Endotelial glikokaliks buyrak transplantatsiyasida ishemiya va reperfuzion shikastlanishning maqsadi sifatida - Biz qayerga bordik?
Mar 20, 2022
Aloqa: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Anila Duni1, Vasilios Liakopulos2, Vasileios Koutlas3, Charalampos Pappas1, Mixalis Mitsis3 va Evangeliya Dounousi1,*
Annotatsiya:
Quyidagi ishemiya va/yoki reperfuziya shikastlanishi (IRI) natijasida endotelial glikokaliksning shikastlanishibuyraktransplantatsiyaKechiktirilgan greft funktsiyasi, o'tkir rad etish, shuningdek, uzoq muddatli allograft disfunktsiyasi bilan potentsial assotsiatsiyalar tufayli tadqiqot diqqat markazida bo'ldi. IRI tomonidan qo'zg'atilgan endotelial glikokaliksning parchalanishi denudlangan endotelial hujayralarni keyingi yallig'lanish va oksidlovchi shikastlanishga olib keladigan muhim voqeadir. Bizning ko'rib chiqishimizdan maqsad hozirda mavjud bo'lgan ma'lumotlarni taqdim etishdirmurakkabSindekan-1, gialuronan, geparan sulfat va CD44 kabi glikokaliks komponentlarining ajralishi oʻrtasidagi bogʻliqlik immun tizimining murakkab reaksiyalari, jumladan, tollga oʻxshash retseptorlar, sitokinlar va yalligʻlanishga qarshi transkripsiya omillarini faollashtiradi. Endotelial glikokaliksni himoya qilish usullari va keyinchalik endotelial o'tkazuvchanlikni saqlab turish, shuningdek, sfingozin{4}} fosfat (S1P) kabi yangi nefroprotektiv molekulalar ham tasvirlangan. Texnologiyadagi yutuqlar endotelial glikokaliksni vizualizatsiya qilish va tahlil qilish imkonini berayotgan bo'lsa-da, hozirda mavjud dalillar asosan eksperimentaldir. IRI ning endotelial glikokaliksga kompleks ta'sirini tushunishda davom etayotgan taraqqiyot tadqiqot sohasida yangi davrni ochadi.organtransplantatsiyava klinik tadqiqotlar kelajak uchun katta ahamiyatga ega.
Kalit so‘zlar: buyraktransplantatsiya; endotelial glikokaliks; ishemiya va / yoki reperfuzion shikastlanish; yallig'lanish; immun javoblar
Cistanche tubulosa buyrak kasalligining oldini oladi, namunani olish uchun shu yerni bosing
1.Kirish
Buyraktransplantatsiya, oxirgi bosqich uchun tanlangan davolashbuyrakkasallik, dializ bilan solishtirganda bemorlarning prognozi, jumladan, omon qolish, yurak-qon tomir natijalari va hayot sifatining sezilarli yaxshilanishi bilan bog'liq [1,2]. Buyrak allogreftining uzoq muddatli omon qolishi bilan bog'liq barqaror yaxshilanish tendentsiyalariga qaramasdan, transplantatsiyadan keyingi birinchi yildan keyingi surunkali transplantatsiya yo'qotish darajasi.transplantatsiyasezilarli darajada saqlanib qolmoqda [3,4]. Immunologik sabablarga ko'ra, inson leykotsitlar antijeni (HLA) mos kelmasligi va sensibilizatsiyasi, buyrak donorining turi, uzoq muddatli immunosupressiya, shuningdek, arterial gipertenziya va dislipidemiya kabi qo'shma kasalliklar, katta tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, perioperatif omillar xavfning oshishiga ta'sir qiladi. uzoq muddatli allograft etishmovchiligi [5-11]. Buyrakdagi ishemiya va/yoki reperfuzion shikastlanish (IRI).transplantatsiyaPost-ishemik o'tkir quvurli nekroz sharoitida nafaqat kechikish greft funktsiyasi kabi erta asoratlar bilan, balki o'tkir rad etish va uzoq muddatli allograft disfunktsiyasi bilan ham bog'liq bo'lgan muhim xavf omili sifatida birinchi o'rinda turadi [12]. IRI, hech bo'lmaganda, buyrak transplantatsiyasi paytida yuzaga keladigan muqarrar hodisa. Garchi bu atama o'z mohiyatiga ko'ra qondoshlarning buzilishini bildirsa-da, shunga qaramay, bu organizmning murakkab patologik va klinik oqibatlari asosida bir-biriga bog'langan ko'plab patofizyologik yo'llar mavjud [13-15].
Haqida adabiyotlarda juda ko'p ma'lumotlar mavjudbuyrakIRI, shu jumladan ko'plab eksperimental va klinik tadqiqotlar, uning patogenezida ishtirok etadigan murakkab mexanizmlarni, shuningdek, uning asosiy maqsadlarini, qon tomir endoteliyasini va buyrak tubulali epiteliy hujayralarini yoritishga harakat qiladi. Boshqalar qatorida, qon va endoteliy o'rtasidagi chegarada joylashgan endotelial glikokaliks deb nomlanuvchi manfiy zaryadlangan uglevodlarga boy jelga o'xshash tuzilma endotelial gomeostazni saqlashdagi asosiy roli tufayli keng qamrovli tadqiqotlarning diqqat markazida bo'ldi. . Glikokaliksni proteoglikanlar, glikoproteinlar va glikolipidlarning oddiy aralashmasi deb hisoblamaslik kerak. U nafaqat endoteliyga siljish stressini o'tkazishni tartibga soluvchi biomexanik xususiyatlari tufayli, balki hujayra biriktirilishi va migratsiyasida ishtirok etadigan oqsillarni, o'sish omillarini, kimyokinlarni, vositachilarni o'z ichiga olgan tarkibi tufayli endotelial funktsiyada hal qiluvchi rol o'ynaydi. oksidlovchi stress va koagulyatsiya omillari [16].
2. Maqsad va usullar
Bizning ko'rib chiqishimizdan maqsad - sindekan-1, gialuronan, geparan sulfat va CD44 kabi glikokaliks komponentlarining to'kilishi o'rtasidagi murakkab bog'lanishlar bilan immun tizimining murakkab reaktsiyalarini faollashtirish, shu jumladan to'lovlar bilan bog'liq mavjud ma'lumotlarni taqdim etishdir. retseptorlari, sitokinlar va yallig'lanishga qarshi transkripsiya omillari kabi. Endotelial glikokaliksni himoya qilish usullari va keyinchalik endotelial o'tkazuvchanlikni saqlab turish, shuningdek, sfingosin{4}}fosfat (S1P) kabi yangi nefroprotektiv molekulalar ham tasvirlangan. Shunga ko'ra, biz qattiq organ bo'yicha barcha nashrlar uchun PubMed, Medline va Cochrane kabi elektron ma'lumotlar bazalarini qidirdik.transplantatsiyayokibuyrak/buyrak transplantatsiyasi va ishemiya va reperfuzion shikastlanish va o'tkirbuyrakshikastlanish va endotelial glikokaliks, sindekan, gialuronan, heparan sulfat, CD44, 2020-yil noyabrigacha. Biz ham eksperimental, ham original klinik tadqiqotlarni kiritdik. Bundan tashqari, biz har bir tegishli tadqiqotning havolalarini qo'lda qidirdik va qo'shimcha nashr uchun maqolalarni ko'rib chiqdik.
