tarkibiy qismidir. Xo'sh, tajovuzkorlik va qon tomirlari va immunitet o'rtasida qanday bog'liqlik bor?

Hammamizga ma'lumki, qon tomirlari inson tanasida qon oqib o'tadigan o'tkazgichlardir. Immunitet deganda tananing tashqi mikroblar va viruslar hujumiga qarshi turish qobiliyati tushuniladi. Bu ikki jihat inson tanasida juda muhimdir. Qon tomirlarining vazifasi qonni tanadagi turli organlarga tashish, ularni ozuqa moddalari va kislorod bilan ta'minlash, shuningdek, tanadan chiqindilar va toksinlarni olib tashlashga yordam berishdir. Immunitet tananing tashqi patogenlarga qarshi birinchi himoya chizig'i bo'lib, kasalliklarning paydo bo'lishiga qarshilik ko'rsatadi.

Tadqiqotlar tajovuzkorlik va qon tomirlari va immunitet o'rtasidagi kuchli bog'liqlikni ko'rsatdi. Agressiv shaxslar ko'pincha qon tomirlarining kuchlanishiga va qon bosimining oshishiga olib keladigan o'tkir stress reaktsiyalarini boshdan kechirishadi va shu bilan yurak-qon tomir kasalliklari xavfini oshiradilar. Shu bilan birga, tajovuzkor odamlar ruhiy stressga moyil bo'lib, bu tananing immunitet tizimiga salbiy ta'sir qiladi va tananing qarshiligini pasaytiradi.

Shuning uchun biz qobiliyatlarimizni yaxshilashni kuchaytirishimiz, immunitetimizni oshirishimiz va tajovuzkorlikning tanaga salbiy ta'sirini kamaytirishimiz kerak. Xususan, sog'liqni saqlashga erishish uchun siz aerobik mashqlarni bajarishingiz, parhezni sozlashingiz va yaxshi turmush odatlarini rivojlantirishingiz mumkin.

Umuman olganda, biz invazivlik, qon tomirlari va immunitet o'rtasidagi munosabatlarni to'liq tushunishimiz, invazivlikning tanaga ta'sirini oqilona nazorat qilishimiz va yaxshi jismoniy va ruhiy salomatlikni faol ravishda saqlashimiz kerak. Shu nuqtai nazardan, immunitetimizni yaxshilashimiz kerak. Cistanche immunitetni sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki go'sht tarkibidagi polisaxaridlar inson immunitet tizimining immun reaktsiyasini tartibga solishi, immunitet hujayralarining stress qobiliyatini yaxshilashi va immunitet hujayralarining immunitetini oshirishi mumkin. Bakteritsid ta'siri.

Cistanche deserticola qo'shimchasini bosing

Klinikadan oldingi tadkikotlar ko'krak bezi saratoni modellarida yadro-fukosilatsiyani tartibga soluvchi molekulyar mexanizmlarni, kasallikning ko'p bosqichlarida uning salbiy prognostik qiymatini va in vivo farmakologik inhibisyonning faolligini, kombinatsion terapiya va klinik amaliyotga tarjima qilishni o'rganib chiqdi. Ushbu sharh davomida biz ko'krak bezi saratoniga alohida e'tibor qaratgan holda qattiq o'smalarda fukosilatsiyaning rolini, shuningdek, immunitet tizimi va gormonlardagi fiziologik sharoitlarni tasvirlab beramiz, bu uning saraton natijalarini bashorat qilish yoki bashorat qilish uchun biomarker sifatidagi potentsialini ko'rib chiqamiz. shuningdek, biomarker sifatida potentsial klinik ta'sirchanlik.

Kalit so‘zlar:

fukozillanish; glikozillanish; ko'krak saratoni; metastaz; biomarkerlar.

1.Kirish

Ko'krak saratoni dunyodagi eng keng tarqalgan xavfli o'sma bo'lib, ayollar saratonining 31 foizini tashkil qiladi [1]. Evropada erta bosqichdagi ko'krak bezi saratoni 5-yillik omon qolish darajasi 96 foizni tashkil qilsa-da, metastatik kasallik hali ham davolab bo'lmaydi, 5-yillik omon qolish darajasi 38 foizni tashkil qiladi. Hozirgi vaqtda yangi davolash usullari metastatik ko'krak saratonida ushbu paradigmani, asosan, o'ziga xos molekulyar o'zgarishlarni yoki metabolik zaifliklarni yo'naltirish orqali qiyinlashtirmoqda [2,3].

