Yoshga bog'liq hujayralar shikastlanishi va neyrodegeneratsiyaning oldini olish uchun mitoxondrial o'tkazuvchanlik o'tish g'ovaklariga yo'naltirish 3-qism

SIRT3 ROS ishlab chiqarishni inhibe qilishda himoya rolini o'ynaydi, lekin u CypD deatsetilatsiyasi va mPTPopeningni inhibe qilish uchun ham harakat qilishi mumkin [83]. SIRT3 NAD + darajalariga bog'liq bo'lganligi sababli, CypD teshiklari ham kamida parton NAD + darajalariga bog'liq.

So'nggi yillarda tobora ko'proq tadqiqotlar NAD + darajalari va xotira o'rtasida yaqin bog'liqlik mavjudligini ko'rsatdi. NAD+ organizmdagi turli metabolik va tartibga solish jarayonlarida ishtirok etish uchun turli fermentlar bilan reaksiyaga kirisha oladigan muhim koenzimdir. Organizmdagi metabolik jarayonda NAD+ oksidlanishga qarshi, yallig'lanishga qarshi va energiya almashinuvida ham muhim rol o'ynashi mumkin.

Ba'zi so'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, NAD + darajasining pasayishi ba'zi nevrologik kasalliklar, masalan, keksa yoshdagi kognitiv buzilish va Altsgeymer kasalligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ushbu kasalliklarda xotira buzilishi juda keng tarqalgan alomatdir. Shuning uchun odamlar NAD + va ushbu kasalliklar o'rtasidagi munosabatlarni o'rganishni boshladilar.

Ko'pgina tajribalar shuni ko'rsatdiki, NAD + darajasini oshirish xotirani, ayniqsa qariyalarning xotirasini sezilarli darajada yaxshilashi mumkin. Bir tajribada tadqiqotchilar sichqonlarni NAD+ bo‘lgan oziq-ovqat bilan oziqlantirishdi va sichqonlarning kognitiv qobiliyati nazorat guruhiga qaraganda ancha yaxshilanganini aniqladilar.

Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, NAD + neyronlarni himoya qilish va tiklashda ham muhim rol o'ynaydi. Ba'zi neyronlarning shikastlanishi holatlarida NAD + SIRT1ni faollashtirish orqali otofagiya jarayonini rag'batlantirishi mumkin, shu bilan bakteriofaglar va axlatni olib tashlaydi va hujayralarni tiklash va yangilanishini rag'batlantiradi. Neyronlarning shikastlanishi ko'pincha xotira yo'qolishi bilan chambarchas bog'liq, shuning uchun NAD + xotirani yaxshilashda ham katta imkoniyatlarga ega.

Umuman olganda, NAD+ darajalari va xotira o'rtasidagi bog'liqlik ajralmasdir. Odamlar ushbu sohadagi izlanishlarini chuqurlashtirishda davom etar ekan, kelajakda bu sohani o'rganish va keksalarning xotirasini yaxshilash va qarishga qarshi kurashga ko'proq hissa qo'shish uchun ko'proq joy va imkoniyatlar paydo bo'lishiga ishonaman. Kelajakdagi o'zgarishlarni birgalikda kutaylik! Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak. Cistanche xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche antioksidant, yallig'lanishga qarshi va qarishga qarshi ta'sirga ega, bu miyadagi oksidlanish va yallig'lanish reaktsiyalarini kamaytirishga yordam beradi va shu bilan asab tizimining sog'lig'ini himoya qiladi. Bundan tashqari, Cistanche nerv hujayralarining o'sishi va tiklanishiga yordam beradi va shu bilan neyron tarmoqlarning ulanishi va funktsiyasini oshiradi. Ushbu effektlar xotirani, o'rganish qobiliyatini va fikrlash tezligini yaxshilashga yordam beradi, shuningdek, kognitiv disfunktsiya va neyrodegenerativ kasalliklarning paydo bo'lishining oldini oladi.

Xotirani yaxshilash uchun bilish qo'shimchalarini bosing

Binobarin, NAD+ kontsentratsiyasi himoya yo‘li faollashuvining yon mahsuloti sifatida pasayganligi sababli, SIRT3 CypD-induktsiyali mPTP ochilishini inhibe qila olmaydi [81, 83].

SIRT3 ning ROS ishlab chiqarish va CypD ga bir vaqtning o'zida ta'siri ikkalasi o'rtasidagi o'zaro ta'sirga olib keladi, bu esa keyingi mPTP ochilishini ta'minlaydi. Avvalroq muhokama qilinganidek, SIRT3 faolligining pasayishi ROS tomonidan qo'zg'atilgan DDR [12,77] orqali proapoptotik yo'lning faollashishiga olib keladi. Xususan, p53 CypD bilan bog'lanib, mPTP teshiklarini keltirib chiqaradigan kompleks hosil qiladi [44].