3. IRI bir qarashda
Ishemiya va reperfuziya shikastlanishi operatsiyadan keyingi davrda o'zgarmas va katta muammo hisoblanadibuyraktransplantatsiya. Ushbu sharoitda IRI darajasini belgilaydigan hodisalarning vaqt yo'li, miya o'limi va unga bog'liq bo'lgan simpatik asab tizimining giperaktivligidan, buyrak tomirlarini siqib chiqqandan keyin iliq ishemiyaga va greftni implantatsiya va reperfuziyaga qadar sovuq ishemiyaga qadar, umumiy xususiyatga ega. Buyrak to'qimalariga kislorod va ozuqa moddalarining kamayishi bilan belgilanadigan denominator [13]. Keyinchalik anaerob glikolizga o'tish buyrak hujayralarining energiya talablarini qondira olmaydi, bu lizosomal membrananing buzilishi, Na + / K plus / ATPaz faolligini inhibe qilish va sitoplazmada kaltsiyning ortiqcha yuklanishi tufayli lizosoma fermentlarining oqishiga olib keladi. 14,17–19]. Ajablanarlisi shundaki, bu ishemik muhitda reperfuziya jarayonining o'zi reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishni va hujayra ichidagi kaltsiyga bog'liq proteolitik fermentlarni faollashtirishni keltirib chiqaradi, bu esa keyingi zararni davom ettiradi [20,21]. Yuqorida tasvirlangan soddalashtirilgan yondashuv ishemik muhitga duchor bo'lgan barcha hujayralar uchun umumiy bo'lgan universal jarayondir; Biroq, u bir nechta aniq hujayralar va molekulyar yo'llarning ishtiroki va integratsiyasini, shu jumladan autofagiya, nekroptoz va apoptoz kabi hujayralar o'limi dasturlarini, yallig'lanishga qarshi kaskadning faollashishini, tomir faolligi va vazokulyarlarning kuchaygan ifodasi sifatida namoyon bo'ladigan endotelial disfunktsiyani o'z ichiga oladi. va oksidlovchi stressning kuchayishi [22-28].
Tug'ma immun tizimi va oq qon hujayralarida, shuningdek, endotelial va buyrak naychalari hujayralarida toll-o'xshash retseptorlarning (TLR) o'ziga xos faollashuvida IRIda asosiy rol o'ynaydi, bu yallig'lanishga qarshi transkripsiya omillarining ko'payishiga olib keladi. , NF-kB va faollashtiruvchi oqsil 1. Leykotsitlar migratsiyasi va infiltratsiyasini osonlashtiradigan adezyon molekulalarini, jumladan hujayra ichidagi hujayra yopishish molekulasi (ICAM-1), qon tomir hujayra yopishish molekulasi VCAM-1 va E-selektinni ko'paytirish , yallig'lanish reaktsiyasini va immun tizimining faollashuvini yanada kuchaytiradi [15,29-31]. TLR-4 faollashishi interleykin (IL)-6, IL-1, o'simta nekrozi omili (TNF) va kimyotaktik vositachilar kabi asosiy yallig'lanishga qarshi sitokinlarning chiqarilishiga yordam berishi ko'rsatilgan. masalan, makrofag yallig'lanish oqsili-2 (MIP-2) va monotsit kimyoatrakant oqsili-1 (MCP-1) [32]. Bundan tashqari, TRL signalizatsiyasi va IRIdagi komplement tizimi o'rtasida ikki tizim o'rtasida bog'lovchi zanjirlar bo'lib xizmat qiluvchi mitogen bilan faollashtirilgan protein kinazlar (MAPK) bilan o'zaro ta'sir mavjud [15,33]. Bundan tashqari, hujayra shikastlanishi natijasida ajralib chiqadigan hujayra qoldiqlari, xavf bilan bog'liq molekulyar naqshlar (DAMP) tan olingandan so'ng, TLRlar yuqorida ko'rsatilgandek nafaqat yallig'lanish reaktsiyasini faollashtiradi, balki dendritik hujayralarni antigen taqdimotini amalga oshirishga undaydi. adaptiv immun tizimining B- va T-limfotsitlarining roli [34]. IRI holatida buyrak TLR-4 boshqa endogen ligandlar, hujayradan tashqari matritsa molekulalari va biglikan, gialuronan va geparan sulfat kabi glikokaliksni taniydi [35-37].
Reaktiv kislorod turlari IRI patogenezining asosiy komponentlari hisoblanadi. Mitoxondriyal funktsiyaning ishemik deregulyatsiyasi, ehtimol, to'qimalarning to'g'ri kislorodlanishini qayta tiklash va qayta o'rnatishdan so'ng ksantin oksidaza va nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaza faollashishi tufayli ROS chiqarilishining boshlanishiga olib keladi. ROS va reaktiv azot turlari (RNS) shakllanishi va endogen antioksidant tizimning javoblari o'rtasidagi nomutanosiblik yuzaga keladi, natijada oksidlanish shikastlanishi va yallig'lanishning yanada faollashishi, shuningdek apoptotik vositachining namoyon bo'lishi, shu bilan shafqatsiz doirani davom ettiradi [28,38-41] . Ishemiya bosqichida to'plangan hujayra ichidagi metabolik yon mahsulotlar, masalan, suksinat, mitoxondriyal elektron tashishni yanada buzishi va superoksid hosil bo'lishiga olib kelishi ko'rsatilgan [42].
Gipoksiyani qo'zg'atuvchi omillar (HIF), HIF-1 va HIF-2 transkripsiya omillari bo'lib, ular IRIda potentsial foydali roli tufayli katta e'tibor qozongan [15,43]. Von Hippel-Lindau va prolil gidroksilaza domeni (PHD) oqsillari normoksiya sharoitida HIF degradatsiyasi bilan bog'liq [43]. Boshqa tomondan, HIF gipoksiya bilan barqarorlashadi, shuning uchun maqsadli genlarning transkripsiyasi, shu jumladan glikoliz bilan bog'liq bo'lganlar, VEGF kabi angiogenik omillarni ishlab chiqarish va eritropoetin ishlab chiqarish orqali to'qimalarning bunday sharoitlarga moslashishini tartibga soladi [43]. Shuni ta'kidlash kerakki, HIF{7}} gipoksik stressga javoban makrofaglarda TLR4 ekspressiyasini kuchaytiradi, ROS esa HIF{9}} ni turli yo'llar orqali, jumladan propil gidroksilazalarni inhibe qilish, HIFning translatsiyadan keyingi modifikatsiyasi{{11} orqali tartibga soladi. }}nitrozlanish jarayoni bilan, shuningdek bilvosita miR-21, miR-210 va yalligʻlanish vositachilari ishtirokida oqsil [44,45].