Bundan tashqari, ko'krak saratoni uchta keng guruhga bo'linishi mumkin bo'lgan heterojen kasallikdir: estrogen va / yoki progesteron retseptorlari (ER, PgR) holatiga asoslangan gormon retseptorlari (HR) ijobiy o'smalar; inson epidermal o'sish omili retseptorlari 2 (HER2) ijobiy o'smalar; yoki uch marta salbiy ko'krak saratoni (TNBC). Bundan tashqari, o'simtaning heterojenligi o'simta hujayralari va xostlar bilan bog'liq omillar, masalan, immun tizimi yoki gormonal o'qi o'rtasidagi ko'plab o'zaro ta'sirlardan kelib chiqadi. Umuman olganda, hozirgi vaqtda ushbu omillar ko'krak bezi saratoni diagnostikasi, prognozi va terapevtikasining o'ziga xosligini yaxshilash uchun foydalanilmoqda [4].

Ushbu stsenariyda saraton glikozilatsiyasi o'simta metabolizmi, tajovuzkor klinik xulq-atvor va terapiyaga chidamlilik bilan bog'liq asosiy o'yinchi sifatida tan olingan, bashorat qiluvchi va prognostik biomarker sifatida tavsiya etilgan rollar bilan [5]. Fukozillanish - bu glikozillanishning o'ziga xos turi bo'lib, fukoza qoldig'ini guanozin difosfat (GDP)-fukozadan oligosakkarid zanjirlariga o'tkazish bilan tavsiflanadi [6]. Saraton fukozilatsiyasi, xususan, glikan yadrosi ichida, hujayra tajovuzkorligi, proliferatsiyasi va turli patologiyalar bo'ylab metastatik urug'lanish bilan bog'liq bo'lib, uning klinikadan oldingi inhibisyoni o'simta o'sishini kechiktirishi, shuningdek, saratonga qarshi turli xil terapevtiklar bilan sinergiya qilish uchun ko'rsatilgan. 7].

Ushbu ishda biz ko'krak bezi saratoni va uning immun va gormonal tizimlar bilan o'zaro ta'siriga alohida e'tibor qaratgan holda, saraton kasalligida fukosilatsiyaning rolini muhokama qilamiz, uning biomarker sifatida qo'llanilishi, shuningdek, yangi terapevtik zaiflik sifatida ko'rib chiqamiz.

2. Fukosilatsiya: Umumiy tamoyillar va tartibga solish

2.1. Fukoza-sintez yo'llari

Fukoza (6-deoksi-L-galaktoza) sut emizuvchilar tomonidan sintez qilingan va qo‘llaniladigan yagona levorotator shakar bo‘lib, oligosakkaridlarning translatsiyadan keyingi modifikatsiyasi jarayonida asosiy rol o‘ynaydi. U N-, O- yoki lipid bilan bog'langan oligosakkarid zanjirlarining terminal qismlariga terminal-fukozilatsiya orqali qo'shilishi mumkin, u yadro-fukozilatsiya orqali murakkab N-glikanlarning yadrosini qayta tashkil qilishi yoki treonin yoki seringa to'g'ridan-to'g'ri biriktirilishi mumkin. ba'zi glikoproteinlardagi qoldiqlar [8]. Bu jarayonlarning barchasi fukoza sintezi, fukozaning sitoplazmadan Golji apparatiga o'tishi va u erdan bir marta fukoza qoldiqlari glikan zanjirlarida o'tishi bilan tartibga solinadi (1-rasm).