Shunday qilib, ROS ishlab chiqarish va CypD faollashuvi SIRT3 inhibisyoni orqali bog'lanadi. Teshik teshiklari CypD ning p53 bilan o'zaro ta'siri bilan cheklanmaydi. Yaqinda metformin, AMP kinaz (AMPK), peroksizoma proliferatori tomonidan faollashtirilgan retseptor (PPAR)/mitoxondriya yo'li va kardiyomiyositlardagi CypD o'rtasida aloqa o'rnatildi [84].

Ma'lumki, AMPK faollashuvi yurakni miyokard infarkti va yurak etishmovchiligidan himoya qiladi [84]. Shunday qilib, metformin AMPKni faollashtirishi aniqlanganligi sababli, metformin miyokardni himoya qilish uchun potentsial turtki bo'lishi mumkin.

Metformin PPAR va siklofilin D (CypD) o'rtasidagi oksidlovchi stressdan kelib chiqqan jismoniy o'zaro ta'sirlarni bekor qildi va bu o'zaro ta'sirlarning bekor qilinishi mPTP shakllanishini inhibe qilish bilan bog'liq edi [84]. Shunday qilib, metforminning miyokardni himoya qilish ta'siri mPTPda birlashishi aniqlandi.

1.4. mPTP ochilishining qo'shimcha mahsuloti sifatida qarish, umrning qisqarishi va neyrodegenerativ kasalliklar.

mPTP ochilishi yoshi bilan ortib borayotgan ROS ishlab chiqarishning yon mahsuloti sifatida tez-tez va uzoqroq bo'lib boradi va keyinchalik ROS tomonidan qo'zg'atilgan ROS chiqarilishi [51, 53].

mPTP teshiklari ROS ning chiqarilishiga olib keladi, bu esa o'z navbatida proapoptotik yo'llarni rag'batlantiradi, bu esa keyingi teshiklarga olib keladi [12, 54-56]. Himoya yo'lining NAD + ga bog'liqligi tufayli NAD + ning kamayishi proapoptotik signallarning qarshi ta'sirini shubhasiz davom ettiradigan himoya yo'llarining inhibisyoniga olib keladi [81, 83].

Shunday qilib, mPTP ochilishining umumiy qarish hodisasiga ta'sirini ko'rib chiqish kerak. ROS to'planishi tooksidlovchi stressga va keyinchalik kuzatiladigan qarish hodisasiga olib kelishi uzoq vaqtdan beri ma'lum bo'lgan [85].

So'nggi paytlarda hujayra qarishida ROS ishtiroki organizmning qarishiga katta e'tibor qaratildi. Hujayra qarishi DDR ni faollashtiradigan genomik zarar va o'sishning to'xtab qolishiga olib keladigan keyingi yo'llar bilan boshlanadi deb taxmin qilinadi [86].

Organizm to'qimalarida qarigan hujayralarning to'planishi yoshning o'tishi bilan mutanosibdir va qarigan hujayralar ildiz va progenitor hujayralar sonini kamaytiradi, bu esa to'qimalarni qayta tiklash qobiliyatining buzilishiga olib keladi [87-89].

ROS hujayra qarishida muhim rol o'ynashini va mPTP ROS ning ajralib chiqishida muhim rol o'ynashini hisobga olsak, mPTP qarilikning rivojlanishiga hissa qo'shishi mumkin.

ROS va mPTP o'rtasidagi o'zaro ta'sir haqida ma'lumotga qaramay, mPTP va hujayra qarishi o'rtasidagi bog'liqlik haqida kam ish qilingan. Xofer va uning hamkasblari kalamush qorincha subsarkolemmasi (SSM) va interfibrilyar (IFM) mitoxondriyal Ca2+-induktsiyalangan mPTP ochilishiga qarish va kaloriyani cheklash bilan sezgirligini tekshirdilar [90].

Ular IFM qarish davrida mPTP teshiklariga nisbatan yuqori sezuvchanlikni namoyon qilishini aniqladilar. Keksalik bilan, ayniqsa qarilik davrida Ca2+ miqdorining pasayishi kuzatildi [90]. Shuni ta'kidlash kerakki, SSM bir xil natijalarni ko'rsatmagan va mPTP ning qarish bilan bog'liqligi to'qimalarning turiga bog'liq bo'lishi mumkin.

SSMni bir chetga surib qo'ysak, bu natijalar mPTP hujayraning qarishi va shu tariqa to'qimalarning shakllanishida rol o'ynashini ko'rsatadi, bu Ca2+ ni ushlab turishning pasayishi bilan tasdiqlanadi.