IRI va u bilan bog'liq patogen jarayonlarning asosiy maqsadi tomir endotelial disfunktsiyasi bo'lib, u endotelial hujayralar shishishi, endotelial sitoskeletning degradatsiyasi, endotelial qatlam yaxlitligini yo'qotish, shuningdek, keyinchalik batafsil ko'rib chiqiladigan glikokaliks degradatsiyasi sifatida namoyon bo'ladi [46]. Kulminatsion hodisa endotelialdan mezenximaga o'tish (EndMT) bo'lib, uning davomida endotelial hujayralar mezenxima hujayralariga o'xshash fenotipni namoyish etadi, bu hujayradan tashqari matritsa ishlab chiqarish va migratsiya xususiyatlarining ortishiga moyilligi bilan namoyon bo'ladi [48,49].
4. Endoteliy glikokaliksining umumiy ko'rinishi
Endotelial glikokaliksning asosini proteoglikanlar bilan birga ularning polisaxarid zanjirlari glikozaminoglikanlar (GAG), shuningdek, glikoproteinlar va glikolipidlar tashkil etadi [16,50]. GAGning asosiy tarkibiy qismlari geparan sulfat (HS) va xondroitin sulfat (HS) bo'lib, ular proteoglikanlarga biriktiriladi, gialuron kislotasi (HA) esa transmembran glikoprotein bo'lgan CD44 bilan bevosita bog'lanadi. Sindekanlar oilasi (shu jumladan sindekan-1, sindekan-2, sindekan-3 va sindekan-4) bitta transmembran domen proteoglikanlarini, glikikan-1 esa hujayradan tashqari glikosilfosfatidilinositol (GPI) - langarlangan HS glikoproteini [51]. Bundan tashqari, perlekan va biglikan proteoglikanlarning eruvchan shakllari bo'lib, ular endotelial hujayra membranasiga biriktirilmasdan glikokaliks matritsasida joylashgan. Glikokaliksning qalinligi va tarkibi turli organlarda, qon tomir anatomik joylarida va hatto fenestrlangan va fenestrlanmagan kapillyar qatlamlarda ham farq qilishi ko'rsatilgan, bu esa o'z navbatida glikokaliksning heterojen xususiyatlarini aniqlashi mumkin [16,52]. Tomirlarning siljish stressi va sfingosin fosfat (S1P), G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari vositachiligida signalizatsiya yo'llarida ishtirok etuvchi fosfolipid glikokaliks tuzilishi va funktsiyasining muhim determinantlari va regulyatorlari bo'lib ko'rinadi [53].
Bundan tashqari, glikoproteinlar ham glikokaliksning muhim funktsional tarkibiy qismlari hisoblanadi, chunki ular uning turli biologik funktsiyalariga qo'shiladi [51]. Glikoproteinlarning asosiy sinflariga endotelial hujayra yopishish molekulalari va koagulyatsiya va fibrinoliz tizimining tarkibiy qismlari kiradi [51]. Shunga ko'ra, E-selektin va P-selektin oq qon hujayralari va endotelial hujayralar o'rtasidagi o'zaro ta'sirda vositachilik qiladi, integrinlar esa hujayradan tashqari matritsaning tarkibiy qismlari bilan endoteliy o'zaro ta'sirida vositachilik qiladi [54,55]. ICAM-1 va -2, shuningdek, VCAM-1 leykotsitlar va trombotsitlardagi integrinlar uchun ligandlar bo‘lib xizmat qiluvchi transmembran glikoproteinlarning immunoglobulinlar superoilasiga tegishli bo‘lib, leykotsitlar savdosida ishtirok etadi, yallig'langan joylarga jalb qilish va ekstravazatsiyani o'z ichiga oladi [51,56]. Fon Villebrand omil retseptorlari yoki boshqa glikoprotein Ib-IX-V kompleksi va trombomodulin, trombin ko-faktori va tabiiy antikoagulyant boshqalar qatorida koagulyatsiya va fibrinolizda tartibga soluvchi rolga ega bo'lgan endotelial glikokaliksning membrana bilan bog'langan oqsillarini ifodalaydi.
Hujayra membranasiga biriktirilgan oqsillardan tashqari, glikokaliks mikro muhitida turli xil kelib chiqishi (masalan, plazma, endotelial hujayralar va boshqalar) ko'p sonli molekulalar mavjud. Ushbu eruvchan komponentlar ROS (superoksid dismutaza), interleykinlar, fibroblast o'sish omili (FGF) va o'sish omili b (TGFb), LDL lipazasi va antitrombin III kabi koagulyatsion kaskad a'zolariga qarshi organizmning himoya tizimiga tegishli fermentlarni o'z ichiga oladi. , va to'qima yo'li omil inhibitori [51].
Endotelial glikokaliksning murakkabligini e'tirof etish uning pleiotropik xususiyatlarini endotelial hujayralarga qon tomir siljish kuchlanishini o'tkazuvchisi, qon tomir o'tkazuvchanligining regulyatori, yallig'lanish reaktsiyalarining modulyatori va oksidlovchi stressni, shuningdek regulator sifatida tushunishni osonlashtiradi. gemostaz [51].
Adabiyotdagi eksperimental ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, endotelial glikokaliks glomerulyar filtratsiya to'sig'ining muhim tarkibiy qismidir [16]. Shunday qilib, uning nafaqat manfiy zaryadlangan GAG to'ri va glikoproteinlarning sial kislotasi qoldiqlari zaryad va o'lchami bo'yicha selektiv to'siqni ta'minlabgina qolmay, glomerulyar endotelial fenestrae HA bilan to'ldirilganligi ko'rsatilgan, bu albuminning glomerulyar kapillyar devorini kesib o'tishiga to'sqinlik qiladi. [52,57]. Sichqonlarda gialuronan sintaza 2 (Has2) ning endotelial yo'q qilinishi mezangioliz, glomerulyar kapillyarlarning kamayishi, glomeruloskleroz va albuminuriya bilan bog'liq bo'lib, bir nechta kasallik modellarida, shu jumladan diabetik nefropatiyada bevosita ta'sir ko'rsatadigan topilmalar [57].