Birinchisi, D-mannoz uchta ferment tomonidan o'zgartirilganda YaIM-fukoza biosintezining 90 foizi de novo yo'li orqali sodir bo'ladi: GDP-mannoz fosforilaza A (GMPPA), GDP-mannoz 4,6-degidrataz (GMDS) va to'qimalarga xos transplantatsiya antijeni p35B (TSTA3). YaIM-fukoza sintezining qolgan 10 foizi qutqaruv yo‘liga tayanadi, bunda fukoza kinaz (FUK) va fukoza{12}}fosfat guanililttransferaza (FPGT) oziq-ovqatdan olingan erkin fukozadan foydalanadi [9]. Hozirgacha aniqlangan yagona YaIM-fukoza tashuvchisi SLC35C1 bo'lib, u gepatotsellyulyar va kolorektal karsinomada yuqori tartibga solinishi aniqlangan [5]. YaIM-fukozaning glikopeptidlarga birikishi bog‘lanish turiga qarab besh guruhga bo‘lingan o‘n uchta fukoziltransferaza fermenti (FUT) orqali amalga oshiriladi, ulardan faqat FUT8 (a{20}} fukoziltransferaza) ichki N-ning yadro-fukozilatsiyasini katalizlaydi. C6 pozitsiyasida N-glikanlarning asetilglyukozamin (GlcNAc) qoldig'i (1-rasm) [7-9].

2.2. Turli xil saratonlarda fukosilatsiya

Yadro-fukozilatsiya fukozilatsiyaning eng keng tarqalgan shakli bo'lib, yallig'lanish va saraton tajovuzkorligi bilan bog'liq [9]. Xususan, yadro-fukosilatsiya yomon prognoz, shuningdek melanoma [10], gepatotsellyulyar karsinoma [11], o'pka saratoni [12-14], prostata saratoni [15] proliferatsiyasi, metastatik potentsial va terapiyaga chidamliligi oshishi bilan bog'liq. ,16], oshqozon osti bezi kanali adenokarsinomasi [17], glioblastoma [18] va ko'krak saratoni [19,20]

Aberrant yadro-fukozilatsiya va melanoma tarqalishi o'rtasidagi bog'liqlik in vitro va in vivo jonli ravishda isbotlangan, birinchi navbatda FUT8 haddan tashqari ekspressiyasini metastatik o'smalar bilan glikomikalar tomonidan bog'langan va keyin "ho'l" uning hujayra bostirib kirishi va migratsiyasini tartibga solishdagi rolini tasdiqlagan. L1CAM asosiy oqsillardan biri sifatida aniqlandi, u yadro-fukozilatlangandan so'ng, melanomada proinvaziv fenotipga vositachilik qiladi [10].

FUT8 ko'tarilishi bilan bog'liq bo'lgan yana bir muhim jarayon - bu kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni (NSCLC) kontekstida o'rganilgan epiteliyadan mezenximaga o'tish (EMT). O'simtalarning qaytalanishi va metastazlari bilan sezilarli darajada bog'liq bo'lishidan tashqari, FUT8 o'sishi -katenin/limfoid kuchaytirgichni bog'lovchi omil-1 (LEF-1) signali [14] tomonidan qo'zg'atilgan ko'rinadi. Glioblastomada mos keladigan EMT jarayoni proneuraldan mezenximaga o'tish (PMT) deb ataladi, ya'ni neyron/oligodendrositlarga o'xshash progenitor holatdagi saraton hujayralari gipoksik muhitga moslashishga moyil bo'ladi va ko'proq muhitga o'tish orqali kimyo-radio-rezistent bo'ladi. malign mezenximaga o'xshash holat.

NSCLCda EMT bo'yicha topilmalarga ko'ra, shuningdek, GBMdagi PMT yaqinda FUT8 ifodasi va yadro-fukosilatsiyaning oshishi bilan bog'liq bo'lib, o'simtaning sezilarli darajada tez o'sishi va matritsaning ishg'ol etilishi bilan bir qatorda. Bemordan olingan to'qimalarda sinovdan o'tkazilganda, FUT8 oqsili va yadro-fukosilatsiya mezenximaga o'xshash GBM ning cheklangan kichik to'plamida ko'proq tartibga solingan va bu yomon prognoz bilan bog'liq edi [18].

Shakl 1. Fukoza biosintetik hujayra yo'llari. Vakil rasmda fukoza biosintetik yo'llari, ya'ni qutqarish yo'li (yuqori) va de novo yo'li (pastki) tasvirlangan. Bir tomondan, YaIM-L-fukoza biosintezining 90 foizi de novo yo'ldan kelib chiqadi: D-mannoz GDPmannoz-fosforilaza A (GMPPA), GDP-mannoz 4,6-degidratazasi (GMDS) va to'qimalarga xos transplantatsiya antijeni p35B (TSTA3). Boshqa tomondan, YaIM-L-fukoza biosintezining 10 foizi qutqaruv yo'lidan kelib chiqadi, bunda oziq-ovqatdan olingan erkin fukoza fukoza kinaz (FUK) va fukoza{15}}fosfat guaniltransferaza (FPGT) tomonidan qayta ishlanadi.