Yuqorida ta'riflanganidek, genomik zarar hujayralar yo'lini qo'zg'atuvchi qarishni boshlaydi. mPTP orqali ROS ajralishi DDRni qo'zg'atishi ma'lum bo'lganligi sababli, mPTP ochilishi, hujayraning qarishi induksiyasi va hujayra va to'qimalarning qarishi o'rtasida bog'liqlik mavjudligi aniq. avtofagiya.

Otofagiya zararlangan oqsillar va disfunktsional organellalarni tozalash qobiliyati tufayli uzoq umr ko'rishni oshiradi deb hisoblansa-da, u juda yuqori darajada zararli bo'lishi mumkin [91]. Ko'tarilgan autofagiya C da umrni qisqartirdi.

eleganlarda mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning oshishi tufayli zardob/glyukokortikoid bilan boshqariladigan kinaz-1 (sgk1) yo'q [91].Bundan tashqari, sgk-1 ni saqlaydigan sichqonlarda mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning past darajalari, otofagiyaning normal darajalari va normal umr ko'rish darajasi ko'rsatilgan. Ushbu natijalarga asoslanib, sgk{5}} mPTP ochilishini modulyatsiya qilish uchun tavsiya etiladi, bu esa o'z navbatida mitoxondriyal o'tkazuvchanlik, autofagiya va umr ko'rish davomiyligini oshiradi [91].

Mitoxondriyal o'tkazuvchanlik sgk-1 bo'lmaganida kuchayganligi sababli, ko'tarilgan avtofagiyaning qo'shimcha mahsuloti sifatida umr ko'rish davomiyligining qisqarishi mPTP faolligining oshishi bilan bog'liq degan xulosaga kelish mumkin. Neyrodegenerativ kasalliklar, xususan, PD bo'yicha tadqiqotlar mPTPopenga oid muhim topilmalarni aniqladi. .

PD ikkita hodisa bilan tavsiflanadi, shu jumladan substantianigradagi dopaminerjik neyronlarning yo'qolishi [92] va alfa-sinuklein oqsilining yuqori darajada erimaydigan fibrillaragregatlarining to'planishi [93].

Yaqinda Ludtmann va uning hamkasblari [64] SNCA geni tomonidan kodlangan monomerik va oligomerik-sinuklein o'rtasidagi munosabatni va ularning mPTPopenning va hujayra o'limiga keyingi ta'sirini o'rgandilar.

Sinuklein o'zining monomer shaklida ATP sintaza samaradorligini oshirgan bo'lsa, oqsillarni yig'ish va keyinchalik oligomerik shakl hosil bo'lganda, funktsiyaning toksik ortishi kuzatiladi.

Xususan, mPTP bilan bog'liq bo'lganidek, oligomerlar ATP sintaza beta sub birligining tanlab oksidlanishini keltirib chiqaradi, bu esa mPTP ochilishi ehtimolini oshiradi.

Ushbu topilma SNCA triplikatsiyasiga ega bo'lgan pluripotent ildiz hujayralari (iPSC-) hosil bo'lgan neyronlar ATP sintazasi bilan o'zaro ta'sir qiluvchi va mPTP ochilishini keltirib chiqaradigan sinuklein agregatlarini hosil qiladi, bu esa neyronlarning o'limiga olib keladi [94].

Biroq, PD neyronlarning o'limi bilan to'liq tavsiflanmaydi. Antioksidant protein (oqsil-disulfidereduktaza) glutation (GSH) ning yo'qolishi, mitoxondrial kompleks I faolligining pasayishi, DNKning oksidlovchi shikastlanishining kuchayishi va qora substaniyadagi erkin temir darajasining ko'tarilishi PD bilan og'rigan bemorlarda hujjatlashtirilgan [95, 96] .

Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, ROS ishlab chiqarish yoshga qarab ortadi, ayniqsa I va III komplekslarda elektron tashishni inhibe qilish bilan [51, 52]. Bundan tashqari, mitoxondriya ichida ROS to'planishi mPTP [53] orqali ROS sabab bo'lgan ROS chiqarilishiga olib kelishi mumkin.

Mitoxondriyadan chiqarilgan ROS yadroviy DNKga zarar etkazadi va keyingi mPTP ochilishini rag'batlantiradigan proapoptotik signallarga olib keladi [54-56]. Shunday qilib, mPTP PD bilan bog'liq ikkita asosiy jarayonni bog'laydi: inmitoxondrial kompleks I faolligini pasaytirish mitoxondrial ROSni ko'paytirishga olib keladi, bu esa o'z navbatida mPTP ochilishini va keyinchalik DNKning shikastlanishiga olib keladigan ROS chiqishini keltirib chiqaradi [51-56].