Xuddi shunday, HS tuzilishini modulyatsiya qiluvchi N-deasetilaza-N-sulfotransferaza (Ndst) fermenti etishmasligi bo'lgan sichqonlar glomerulyar leykotsitlar oqimidan himoyalangan ko'rinadi, antiglomerulyar bazal membrana nefritining eksperimental modelida [58].
Bundan tashqari, HA, HS va glipikan-1 endotelial hujayralarning siljish stressiga vazoaktiv javob berishi uchun va xususan aktin sitoskeletiga kuchlarni o'tkazish, shuningdek, endotelial nitrat oksidi sintaza orqali zarurligi ko'rsatilgan. eNOS) faollashishi va azot oksidi (NO) hosil bo'lishi [53,59,60].
Shuni ta'kidlash kerakki, endotelial glikokaliksni ex vivo va in vitroda o'rganish jarayoni uning strukturasining mo'rtligi, shuningdek natijalarni tayyorlashdagi texnik qiyinchiliklar tufayli qiyin vazifadir. Endotelial glikokaliksning aylanib yuruvchi belgilari turli kasallik modellarida patologik glikokaliks to'kilishida bo'lgani kabi jozibador muqobil bo'lib xizmat qilishi mumkin [16].
5. Buyrak transplantatsiyasida IRI va glikokaliksning shikastlanishi
IRI natijasida endotelial glikokaliksning shikastlanishi va shunga bog'liq endotelial disfunktsiya bir nechta kasallik modellari uchun odatiy holdir. Shunga ko'ra, yurak tutilishi va turli xil shok yoki mahalliy organ ishemiyasi bilan yuzaga keladigan umumiy ishemiya holatlari, masalan, miokard infarkti va revaskulyarizatsiya jarayonlarida, endotelial glikokaliks degradatsiyasining bevosita yoki bilvosita dalillari bilan tavsiflanadi [61]. Xuddi shunday, o'tkir ishemikbuyrakKechiktirilgan transplantatsiya funktsiyasi sifatida namoyon bo'ladigan buyrak transplantatsiyasidagi shikastlanish (AKI) va IRI umumiy patofizyologik belgilarga ega, glikokaliksning shikastlanishi ulardan biri (1-rasm).
5.1. IRI sabab bo'lgan buyrak endotelial glikokaliksining to'kilishi
IRI tomonidan qo'zg'atilgan glikokaliksning parchalanishi denude qilingan endotelial hujayralarni keyingi yallig'lanish va oksidlovchi shikastlanishga olib keladigan muhim voqeadir. Dalillar shuni ko'rsatadiki, glikokaliksning to'kilishi odatiy hodisadir va jigar va o'pka transplantatsiyasida transplantatsiya shikastlanishi bilan bog'liqdir [62-65]. Shunday qilib, plazma sindekan-1 darajasi ortotopik jigar transplantatsiyasi paytida keyingi reperfuziyani sezilarli darajada oshiradi va bundan tashqari, reperfuziyadan keyingi 48 soat ichida transplantatsiyadan keyingi 2 yoki 3-bosqich OKI ning superimatsiyasini bashorat qiladi [62]. Oxirgi ma'lumotlarga ko'ra, glikokaliksning shikastlanishi inson jigari greftlari ichiga greftni konservatsiyalash davridayoq o'rnatiladi, bu jigar greftlari oqava suvlaridagi sindekan- 1 darajasining oshishi bilan ko'rsatiladi, bu keyinchalik jigar shikastlanish belgilarining oqava suv konsentratsiyasi bilan bog'liq. erta allograft disfunktsiyasining rivojlanish xavfi ortishi bilan [63].
Xuddi shunday endotelial glikokaliks parchalanish mahsulotlarining ortib borayotgan kontsentratsiyasi, masalan, sindekan-1, gialuronan, geparan sulfat va CD44 eks vivo o'pka perfuziyasidan o'tgan odam va cho'chqa o'pkalari perfuzatida ham aniqlandi, bu yangi usul greftni yaxshilashga qaratilgan. o'pka transplantatsiyasidagi funktsiya [64]. O'pka donorlarining periferik qonidagi gialuronan kontsentratsiyasining pasayishi mustaqil ravishda o'pkaning transplantatsiya uchun maqbul bo'lish ehtimoli bilan bog'liq bo'lib, o'pka donorlarida ham, qabul qiluvchilarda ham plazma sindekanining yuqori darajasi-1 birlamchi transplantatsiya disfunktsiyasi bilan bog'liq. 65]. Cho'chqalarda o'pka avtotransplantatsiyasi tajribasi shuni ko'rsatdiki, o'pka to'qimalarida sindekan-1 va geparan sulfat darajasi pasaygan, o'pka arteriyasining to'planishi va keyinchalik reperfüzyondan keyin plazma namunalarida ko'tarilgan, bu esa qo'shimcha ravishda neytrofillarning faollashishi va ko'payishi bilan birga kelgan. adezyon molekulalari [66].
Komplementlar kaskadining faollashishi IRI holatida buyrak to'qimalarining shikastlanishiga bevosita ta'sir ko'rsatadi, bu esa VCAM{0}} ifodasining oshishi va yallig'lanish hujayralarini jalb qilish bilan endotelial faollashuvga olib keladi [67-69]. Yagona induktsiyalangan IRI modelidabuyraksichqonlarda, farmakologik C5 blokadasi buyrak endotelial glikokaliksining to'kilishining kamayishiga olib keldi, bu buyrak tomirlarida HS ning saqlanib qolgan ifodasi va aylanma sindekan{1}} va gialuronan darajalarining pasayishi bilan namoyon bo'ldi [69].
Inbuyraktransplantatsiya, DCD dan buyraklar reperfuziyasidan so'ng 5 daqiqada sindekan-1 va geparan sulfat kontsentratsiyasini o'lchash, tizimli arterial qon aylanishi bilan solishtirganda transplantatsiya qilingan buyrak venasi darajasining oshishini ko'rsatdi [70]. Shunisi e'tiborga loyiqki, transplantatsiyadan keyingi birinchi kundagi transplantatsiya funktsiyasi reperfuziyadan keyin 5 minutda sindekan{3}}ning buyrakdan chiqishi bilan teskari bog'liq edi.