Keyin yangi sintez qilingan GDP-Lfukoza sitoplazmadan SLC35C1 maxsus tashuvchisi tomonidan Golji apparatiga o'tkaziladi. Nihoyat Goljida GDP-L-fukoza FUT deb ataladigan yuqori ixtisoslashgan fermentlar tomonidan glikopeptidlarga konjugatsiya qilinadi. Qisqartmalar: PMM2: fosfomannomutaza 2; GMPPA: YaIM-mannosefosforilaza A; GMDS: GDP-mannoz 4,6-degidrataz; TSTA3: to'qimalarga xos transplantatsiya antijeni p35B; FUK: fukoza kinaz; FPGT: fukoza{13}}fosfat guanililttransferaza; SLC35C1: Solute tashuvchisi oilasi 35 a'zo C1; FUTs: fukoziltransferaza fermentlari.

Yangi saraton biomarkerlari sifatida ishlatiladigan o'ziga xos yadro-fukozilatlangan antijenlarning ishonchli prognostik qiymati so'nggi ishlarda allaqachon isbotlangan. Haqiqatan ham, HCC bilan kasallangan bemorlarning zardobida yadro-fukozilatlangan alfa-fetoprotein (AFP) ning ko'payishi umumiy AFP [21] o'sishidan ko'ra saraton rivojlanishini ko'rsatishi mumkin; Bundan tashqari, oshqozon osti bezi saratoni tashxisida yadro-fukozillangan haptoglobinning roli tasvirlangan [22].

So'nggi bir necha yil ichida bir nechta ishlar yadro-fukosilatsiya ko'plab onkologik hodisalarni modulyatsiya qilishini ko'rsatgan bo'lsa-da, o'zgartirilgan hujayralar tomonidan ifodalangan aberrant O- va ​​N-bog'langan glikan tuzilmalari ham turli saratonlarning rivojlanishiga ta'sir qilishi mumkinligini ta'kidlash muhimdir. potentsial terapevtik maqsadlar sifatida ko'rsatilgan [23-27].

2.3. Ko'krak bezi saratonida fukosilatsiyaga e'tibor bering

Bir nechta tadqiqotlar turli metodologiyalardan foydalangan holda ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlardan olingan klinik namunalarda terminal va yadro-fukozilatsiyaning rolini o'rganib chiqdi.

Dastlab, suyuq xromatografiya va massa spektrometriyasi (LC-MS) glikozillanish naqshlarini o'rganish uchun tanlangan usullar edi. Biroq, bu usullar to'qimalarning gistologiyasini saqlab qolishga qodir emas [28]. Bunga asoslanib, gistopatologik arxitekturani saqlab qolgan holda to'qimalar yuzasidan to'g'ridan-to'g'ri mahalliy N-glikanlarni aniqlash imkonini beruvchi matritsa yordamida lazerli desorbsion ionlashtiruvchi MS tasvirlash (MALDI-MSI) joriy etildi [29].

Ko'krak bezi saratoni klinik namunalarida MALDI-MSI ning birinchi qo'llanilishi asosiy o'smalarni tahlil qilishni o'z ichiga oladi. Haqiqatan ham, ko'krak bezi saratoni hududlari HER2 plus va TNBC namunalari o'rtasida turli xil o'ziga xos N-glikanlarning taqsimlanishiga ega bo'lgan bir qator fukozilatlangan, yuqori mannozli, tarvaqaylab ketgan glikanlar bilan tavsiflanadi [30]. Bundan tashqari, nekrotik to'qimalarda glikozillanish naqshlaridagi o'zgarishlar ham aniqlandi, ularda fukoza modifikatsiyalari yo'q va cheklangan dallanish, shuningdek, sialik kislota modifikatsiyalari mavjud [31]. MALDI-MSI ni gidrofilik o'zaro ta'sirga ega ultra yuqori samarali suyuqlik xromatografiyasi bilan birlashtirib, Herrera va boshqalar. Shuningdek, ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarda limfa tugunlari metastazlari va kasallikning qaytalanishi bilan bog'liq bo'lgan o'ziga xos fukosillangan tetra-antennar Nglikan (F (6) A4G4Lac1) ning salbiy prognostik qiymatini aniqladi [32]. Ushbu ishlardan kelib chiqqan holda, Šˇcupáková va boshqalar. Tez otopsiya dasturidan ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan 17 bemorning birlamchi va metastatik lezyonlar o'rtasidagi glikozillanish o'zgarishlarini o'rganish uchun MALDI-MSI dan foydalangan.