Shuni ham ta'kidlash kerakki, neyroinflamasyon PD [64] da kuzatiladi va yallig'lanish hujayradan tashqari kislotalanishga olib keladi [33], bu o'z navbatida hujayradagi ROS ishlab chiqarishning ko'payishiga olib keladi, bu esa mPTP orqali mitoxondriya matritsasidan mROSning keyingi chiqishiga olib keladi [5, 34]. , 35].

PD etiologiyasi murakkab va ko'p omilli bo'lib, atrof-muhit omillari, irsiy moyillik va qarish birgalikda kasallikning rivojlanishiga yordam beradi [97].

Yuqorida ko'rib chiqilgan topilmalar shuni ko'rsatadiki, mPTP ham PD patogenezida potentsial rolga ega bo'lishi mumkin. mPTPning yoshga bog'liq disfunktsiyalari yallig'lanish kabi turli omillar vositachiligida yoshga bog'liq patologiyalarga tarqaladi va keng tarqalgan. Yallig'lanish AD patogenezining dastlabki bosqichidir [98], neyroyallig'lanish esa PDda yuzaga keladigan jarayondir [99].

Yuqorida ta'kidlab o'tilganidek, hujayradan tashqari kislotalanish ROS ishlab chiqarishni ko'paytirishi mumkin, bu esa mPTP ochilishi orqali PT ning oshishiga olib keladi [59]. mPTP disfunktsiyasi AD rivojlanishida ham ishtirok etishi mumkin.

O'zining keyingi bosqichlarida AD parenxima va serebrovaskulyar devorlarda massiv amiloid-beta (A) cho'kishi bilan tavsiflanadi [100, 101]. So'nggi topilmalar shuni ko'rsatadiki, ADdagi mitoxondriyal shikastlanish A toksikligi bilan bog'liq [102-105].

Ba'zi misollar orasida mitoxondriyal nafas olish zanjiri funktsiyasining pasayishi [105, 106], mitoxondriyal ROS ishlab chiqarishning ko'payishi [105, 107] va mitoxondriyal tuzilmadagi o'zgarishlar [108].

A turining mPTP ning ma'lum regulyatorlari bilan o'zaro ta'siri, ehtimol, yuqorida aytib o'tilgan zarar uchun javobgardir. Xususan, A turining CypDan bilan o'zaro ta'siri va CypD ifodasining ko'tarilishi mPTP faollashuvi chegarasini pasaytirgani aniqlandi [109].

Amiloid prekursor oqsilining (mAPP) mutant odam shaklini haddan tashqari ifodalovchi ADmouse modeli ham CypD darajasining oshishini ko'rsatgan [109]. Shunday qilib, A AD ni mPTP bilan bog'laydigan muhim vositachi bo'lib ko'rinadi.

CypD mitoxondrial o'tkazuvchanlik o'tish g'ovaklari (mPTP) shakllanishi uchun hal qiluvchi komponent hisoblanadi [4,110]. Du va boshqalar. CypDdeficient sichqonlarida mitoxondrial funktsiya va o'rganish / xotira sezilarli darajada yaxshilanganligini aniqladi [109, 111].

Ushbu natijalar g'ovak hosil bo'lishi AD patogenezida zaruriy qadam ekanligini va sichqonlarda CypD ning ablatsiyasi A tomonidan qo'zg'atilgan mitoxondrial va xulq-atvor disfunktsiyasidan umrbod himoya qilishini ko'rsatadi [111].

Boshqa tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, A oligomerlari neyronlarga Ca(2+) ning katta miqdorda kirib kelishiga va mitoxondrial Ca(2+) ortiqcha yuklanishiga va mitoxondriyal PTga yordam beradi [112].

Bu juda muhim, chunki yuqorida aytib o'tilganidek, Ca{0}} ortiqcha yuklanishi mPTP faollashuviga olib kelishi mumkin [49, 50]. Nosteroid yallig'lanishga qarshi dorilar (NSAIDlar), shu jumladan salitsilat va sulindak sulfid, mitoxondriyal depolarizatsiya orqali mitoxondriyal Ca{4}} ortiqcha yuklanishini inhibe qilishga muvaffaq bo'ldi. Ushbu tadqiqotlar neyrodegenerativ kasallikdagi mPTP disfunktsiyasining rolini ta'kidlaydi.

1.5. mPTP ochilishini yumshatish uchun potentsial terapiya.

Oldingi ishlar shuni ko'rsatadiki, mPTP ochilishi shikastlanishda ham, qarishda ham rol o'ynaydi, shuning uchun mPTP ning doimiy va tez-tez ochilishini inhibe qilish uchun maqsadli terapiya uzoq umr va salomatlikni oshirishga xizmat qilishi mumkin (1-jadval).