Glikokaliks komponentlari "sheddazalar" deb nomlanuvchi turli matritsali proteinazalar tomonidan endotelial hujayra yuzasidan ajraladi. Matritsali metalloproteinazalar (MMP) proteolitik endopeptidazalarning katta oilasi bo'lib, ular kollagen va boshqa hujayradan tashqari matritsa oqsillarini parchalaydi va shu bilan yara bitishidan angiogenezgacha ko'plab muhim fiziologik funktsiyalarni bajaradi [71]. MMPning o'tkir bosqichiga taalluqli ko'plab dalillar mavjudbuyrakshikastlanish va fibrozbuyrakmahalliy va transplantatsiya qilingan buyraklardagi kasallik modellari [72-76]. Turli xil MMPlar og'ir OKI ning dastlabki biomarkerlari sifatida aniqlangan, boshqa tomondan ular OKI dan keyin buyrak tubulyar regeneratsiyasini rag'batlantirish uchun tavsiya etiladi [73]. Sichqonlarda qo'zg'atilgan IRI bilan bog'liq bo'lgan AKI ning eksperimental modelida MMP- 2 va MMP-9 faoliyati, shuningdek, ishemiya davomiyligi oshishi bilan AKI og'irligi oshdi. Bundan tashqari, tashqi medullaning peritubulyar kapillyarlarida MMP{6}} ifodasi tashqi medulla apoptozi va nekrozi bilan bog'liq [73]. Xuddi shunday, insonning perfuziyalangan buyragidan olingan perfuzatni tekshirish miya o‘limidan keyingi donorlarga nisbatan qon aylanishini aniqlash (DCDD) donorlarining perfuzatlarida MMP-2 va MMP-9 ning sezilarli darajada yuqori ekanligini ko‘rsatdi. ) [77]. Bundan tashqari, shuni ta'kidlash kerakki, MMP-2 va MMP-9 darajalari DGF bo'lmagan buyraklarga nisbatan DGF buyraklarida taxminan ikki baravar ko'p bo'lgan [77]. Ex vivo inson o'pkasi perfuziyalari paytida o'pka perfuzatlarining taqqoslanadigan natijalari MMP-2 faolligi va sindekan-1 va gialuronan kontsentratining ortishi o'rtasida kuchli ijobiy bog'liqlikni ko'rsatdi [65].
Operatsiyadan keyingi birinchi kunda siydikda MMP-9 kontsentratsiyasining oshishibuyrakTransplantatsiya nafaqat transplantatsiyadan keyin 3 va 12 oy o'tgach amalga oshirilgan buyrak biopsiyalarida quvurli atrofiya va fibroz bilan, balki erta va uzoq muddatli transplantatsiya disfunktsiyasi bilan ham bog'liqligi ko'rsatilgan [78]. Bundan tashqari, IRI ning bevosita klinik natijasi bo'lgan DGF bilan og'rigan bemorlarda siydikda matritsa metalloproteinazasi (TIMP)-1 va TIMP-2 to'qimalarining ingibitorlarining yuqori darajalari kuzatiladi [78].
Hujayradan tashqari matritsa, endotelial glikokaliks va glomerulyarning IV tipdagi kollagen bazal membranasi degradatsiyasidan tashqari, MMP{0}} IL-8 faollashuvi orqali bevosita yallig'lanishga qarshi xususiyatlarga ega. endotelial kelib chiqishi epitelial hujayradan olingan neytrofilni faollashtiruvchi peptid (ENA) -78 [79].
Shuni ta'kidlash kerakki, MMP vositachiligida sindekanlarning to'kilishi turli kasalliklarda, shu jumladan diabetes mellitusda va boshqa yallig'lanishga qarshi holatlarda bo'lgani kabi endotelial glikokaliksning buzilishiga hissa qo'shishi aniqlangan [80,81]. Bundan tashqari, yovvoyi turdagi sichqonlar bilan solishtirganda sindekan{4}} etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda ikki tomonlama buyrak IRI makrofaglar va miyofibroblastlar sonining ko'payishi, shuningdek, naycha shikastlanishi bilan bog'liq [82]. Bundan tashqari, bir qancha eksperimental ma'lumotlar MMP{7}} sindekan{8}}/CXCL1 komplekslarining turli hujayra sirtlaridan to'kilishi turli to'qimalarda neytrofillar faollashuvi va migratsiyasini rag'batlantirishini tasdiqlaydi [83].
Sindekanning GAG zanjirlari-1 gepatotsitlar o'sish omili (HGF) uchun bog'lovchi joy vazifasini bajaradi va HGFning o'ziga xos retseptorlari - mezenximal-epitelial o'tish omili (c-Met) bilan o'zaro ta'sirida vositachilik qiladi. O'z navbatida, HGF retseptorlari o'zining quyi oqim effektorlari, AKT va glikogen sintaza kinaz-3 (GSK-3) bilan birgalikda AKIda renoprotektiv rol o'ynashi ko'rsatilgan [81,84]. IRI holatida sindekan{7}} to'kilishini farmakologik inhibe qilish c-Met/AKT/GSK-3 signalizatsiya yo'lining fosforillanishini faollashtiradi va shu tariqa sindekan-1ning asosiy retseptor sifatidagi muhim rolini qo'llab-quvvatlaydi. HGF uchun IRIda apoptoz va yallig'lanishni susaytirishi uchun [85]. Shunday qilib, IRI tomonidan qo'zg'atilgan AKI bo'lgan sichqonlarda sheddaz inhibitori GM6001 ni qo'llash IRI ning IL-6 va TNF mRNK darajalariga stimulyator ta'sirini susaytirdi, shuningdek, proksimal quvurli sindekan{15}} to'kilishini va apoptozini inhibe qildi. hujayralar [85].
Reaktiv kislorod turlari bir nechta modellarning patogenezida hal qiluvchi va umumiy mavqega ega ekanligini hisobga olsak.buyrakkasallik bo'lsa, IRI [86-88] tomonidan qo'zg'atilgan mikrovaskulyar endotelial glikokaliksning kamayishi va degradatsiyasida ularning rolini tan olish to'g'ridan-to'g'ri bo'lar edi. Shunday qilib, mavjud eksperimental dalillar shuni ko'rsatadiki, ROS glikokaliks komponentlarining biosinteziga ta'sir qilmaydi, aksincha ular glikozaminoglikanlar o'z ichiga olgan geparan sulfatning to'kilishiga bevosita sabab bo'ladi. Shunga ko'ra, shartli ravishda abadiylashtirilgan inson endotelial hujayralarining vodorod peroksidga ta'siri suyuq xromatografiya va immunofluoresans texnikasi [87] bilan ko'rsatilgandek, hujayra supernatantidagi radio-yorliqli glikozaminoglikanlar fraktsiyalari darajasining oshishi bilan bog'liq edi. Xuddi shunday, oksidlovchi stressning kuchayishi MMP-2 va MMP-9 ifodasi va faolligini rag'batlantirish, TIMP-1 va TIMP-3 ning regulyatsiyasi va ajralishi bilan bog'liq. endotelial hujayra yuzasidan sindekan-1 hujayradan tashqari domen [88].