Shunisi e'tiborga loyiqki, mualliflar N-glikanning normal ko'krak to'qimalaridan birlamchi o'smalarigacha metastatik lezyonlarga qadar progressiv o'sishini aniqladilar, bu yuqori mannozli, fukozillangan va murakkab N-glikanlarning kelajakdagi diagnostik va terapevtik potentsialini ilg'or klinikada ko'rsatmoqda. sozlash. Xususan, suyak metastazlari yuqori mannozli glikanlarning kamayishi bilan aks ettirilgan yadro-fukozilatsiyasining eng aniq o'sishini ko'rsatdi [33].

Ko'krak bezi saratonida fukozilatsiyaning yana bir e'tirof etilgan roli o'sma angiogenezi va vaskulyarizatsiyasida ko'rsatilgan. Shu nuqtai nazardan, klasterin glikoproteinining terminal-fukozilatsiyasi saratonga xos post-translatsiya modifikatsiyasi bo'lib, asosan inson luminal ko'krak saratonida topilgan. Ushbu o'zgarish fukozilatlangan klaster va makrofaglar/miyeloid hujayralarda joylashgan C tipidagi lektin (DC-SIGN) o'rtasidagi o'zaro ta'sirga imkon beradi, bu esa pro-angiogen sitokinlarni (ya'ni, tomir endotelial o'sish omili, VEGF; IL{{) ishlab chiqarishni rag'batlantiradi. 6}}) HLA-DR ifodalanishiga xalaqit berayotganda [34].

Ko'krak bezi saratonida biomarker sifatida yadro-fukosilatsiya roliga kelsak, FUT8 ning immunohistokimyoviy va to'qimalar mikroarray tahlillari yuqori FUT8 darajalari, limfa tugunlari metastazlari va kasallikning bosqichi o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatdi, shuningdek, kasallikning kamayishi bilan bog'liq holda salbiy prognostik qiymatni saqlab qoldi. erkin va umumiy omon qolish [35]. Biroq, hozirgi kunga qadar, ko'krak uchun hech qanday yadro-fukozillangan biomarker tasdiqlanmagan, na bashorat qilish, na prognostik maqsadlar uchun [36]. O'simta to'qimalaridan, shuningdek, ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarning plazmasidan olingan glikoproteomik tahlillar yangi biomarkerlarni xabardor qilishi va o'ziga xos terapevtik zaifliklarni ta'minlashi mumkin.

2.4. FUT8 va yadro-fukosilatsiyani tartibga solish

FUT8 yadro-fukosilatsiyasini tartibga solishda muhim bo'lganligi sababli, uning hujayra darajasida tartibga solinishini aniq baholash juda muhimdir. Epigenetik tahlillar gepatotsellyulyar karsinoma kabi saraton kasalliklarida FUT8 metilatsiyasining past darajasini aniqladi, bu FUT8 regulyatsiyasining eng muhim qismi transkripsiya va posttranskripsiya darajasida bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi [37], tadqiqotning asosan o'rganilmagan sohasi.

2.4.1. Transkripsiyani tartibga solish

FUT8 transkripsiyasining asosiy o'yinchilari hali to'liq aniqlanmagan. 14q23.3 xromosomasida kodlangan FUT8 genining genomik tahlillari kamida to'qqizta ekson mavjudligini, sakkizta ekson kodlash ketma-ketligini, shuningdek, kamida uchta turli promouterning mavjudligini aniqladi [38]. Batafsilroq aytadigan bo'lsak, ekson 1 faqat transkripsiya omillari (masalan, TATA-box, cMyb, GATA-1, bHLH) uchun potentsial bog'lanish joylarini o'z ichiga olgan 50 ta tarjima qilinmagan mintaqalar (UTR) ketma-ketligini kodlaydi [39].