Yuqorida aytib o'tilganidek, PD, AD va boshqa yoshga bog'liq kasalliklar mPTP ochilishining yon mahsuloti deb hisoblanadi. To'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita mPTPga qaratilgan tadqiqotlar ikki sohaga bo'lingan.

Birinchi soha CypD bilan qandaydir o'zaro ta'sir qilishni talab qiladigan terapevtiklarni o'z ichiga oladi, ikkinchi soha esa CypD bilan o'zaro ta'sir qilishni talab qilmaydigan terapevtiklarni o'z ichiga oladi [113].

CypD ni inhibe qiluvchi terapiyalardan siklosporin A (CsA) katta qiziqish uyg'otdi, chunki u CypD ning mPTP bilan o'zaro ta'siriga xalaqit berish qobiliyati tufayli hujayra modellarida sitoprotektiv xususiyatlarni ko'rsatdi [114]. Xususan, CsA mitoxondriyal Ca2+ chiqishini bloklashi va mitoxondriyalarga koʻp miqdorda Ca2+ toʻplanishiga imkon berishi koʻrsatilgan [115]. Ca2+ni ushlab turishning koʻpayishiga masʼul boʻlgan mexanizm mPTPdan dalolat beradi. yopish [45].

Bu fikr Crompton va uning hamkasblari tomonidan qo'llab-quvvatlanadi, ular CsA ishtirokida mitoxondriyaning Ca2+ ni ushlab turish qobiliyati mPTP ning CsA inhibisyonu tufayli ekanligini aniqladilar [116]. Ayniqsa, CypD CsA [117] maqsadi sifatida ko'rsatildi.

mPTP teshiklari kardioproteksiyada CsA samaradorligini aniqlash uchun kalamush yuraklarida ishemik reperfuzion shikastlanishda o'rganildi. Kardiyoprotektoriya {0}},2 va 0,4 mkM oralig'ida tor diapazonda kuzatildi, chunki 0,4 mkM dan yuqori konsentratsiyalarda foyda yo'qoldi [118].

Ushbu istiqbolli natijalarga qaramay, arecent klinik sinovlari shuni ko'rsatdiki, CsA o'tkir ST segmenti balandligidagi miokard infarkti (STEMI) bo'lgan statsionar bemorlarning klinik natijalarini yaxshilash va chap qorincha remodelingining oldini olishda muvaffaqiyatsizlikka uchradi [117]. Bu kardioprotektivni targ'ib qilish uchun CypDni nishonga olishning hayotiyligi bilan bog'liq savollarni tug'diradi.

CSA tomonidan taklif qilingan yurak himoyasi bo'yicha qarama-qarshi ko'rinadigan bu tadqiqotlar dori vositalarini qo'llash orqali tushuntirilishi mumkin. Kardiyoprotektsiya yurak tomirlarida tor diapazonda kuzatilganligi sababli, klinik tadkikotda tana vazniga 2,5 mg/kg dozasi juda past/yuqori konsentratsiya bo'lgan bo'lishi mumkin [117].

CypD ni hayotiy kardioprotektiv maqsad sifatida qo'llab-quvvatlovchi keyingi tadqiqotlar Parodi-Rullman va boshqalar tomonidan o'tkazildi. kalamushlarda miyokard infarkti [119]. Ular CypD inhibisyonu urg'ochi kalamushlarning reperfuziyalangan yuraklarida kardioprotektiv ta'sir ko'rsatishini, ammo reperfuz qilinmagan infarktli yurakka ta'sir qilishini aniqladilar va ta'sir faqat o'tkir infarktdan keyingi jarohatlarda kuzatiladi.

CypD yoshga bog'liq patologiyalar uchun hayotiy maqsad bo'lib qolmoqda, garchi preparatni qo'llash vaqti va dozasi bemor uchun aniq foyda ko'rsatish uchun aniqlanishi va optimallashtirilishi kerak.

CypD inhibitori, CsA hosilasi Nmetil-izoleysin-4-siklosporin (NIM811) faqat CsA ga terapevtik muqobil sifatida tekshirilgan. NIM811 ning mPTP ni inhibe qilish samaradorligini aniqlash uchun o'tkazilgan tadqiqotda kalamush gepatotsitlariga NIM811 qo'shilganda mitoxondrial o'tkazuvchanlikning o'tish boshlanishi va apoptozning oldini olish aniqlandi [114].

NIM811 ning mitoxondriyal o'tkazuvchanlikni kamaytirish va hujayra omon qolishini yaxshilash uchun potentsiali, shuningdek, o'murtqa shnor shikastlanishi [120], travmatik miya shikastlanishi [121] va orqa oyoq ishemiyasi-reperfuzion shikastlanishi [122] hayvonlar modellarida ham ko'rsatilgan.