Sindekan molekulalari va ayniqsa sindekan{0}} VEGF-VEGFR-2 signalizatsiyasining modulyatsiyasi vositasida pro-angiogenik xususiyatlari uchun kanserogenezda keng o'rganilgan [89]. Glomerulyar kulturalarning immunofluoressensiya bilan bo'yalishi va koimmunopresipitatsiya tahlili shuni ko'rsatdiki, sindekan{6}} in vivo va in vitro endotelial hujayralardagi VEGFR retseptorlari (VEGFR)-2 bilan birgalikda lokalizatsiya qiladi va ular bilan o'zaro ta'sir qiladi, shuning uchun aslida u sifatida xizmat qiladi. e VEGFR koreseptorlari [90]. Shunisi e'tiborga loyiqki, gipoksiya bilan qo'zg'atilgan ishemik AKI bo'lgan hayvonlar modellarining western blot tahlili glomerulyar endotelial hujayralardagi sindekan-1 ifodasining kamayganini ko'rsatdi, bu kaspaza-3 faollashuvi, vositachi endotelial hujayra apoptozi bilan bog'liq edi. Ishemik glomerulyarlarda sindekan-1ning pastga regulyatsiyasi VEGFR-2 ning klatrin vositachiligidagi VEGFga bog'liq endositozini va natijada VEGF signalini oldini oldi, bu esa endotelial hujayra disfunktsiyasi va apoptozga olib keldi [90]. VEGF signalizatsiyasi mikrotomirlarning tuzilishini himoya qilish uchun zarurdirbuyraklarbuyrak IRI [91,92] sharoitida past tartibga solinadi. Buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilar va hayvonlar modellarini uzunlamasına o'rganishning so'nggi dalillari shuni ko'rsatdiki, VEGF ning tabiiy aylanma antagonisti bo'lgan eruvchan fms-ga o'xshash tirozin kinaz 1 (sFlt-1) ning ortishi IRIdan keyin peritubulyar kapillyar sohaning qisqarishi bilan bog'liq. shuningdek, payvand funktsiyasining kechikishi va transplantatsiyani rad etish, transplantatsiya funktsiyasining buzilishi va o'lim xavfi yuqori [93].
O'sish omillari va sitokinlarni bog'lashning sindekan-1 xususiyatini hisobga olsak, buyrak allogreftlarida epitelial sindekan-1 kuchayishi, shuningdek, pastroq interstitsial yallig'lanish, proteinuriya va sarum kreatinin darajalari bilan bog'liq bo'lgan hozirgi dalillarni tushunish oson bo'ladi. yaxshilangan allograft omon qolish sifatida [83].
Shunga qaramay, shuni ta'kidlash kerakki, glikokaliks komponentlarining IRI patogenezida ishtirok etishiga oid mavjud dalillar.buyraktransplantatsiya munozarali bo'lib qolmoqda va umuman olganda bevosita emas. Shunday qilib, buyrak protokoli biopsiyalaridan olingan so'nggi ma'lumotlar, shuningdek, kalamushlarga monoklonal sichqonchaga qarshi sindekan-1 antikorlari kiritilgan kalamushlarda buyrak transplantatsiyasining eksperimental modelidan olingan ma'lumotlar qon tomir endoteliyasida sindekan-1ning juda kam ifodalanganligini ko'rsatdi. Shunga ko'ra, mualliflarning fikriga ko'ra, greft shikastlanishidan so'ng plazma sindekan-1 darajasining ortishi tubular sindekan-1ning ko'tarilishi va uning ADAM17 va MMP kabi sheddazalar tomonidan qisman bo'linishi bilan bog'liq bo'lishi kerak-9 [ 94]. Boshqa tomondan, Lu va boshqalar. Immunogistokimyoviy oʻrganish orqali asosan buyrak kortikomedulyar boʻgʻinida sindekan{8}} ifodasini aniqladi, bu IRI shikastlanishiga eng zaif zona, shuningdek, buyrak tubulyar hujayralarining ham bazolateral va luminal tomonida.buyraklarsoxta va IRI sichqonlaridan. Shunga qaramay, mualliflarning ta'kidlashicha, sindekan-1 bilan buyrak endotelial tuzilishini o'z tadqiqotida bog'laydigan to'g'ridan-to'g'ri dalillar yo'qligiga qaramay, glikokaliksni tegishli o'rganish uchun hozir duch keladigan texnik qiyinchiliklarni hisobga olgan holda kelajakdagi tadqiqotlar zarur deb hisoblanadi. IRIda endotelial glikokaliks qatlamining himoya roli [85]. Aylanayotgan eritrotsitlar endotelial glikokaliksga vaqtinchalik kirib borishi mumkinligini tan olish, bu eritrotsitlar ustuni kengligining dinamik diapazoni sifatida aks ettirilgan holda, glikokaliks o'lchamlarini bilvosita baholashga imkon beradi. Shunga ko'ra, inson buyragi greftlarining kortikal peritubulyar mikrosirkulyatsiyasini Microscan sidestream qorong'u maydonda tasvirlash, tirik donor buyraklar bilan solishtirganda, DCD dan buyraklardagi reperfuziyadan so'ng 5 minutda eritrotsitlar ustuni kengligining dinamik diapazoni kamayganligini aniqladi. Bu haqiqatni buyrak ishemiyasining dastlabki bosqichida glikokaliks qatlamining sezilarli darajada yo'qolishi va buyrak transplantatsiyasidan so'ng reperfuziya sifatida izohlash biz uchun to'g'ri bo'lar edi [70].
5.2. Geparan sulfat va gialuronanni yaqinroq tekshirish
Endotelial glikokaliksning HS qismlari ko'plab oqsillarni, shu jumladan endotelial superoksid dismutaza va ksantin oksidazni, shuningdek komplement kaskadining tarkibiy qismlarini bog'lash potentsialini hisobga olgan holda sog'liq va kasalliklarda asosiy funktsional pozitsiyani egallashi tavsiya etiladi [95-98] ].
Buyrak endotelial bazal membranasi proteoglikanlarini o'z ichiga olgan geparan sulfat L-selektin va monotsit kimyoatrakant oqsilini (MCP) bog'lashi va monotsitlarning yopishqoqligini keltirib chiqarishi ko'rsatilgan.buyrakbog'langan IRI [99]. Xuddi shunday, buyrak peritubulyar kapillyarlarining bazal membranalariga tegishli bo'lgan HS proteoglikanlari bilan kuchaytirilgan MCP- 1 bog'lanishi transplantatsiyadan so'ng darhol buyrak grefti biopsiyalarida aniqlangan [99]. Davom etilayotgan tadqiqotlar endotelial glikokaliksning HS qismlari o'xshash xususiyatlarga ega yoki yo'qligini aniqlaydi. Xuddi shunday, sulfatning uglevodlarga konjugatsiyasini katalizlovchi HS modifikatsiya qiluvchi ferment N deasetilaza-N-sulfotransfera-1 (Ndst1) ning buyrak allogreftidagi etishmovchiligi, o'tkir rad etishning kamayishi bilan bog'liq bo'lgan, ehtimol, ularning o'zaro ta'siriga aralashish orqali. glikozaminoglikanlar va kimokinlar [100]. Glikokaliksdagi geparin qismlarining sulfatlanishi ham kuchaygan, ham yetishmasligi.buyrakgreftlar surunkali fibroz va glikokaliksning potentsial yallig'lanishli endoglikozidaza geparanaza degradatsiyasi bilan bog'liq [100,101].