Shunisi e'tiborga loyiqki, o'sish omili (TGF-) - induktsiyalangan homeobox 2 (TGIF2) [10] bilan melanomada ijobiy transkripsiya o'qi, kichik hujayrali o'pka saratonida esa salbiy ASCL1 transkripsiya omili bilan tasvirlangan [10]. 40] va glioblastoma [18]. Ko'krak bezi saratonida FUT8 regulyatsiyasida TGIF2 va ASCL1 ning ahamiyati to'g'risida ma'lumot hali ham yo'q [10,40].

Ko'krak bezi saratonida FUT8 induktsiyasining taklif qilingan mexanizmlaridan biri TGF tomonidan qo'zg'atilgan EMTda tan olingan (2-rasm). FUT8 haddan tashqari ekspressiyasi TGF tomonidan qo'zg'atilgan EMT uchun stimul bo'lib xizmat qilsa-da, FUT8 ishdan chiqishi hujayra invazivligini va metastatik potentsialni bostiradi. Biroq, bu o'qni boshqaradigan aniq molekulyar o'yinchilar hali aniqlanmagan, chunki -katenin/limfoid kuchaytirgichni bog'lovchi omil-1 yoki elektron qutini bog'lovchi transkripsiya omillari (ya'ni, SNAIL yoki TWIST) birinchi nomzodlardir. strukturaviy promouter ketma-ketliklari va boshqa o'sma sozlamalarida olingan ma'lumotlarga [14,20].

Shakl 2. Ko'krak bezi saratonida fukosilatsiya (BC): biomarker va terapevtik zaiflik. Miloddan avvalgi fukosillanishning roli. Yuqorida: BCda FUT8 ifodasining transkripsiya va post-transkripsiya regulyatsiyasi (qizil: FUT8 transkripsiyasini rag'batlantiradi; yashil: FUT8 transkripsiyasini/tarjimasini inhibe qiladi). O'rta: kasallikning bosqichlarida biomarker sifatida fukosilatsiya sog'lom sut bezlarida ifodalanmaydi, mahalliy rivojlangan kasalliklarda (limfa tugunlari metastazlari bilan bog'liq) oraliq ifoda va metastatik kasalliklarda eng yuqori ifoda. Xulosa: 2FF orqali klinikadan oldingi o'sma modellarida farmakologik inhibisyon CTL-/NK vositachiligida o'smani o'ldirishni va immun nazorat nuqtasi inhibitörleri (ya'ni, anti-PDL1 mAb) bilan sinergik faollikni keltirib chiqaradi, natijada o'simta o'sishi kinetikasini kamaytiradi.

Qisqartmalar: LN: limfa tugunlari; TGF: Transforming Growth Factor beta; miR: mikroRNK; circERBB2: dumaloq ERBB2 RNK; EMT: epiteliyadan mezenximaga o'tish; AP-2: faollashtiruvchi oqsil 2; STAT3: Signal transduser va 3-transkripsiya faollashtiruvchisi; FUT8: fukoziltransferaza 8; PDL1, dasturlashtirilgan o'lim ligand 1; mAb, monoklonal antikor; Mph: makrofag; VEGF: qon tomir endotelial o'sish omili; CTL: sitotoksik T-limfotsitlar; ICB: immun nazorat punkti blokadasi; HLA-DR: Inson-leykotsitlar bilan bog'langan Antigen-DR; IL: interleykin; IFN: interferon-gamma; 2FF: 2-ftorfukoza; G-CSF: granulotsitlar koloniyasini ogohlantiruvchi omil; DC-SIGN: Dendritik hujayraga xos hujayralararo adezyon molekulasi-3-Integrin bo'lmaganini ushlaydi. BioRender.com bilan yaratilgan.