CypD-ga bog'liq bo'lmagan terapevtiklarga e'tibor berildi (1-jadval). Melatonin, xususan, CypDinteraction talab qilmaydigan mPTP uchun apotentsial inhibitör sifatida o'rganilgan.

Melatonin mPTP faollashuvini inhibe qilishi ko'rsatilgan, bu mitoxondriyal shishishning kamayishi va Ca2+ hajmining oshishi bilan tasdiqlanadi [123]. Bu Andrabi et tomonidan qo'llab-quvvatlanadi. Sichqonlarning miyasi modellarida melatoninning mPTPopeninglarga ta'sirini o'rgangan al. C sitoxromining chiqarilishi gözeneklerin ochilishini baholash uchun ishlatilgan va melatonin bilan davolash qilingan kalamushlarda sitoxromlar ajralib chiqishi sezilarli darajada pasaygan [124].

Ushbu natijalar melatonin haqiqatan ham mPTP faollashuvini inhibe qiladi degan fikrni tasdiqlaydi. Miya omurilik suyuqligining o'limdan keyingi tahlillari yosh bilan inmelatonin kontsentratsiyasining sezilarli pasayishini ko'rsatadi [125], bu nazariy jihatdan qarish bilan mPTP ochilishining oshishiga yordam berishi mumkin. mPT-ning ochilishi mitoxondriyaning shishishiga, tashqi mitoxondriyal membrananing yorilishi va keyinchalik membranalararo oqsillarning chiqishiga olib keladi [126].

Shuning uchun melatonin qo'shimchasi melatoninning nisbatan past endogen darajalariga ega bo'lgan keksa odamlarda mPTPopeningni bostirishning bir variantini ko'rsatishi mumkin.

Melatoninga qo'shimcha ravishda, boshqa CypD-mustaqil terapevtiklar mitotargeted birikmalarni o'z ichiga oladi (1-jadval). CypDinteraction yo'qligida ta'sir qiluvchi mitomaqsadli terapevtiklarga elektronni tozalash vositalari, sinnamik anilidlar, N-fenilbenzamidlar va izoksazollar kiradi.

To'g'ridan-to'g'ri mPTPni nishonga oladigan kichik molekulalardan biri (E)-3-(4-ftor-3-gidroksi-fenil)-N-naftalen-1-il-akrilamid (birikma 22), a oksidlovchi stressni va kimyoviy o'zaro bog'liqlik tufayli mPTP ochilishini inhibe qiluvchi sinnamik anilid [127].

CypD ga bog'liq bo'lmagan boshqa yangi davolash usullari ham mavjud bo'lib, ular bir xil sinnamik anilidlar seriyasida tasniflangan va 22 birikmasi kabi o'xshash funktsiyalarni bajaradi. Bunga misol sifatida GNX{2}} amyotrofik lateral skleroz (ALS) sichqoncha modelida qo'llangan. GNX-4728 kasallikning rivojlanishini sekinlashtirishi, motor funktsiyasini yaxshilashi va umrini ikki barobarga uzaytirishi aniqlandi.

Bundan tashqari, Ca2+ ni ushlab turish o'rnatildi, bu yana mPTP yopilishidan dalolat beradi [128]. N-fenilbenzamidlarga kelsak, eng mashhur terapevtik nomzod 4-aralash (3-(benziloksi)-5-xloro-N-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)benzamid) . Murakkab 4 o'tkazuvchan HeLa hujayralarining kaltsiyni ushlab turish qobiliyatini (CRC) konsentratsiyaga bog'liq bo'lib, mPTP inhibisyonini ko'rsatadi [129].

Izooksazol, birikma 1, 5-(3-gidroksifenil)-N-(3,4,5-trimetoksifenil)izoksazol-3-karboksamid, ajratilgan sichqon jigari mitoxondriyalarida xuddi shunday natijalarni berdi. model. Murakkab 1 innermitoxondrial membrana potentsialiga xalaqit bermasdan mitoxondriyal shishishni inhibe qilishi ko'rsatilgan [130]. ​​Elektron tozalash vositalari CypD o'zaro ta'siri bo'lmaganida ta'sir qiluvchi mikrotargetli terapevtiklardir.

Ushbu turkumdagi eng koʻp oʻrganilgan dori terapiyasi qatoriga SS-31, XJB-5-131, MitoQ, EUK-8 va MitoTEMPO kiradi. SS -31 t-butil gidroperoksid (tBHP) bilan ishlov berilgan neyron N2A hujayralarida hujayralar hayotini oshirishi va hujayra ichidagi ROSni kamaytirishi mumkin [131]. XJB-5-131keksa yuraklarning postishemik tiklanishini yaxshilashi, mitoxondriyalarda Ca2+-bo'lgan shishishni kamaytirishi va kardiomiotsitlardagi totalmROS darajasini kamaytirishi mumkin [132].