Geparanaza glikokaliks proteoglikanlari va hujayradan tashqari matritsa oqsillari bilan bog'langan HS qismlari ichidagi glikozid bog'lanishni ajratuvchi fermentdir [102]. Geparanaza faolligi sindekan-1 tomonidan qattiq tartibga solinadi va aksincha, HS va geparanaza sindekan-1 to'kilishini tartibga soladi [103,104]. Geparanaza turli kasalliklarda, shu jumladan AKI va proteinurik jarayonlarda asosiy yallig'lanishga qarshi va pro-fibrotik rol o'ynaydi.buyrakkasalliklar, qisman uning degradatsiyasidan keyin HS bilan bog'langan o'sish omillari va sitokinlar majmuasining chiqishi natijasida [105-107]. Shunday qilib, geparanaza sinekan{3}} vositachi fibroblast o'sish omili (FGF)-2 signalizatsiyasi orqali quvurli hujayralarning FGF-2 induktsiyalangan EMTida bevosita rol o'ynaydi [106]. Buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda siydikda geparanaza darajasining sezilarli darajada oshishi proteinuriya va transplantatsiya disfunktsiyasi bilan bog'liq [108]. Geparanazaning nafaqat qon tomir endoteliyasi tomonidan, balki CD4 plus va CD8 plus T hujayralarining infiltratsiyasi orqali ko'payishi, shuningdek, sichqoncha yurak allogreftlarida o'tkir hujayrali rad etish bilan bog'liq. Xuddi shu tarzda, buyrak transplantatsiyasini rad etish diagnostikasi biopsiya yo'li bilan belgilanishidan oldin, inson buyrak transplantatsiyasini qabul qiluvchilarda geparan sulfatning yuqori plazma darajasi aniqlangan, bu geparan sulfatning hujayrali rad etishning erta belgisi sifatida rolini qo'llab-quvvatlaydi [109].
Buyrak arteriyalarining ikki tomonlama qisilishi natijasida IRI qo'zg'atilgan sichqoncha modelidagi buyrak to'qimasini immunofluoresans bilan bo'yash reperfuziyadan 72 soat o'tgach, glomerulyar va tubulointerstitial joylarda geparanazalarning ko'tarilganligini ko'rsatdi [110]. Bundan tashqari, geparanazani haddan tashqari ifodalovchi transgen sichqonlarda, lekin yovvoyi turdagi sichqonlarda emas, IRI alfa-silliq mushak aktin (-SMA) va vimentin [110] kabi EMT markerlarining sezilarli darajada oshishiga olib keldi. Yovvoyi tipdagi (WT) geparanaza inhibitori va gipoksiya va reoksigenatsiyaga duchor bo'lgan geparanaza bilan o'chirilgan buyrak naychalari hujayralari bilan davolash sindekan-1 ifodasida sezilarli o'zgarishlarga olib kelmadi. Shunga qaramay, quyidagi IRI sharoitida geparanaza ko'tarilishi o'rtasidagi bog'liqlik haqida aniq va to'g'ridan-to'g'ri dalillarni aniqlash uchun qo'shimcha tadqiqotlar talab etiladi.buyraktransplantatsiya, uning parchalanish mahsulotlari va klinik natijalari [110].
Eksperimental dalillar shuni ko'rsatadiki, geparanaza IRIga javoban makrofaglarni jalb qilish va faollashtirish jarayonida va o'ziga xos M1 makrofag polarizatsiyasi profilida asosiy o'rinni egallaydi [111]. M1 makrofaglari IL{3}}b, IL-6 va TNF- kabi yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ifodalaydi, shuningdek, buyrak quvur hujayralarida EMT mexanizmini qo'zg'atadi. Bundan tashqari, geparanaza buyrak IRI paytida quvurli epiteliya hujayralarida, qon tomir endotelial hujayralarida va infiltratsiya qiluvchi leykotsitlarda TLR ifodasini kuchaytiradi va shu bilan yallig'lanishga qarshi ijobiy fikr-mulohaza hosil qiladi, natijada quvurli hujayralar apoptoziga, immun faollashuviga, transplantatsiya rad etilishiga va oxir-oqibat surunkali barcha hujayralarga olib keladi. nefropatiya [111]. Geparanazani in vivo va in vitro inhibe qilish M2 makrofaglariga yoki M2 markerlarining, masalan, Arginaza1 va makrofag mannoz retseptorlari (MR) ifodasiga ta'sir qilmasdan M1 makrofaglarning javob yo'llarini susaytiradi. M2 markerlari yallig'lanishga qarshi va immunomodulyatsion reaktsiyalar, shuningdek, to'qimalarni tiklashni rag'batlantirish bilan bog'liq. Bu, natijada, IRIga duchor bo'lgan sichqonlarning eksperimental dalillarida ko'rsatilgandek, yaxshilangan gistologik naqshlarga va buyrak funktsiyasiga aylanadi [111].
Xuddi shunday, IRI buyraklar tomonidan geparanazaning uzoq muddatli haddan tashqari ko'payishini keltirib chiqaradi, bu esa surunkali allograft nefropatiyaning rivojlanishiga mos keladi.buyraktransplantatsiya. Gen ifodasini tahlil qilish va immunofluoresans bilan bo'yashbuyrakBir tomonlama qo'zg'atilgan buyrak IRI bo'lgan sichqonlarning to'qimalari buyrak arteriyasini bir tomonlama qisish jarayonidan 8 hafta o'tgach ham glomeruliyalarda va interstitsial hujayralarda geparanazaning kuchaygan ifodasini aniqladi [112]. Bu mos ravishda kollagen to'planishining ortishi, MMP-2 va MMP-9 regulyatsiyasining ko'tarilishi, TNF-, IL{6}}b va IL{7}} gen ekspressiyasining oshishi bilan bog'liq edi. lipid peroksidlanish mahsuloti bo'lgan malondialdegidning yuqori ijara va plazma darajalari sifatida [112]. Boshqa tomondan, geparanaza inhibitori Roneparstatni qo'llash yuqoridagi barcha ta'sirlarni bekor qildi.