Yana bir ish Signal Transduser va Transkripsiya 3 faollashtiruvchisi (STAT3) bilan bog'langan transkripsiya omili faollashtiruvchi oqsil 2 (AP{2}}) asosida ko'krak bezi saratonida FUT8 tartibga soluvchi o'qini ochdi [41]. Bu kompleks STAT3 fosforillanishini va STAT3-vositachi FUT8 transkripsiyasini oldini oladi. Koimmunoprecipitatsiya tahlillari AP-2 va STAT3 (lekin fosfo-STAT3 emas) o'rtasida kuchli o'zaro ta'sirlarni ko'rsatdi va xromatin immunopresipitasyon tahlili fosfo-STAT3ning FUT8 promotoriga bog'lanishini aniqladi (2-rasm) [41]. Shunisi e'tiborga loyiqki, ko'krak bezi saratoni hujayralarida STAT3 signalizatsiyasi immunitetni bostiruvchi o'sma mikro muhitini rag'batlantirishdan tashqari, nafaqat ko'payish va metastatik xatti-harakatlarga hissa qo'shadi, balki immunitetdan qochish va siklinga bog'liq kinaz inhibitörlerine (CDKi) qarshilik ko'rsatadi [42,43]. Yuqorida aytib o'tilgan sabablarga ko'ra, STAT3 ko'krak bezi saratonida terapevtik maqsad hisoblanadi, garchi to'g'ridan-to'g'ri nishonga olish farmakokinetik profillarda katta to'siqlarni ko'rsatgan bo'lsa-da, bilvosita yoki kombinatoryal maqsad hozirda klinik sinovlarga kirishmoqda [44-46].

2.4.2. Transkripsiyadan keyingi tartibga solish: miRNKlar

Gepatotsellyulyar karsinoma hujayra liniyalaridan foydalangan holda in vitro tadqiqotlar lusiferaza reportyor texnologiyasi orqali ikkita mikroRNK, miR-34a va miR-122 FUT8 transkripsiyasidan keyingi regulyatsiyasida FUT{{ bilan o'zaro ta'sir qilish orqali salbiy rol o'ynashini ko'rsatdi. 4}}UTR va ular oxir-oqibat glikozillanish naqshlarini modulyatsiya qilishlari mumkin [47]. Qizig'i shundaki, 25 nafar ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlar guruhida neo-ad'yuvant kimyoterapiyada miR-34a va miR-122 aylanma mikroRNKlar sifatida aniqlangan. Neoadjuvant kimyoterapiyadan so'ng to'liq patologik javobga (pCR) erishib, ko'krak bezi saratoni bilan og'rigan bemorlarda ularning darajalari sezilarli darajada ko'tarildi [48]. miR-34a va miR-122 ifodasiga maxsus uyali hissa qoʻshuvchilar toʻliq aniqlangan va maqsadli boʻlishi kerak (2-rasm).

Mumkin bo'lgan FUT8 regulyatori sifatida tavsiflangan yana bir miRNK miR{1}}b bo'lib, yadro fukozilatsiyasi, hujayra harakatchanligi va proliferatsiyasiga ijobiy ta'sir ko'rsatadi [19]. Mexanik jihatdan miR{4}}b AP-2 transkripsiya faktorini pasaytiradi, bu esa oʻz navbatida STAT3 bilan bogʻlanib, uning fosforillanishini, demak, FUT8 transkripsiyasini oldini oladi [41]. MiR{9}} b ning metastatik ko'krak saratoni bilan og'rigan bemorlardagi roli Twist transkripsiya faktorining faollashuviga asoslangan rivojlangan kasalliklarda hal qiluvchi ahamiyatga ega ekanligi taklif qilingan [49]. Biroq, ko'krak bezi saratoni bilan kasallangan bemorlarda miR{11}}b ning prognostik rolini baholash orqali qarama-qarshi ma'lumotlar to'plangan [50,51]. Umuman olganda, miR{14}}b ning FUT8 ga ta'sirini va hujayrali fukosilatsiya naqshlarini aks ettiruvchi glikozillanish ma'lumotlari va proteomik tahlil hali ham mavjud emas va ularni har tomonlama baholash kerak.

miR-198, shuningdek, kolorektal va kichik hujayrali bo'lmagan o'pka saratoni modelida FUT8 ifodasining to'g'ridan-to'g'ri salbiy regulyatori sifatida ishlaydi, miR-198 inhibisyoni tajovuzkor fenotipga olib keladi va omon qolish uchun noqulaylik tug'diradi [52, 53]. MiR198 va FUT8 o'rtasidagi mexanik bog'liqlik hali tekshirilmagan bo'lsa-da, dumaloq ERBB2 RNK (circ-ERBB2) miR-198 va miR{ bilan raqobatlashib, ko'krak bezi saratoni metastatik jarayoni, hujayralar invaziyasi va ko'payishiga yordam berishi ko'rsatilgan. {12}}p endogen RNK shimgichi sifatida (2-rasm) [54,55].

For more information:1950477648nn@gmail.com