Shuningdek, XJB-5-131 travmatik miya shikastlanishi bo'lgan kalamushlarda vosita ko'nikmalari va kognitiv funktsiyalarni yaxshilagani kuzatildi. Ushbu natijalar mROS darajasining pasayishi va keyinchalik kardiolipin oksidlanishining oldini olishning yon mahsuloti sifatida ko'riladi [133]. Ikkala MitoQand EUK-8 ham yuqoridagi terapiyalar kabi bir xil elektronni tozalash mexanizmlaridan foydalanadi.

MitoQ ning terapevtik ta'siri kalamush yurak ishemiyasi-reperfuzion shikastlanishida tekshirildi va MitoQ hujayra o'limini kamaytirdi va mitoxondrial zararni kamaytirdi [134]. EUK-8 ning ta'siri presimptomatik yurak/mushaklarga xos marganets-superoksid dismutaza (Mn-SOD-) etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda tekshirildi. EUK{8}} yurak disfunktsiyasining rivojlanishini bostirgani va ROS ishlab chiqarishni va oksidlovchi zararni kamaytirgani kuzatildi [135].

Shunga qaramay, yuqoridagi davolash usullari mPTP bilan bevosita o'zaro ta'sir qilmasa ham, ular ROS darajasini yoki mitoxondriya ichidagi ishlab chiqarishni kamaytiradi, bu esa mPTP ochilishini inhibe qilishga olib keladi.

MitoTEMPO ADni davolashda potentsial terapevtik sifatida tekshirilgan. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda birlamchi ekilgan sichqon neyronlarida ADning o'ziga xos belgisi bo'lgan A toksikligi o'lchandi. MitoTEMPO bilan davolashdan so'ng, A tomonidan qo'zg'atilgan mitoxondrialsuperoksid ishlab chiqarish va neyron lipid oksidlanishi sezilarli darajada kamayganligi aniqlandi.

Bundan tashqari, mitoxondrial bioenergetikaga himoya ta'siri kuzatildi, chunki mitoxondriyal membrana potentsialining saqlanib qolganligi tasdiqlandi [136]. Ushbu natijalar MitoTEMPO ADda neyronal funktsiyani himoya qilish potentsialiga ega ekanligini ko'rsatadi. Oldingi terapiyalar rivojlanish bosqichida bo'lsa-da, Yaponiyada o'tkir ishemik insultni davolash uchun bitta terapiya tasdiqlangan.

Edaravone neyroprotektiv ta'sir ko'rsatadigan erkin radikallarni tozalash vositasidir. Buni amalga oshirish mexanizmi boshqa tozalagichlarga o'xshaydi, chunki edaravon ortiqcha ROSni ushlaydi va kamaytiradi [137]. Xuddi shunday, boshqa tozalash vositalarida bo'lgani kabi, terapiya ham ROS va mPTP faollashuvi o'rtasidagi munosabatlarga ta'sir qiladi. Shunday qilib, edaravoneadministratsiyaning yon mahsuloti sifatida ROSning pasayishi kuzatiladi va mPTP faollashuvining pasayishi kuzatiladi.

2. Xulosa va xulosalar

Mitoxondriyal disfunktsiya endi keksa yoshdagi ko'plab organ tizimlarida yuzaga keladigan to'qimalarning degeneratsiyasi va funktsiyalarni yo'qotishida muhim rol o'ynaydi.

Ushbu jarayonning asosiy omili keksa hujayralar mitoxondriyalarida reaktiv kislorod turlarining paydo bo'lishidir, bu esa o'z navbatida hujayra o'limi, qarish va to'qimalarning shikastlanishi bilan bog'liq. Mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning o'tish g'ovaklari qarish bilan ROS ishlab chiqarishda muhim rol o'ynaydi. Masalan, mPTP ning uzluksiz ochilishi va mROS ning chiqarilishi DNKning shikastlanishiga olib keladi. Oksidlanish zarariga qarshi sitoprotektiv yo'llar faollashadi; ammo, bu yo'llarning faollashuvining davom etishi NAD+ ning kamayishiga olib keladi.

PARP1 va sirtuinning himoya yo'llari NAD + ga bog'liq bo'lganligi sababli, ular mPTP ochilishini bostirish va mROS chiqishi va ishlab chiqarishni inhibe qilish qobiliyatini yo'qotadi. Ushbu topilmalar yoshga bog'liq kasalliklar uchun potentsial terapevtik maqsad sifatida mPTP inhibisyoniga ishora qiladi. NIM811 kabi mitomaqsadli birikmalar va kichik molekulalar, hech bo'lmaganda, hayvonlar modellarida, orqa miya shikastlanishi, travmatik miya shikastlanishi va ishemik insult kabi muhim hujayra shikastlanishi bilan bog'liq bo'lgan sharoitlarda hujayra omon qolishiga yordam berishda muvaffaqiyat qozongan.

Shunga qaramay, mPTP-maqsadli dori-darmonlarni tibbiy sharoitda qo'llash qiyinligicha qolmoqda. Buni o'tkir miyokard infarkti bo'lgan bemorlarda klinik natijalarni yaxshilash va chap qorincha remodelatsiyasining oldini olishda muvaffaqiyatsizlikka uchragan CsA dalolat beradi. Elektron tozalash vositasi edaravoner neyroprotektiv vosita sifatida klinik foydalanish uchun tasdiqlangan yagona mPTP-maqsadli dorilardan biri bo'lib qoladi.

Kelajakdagi tadqiqotlar miya, tayanch-harakat va yurak-qon tomir tizimlarining surunkali kasalliklar bilan bog'liq kasalliklarining rivojlanishi va rivojlanishiga ta'sirini aniqlash uchun keksa hayvonlarda ushbu kichik molekulalardan uzoq muddatli foydalanishni o'rganishga qaratilgan bo'lishi kerak.

Manfaatlar to'qnashuvi

Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qiladilar.

Minnatdorchilik

Ushbu tadqiqotni moliyalashtirish Milliy Qarish Instituti, AQSh Milliy Sog'liqni Saqlash Instituti (AG036675) va AQSh Armiyasi Tibbiyot Tadqiqotlari va Materiallar Qo'mondonligi CDMRP DM160252 grant dasturi tomonidan taqdim etilgan.

Ma'lumotnomalar

[1] N. Sun, RJ Youle va T. Finkel, "The mitochondrial basic of aging", Molecular Cell, vol. 61, yo'q. 5, 654–666-betlar, 2016 yil.

[2] DV Ziegler, CD Wiley va MC Velarde, "Hujayra qarishining mitoxondrial effektlari: qarishning erkin radikal nazariyasidan tashqari", Aging Cell, jild. 14, yo'q. 1, 1–7-betlar, 2015 yil.

[3] SI Liochev, "Reaktiv kislorod turlari va qarishning erkin radikal nazariyasi", Free Radical Biology & Medicine, jild. 60, bet. 1–4, 2013 yil.

[4] CP Baines, RA Kaiser, NH Purcell va boshq., "Siklofilin D ning yo'qolishi hujayra o'limida mitoxondrial o'tkazuvchanlikning o'tishi uchun muhim rolni ochib beradi", Nature, jild. 434, yo'q. 7033, 658–662-betlar, 2005 yil.

[5] RA Eliseev, G. Filippov, J. Velos va boshqalar, "Siklofilinning roli, miya mitoxondriyalarining o'tkazuvchanlikka o'tishga chidamliligi", Qarishning neyrobiologiyasi, jild. 28, yo'q. 10, 1532–1542-betlar, 2007 yil.

[6] J. Jordan, V. Seña va JH Prehn, "Neyron o'limining mitoxondrial nazorati va uning neyrodegenerativ kasalliklardagi roli", Fiziologiya va biokimyo jurnali, jild. 59, yo'q. 2, bet. 129–141, 2003 yil.

[7] CP Connern va AP Halestrap, "Mitoxondriyal siklofilinni mitoxondriyal ichki membranaga oksidlovchi stress sharoitida jalb qilish, bu kaltsiyga sezgir o'ziga xos bo'lmagan kanalning ochilishini kuchaytiradi", The BiochemicalJournal, jild. 302, yo'q. 2, 321–324-betlar, 1994 yil.

[8] H. Rottenberg va JB Hoek, "MitoxondrialROS dan qarishgacha bo'lgan yo'l mitoxondrial o'tkazuvchanlik o'tish g'ovaklari orqali o'tadi", Aging Cell, vol. 16, yo'q. 5, 943–955-betlar, 2017 yil.

[9] DB Zorov, M. Juhaszova va SJ Sollott, "Mitoxondrialreaktiv kislorod turlari (ROS) va ROS-induktsiyali ROSrelease", Fiziologik sharhlar, jild. 94, yo'q. 3, 909–950, 2014-betlar.

[10] CE Schaar, DJ Dues, KK Spielbauer va boshqalar, "Mitoxondrial va sitoplazmatik ROS hayot davomiyligiga qarama-qarshi ta'sir ko'rsatadi", PLoS Genetics, jild. 11, yo'q. 2, maqola e1004972, 2015 yil.

For more information:1950477648nn@gmail.com