Eksperimental ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, IRIbuyraklarBu endotelial NOS (eNOS) ning kamayishi va bir vaqtning o'zida buyrak endoteliyasi va yallig'lanish hujayralari tomonidan induksiyalangan NOS (iNOS) va endotelin{0}} ifodasining oshishi bilan bog'liq [113-116]. Endotelin-1 va azot oksidi sintazalari (NOS) kabi endotelial dinamikaning vositachilari o'rtasida geparanaza bilan yaqin aloqalar mavjud. Shunga ko'ra, eNOS proteinurik modelda geparanaza induktsiyasini oldini oladibuyrakkasallik, holbuki, geparanaza inhibisyonu IRI [113,114] sharoitida buyrak endoteliyasi tomonidan induksiyalangan NOS (iNOS) va endotelin{0}} ishlab chiqarilishini to'xtatadi.
Yuqorida aytib o'tilganidek, gialuronan nafaqat hujayradan tashqari matritsaga, balki endotelial glikokaliksga ham tegishli bo'lgan glikozaminoglikan bo'lib, glikozaminoglikan tarkibining 20 foizidan kamrog'ini tashkil qiladi. Gialuronan endotelial glikokaliks qalinligi va tuzilishini saqlashga sezilarli hissa qo'shadi. U boshqa vositachilik orqali NO ishlab chiqarish orqali endotelial hujayralarga mexanik signal uzatilishini, shuningdek, oq qon hujayralari va trombotsitlar uchun endotelial o'tkazuvchanlikni tartibga soladi [117-119].
Og'ir buyrak IRI ning bittadan hayvon modellaribuyrakShunday qilib, buyrak allogreft transplantatsiyasi shartlarini taqlid qilib, buyrak to'qimalarida 1 va 2 gialuronan sintazalarining ketma-ket ikki fazali induksiyasini ko'rsating, bu yuqori molekulyar og'irlikdagi gialuronan cho'kishining vaqtinchalik ko'payishi va keyinchalik kichikroq hajmdagi gialuronan mahsulotlarining kechiktirilgan to'planishi bilan namoyon bo'ladi [120] ]. Past molekulyar og'irlikdagi gialuronan fragmentlari yallig'lanish kaskadida tollga o'xshash retseptorlar -4 (TLR4) va -2 (TLR2) faollashishi, shuningdek, buyrak fibrozisi genezisi bilan bog'liq [32,120]. CD44 gialuronan retseptorlari bilan o'zaro ta'sir qilgandan so'ng past molekulyar og'irlikdagi gialuronan parchalari endotelial hujayralarda aktin tolasi shakllanishining kuchayishiga va kapillyarlarning to'planishi, mezangioliz va endotelial fenestratsiyaning yo'qolishi bilan tavsiflangan endotelial to'siqning buzilishiga olib keladi [117,22121].
Sichqonlarning endotelial hujayralarida gialuronan sintez qiluvchi ferment, gialuronan sintaza 2 ning inaktivatsiyasi nazorat sichqonlari bilan solishtirganda glikokaliks strukturasining 50 foizdan ko'proq yo'qolishiga olib keldi, bu katyonik ferritin qoplami bo'yicha hisoblangan, ammo glikokaliksning qolgan tarkibiy qismlari ta'sir qilmagan [57] .
Gialuronanning CD44 retseptorlari bilan o'zaro ta'siri IRIning patofiziologiyasida makrofaglarni jalb qilishni rag'batlantirish bilan bog'liq bo'lib, u monotsitlar kimyoatrakant oqsili -1 (MCP-1) ekspressiyasini buyrak naychalari hujayralari tomonidan induktsiya qilish orqali amalga oshiriladi. transformatsion o'sish omili (TGF) - yo'l orqali buyrak fibrozini rag'batlantirish [122-124]. IRI ning kalamush modellarida buyrak korteksi tomonidan gialuronan sintaza 2 ifodalarining sezilarli darajada ektopik yuqori regulyatsiyasi va kortikal gialuronanning normal miqdoridan o'n baravargacha to'planishi kuzatildi [125].
CD44 normal sharoitda buyrak to'qimalarida deyarli ifodalanmagan bo'lsa-da, u infiltratsiya qiluvchi leykotsitlarda, shuningdek, postishemik davrda kapillyar endotelial hujayralar va buyrak naychalari epiteliyasida sezilarli va tez ko'tariladi.buyraklar[126–129]. Mavjud eksperimental dalillar shuni ko'rsatadiki, IRI sharoitida neytrofillarning yopishishi va migratsiyasi neytrofillar tomonidan ifodalangan membrana bilan bog'langan gialuronan qismlarining buyrak endotelial hujayralarida de novo ifodalangan CD44 bilan o'zaro ta'siri orqali sodir bo'ladi [126].
Shuni ta'kidlash kerakki, CD44 ning buyrak allogreftlarining endotelial hujayralari tomonidan ham normal sharoitda, ham o'tkir rad etishda doimiy ravishda namoyon bo'ladi, bu mahalliy odamlarda aniq emas.buyraklar[130]. Gialuronidazalarning, gialuronan degradatsiyasi uchun javob beradigan fermentlarning etishmasligi postishemik buyrak shikastlanishini kuchaytiradi.buyrak[131]. IRI fonida gialuronan sintezini farmakologik inhibe qilish buyrak to'qimalarida gialuronan va CD44 ekspressiyasining sezilarli darajada pasayishi, shuningdek post-ishemik buyrakda yallig'lanish infiltrati bilan bog'liq, bu esa buyrak funktsiyasining yaxshilanishiga olib keladi. [132]. Xuddi shunday, CD44 yo'qligi yoki uning farmakologik inhibisyonu neytrofillar oqimining pasayishiga olib keladi, buyrak shikastlanishini susaytiradi va IRIdan keyin buyrak funktsiyasi saqlanib qoladi [126].
Endotelial glikokaliksdagi gialuronan qismlar, shuningdek, Agiopoetin 1 bilan lektinga o'xshash burma orqali bog'lanadi, bu bog'lanish angiopoietin 1 ning Tie2 retseptorlari orqali glomerulyar endoteliy bilan bog'lanishi uchun zaruriy shartdir [57]. Angiopoetin 1 yallig'lanishga qarshi va antiapoptotik xususiyatlarga ega bo'lgan ko'plab hujayralar, shu jumladan endotelial hujayralar, qon tomir silliq mushak hujayralari va mezenxima hujayralari tomonidan chiqariladigan angiogen omildir. IRIdan so'ng, buyrakda Angiopoetin1 ifodasi 7 kundan keyin o'sishni boshlaydi va IRIdan keyin kamida 14 kun davomida saqlanib qoladi, bu uning ta'mirlash jarayonining neo-angiogenezidagi rolini ko'rsatadi [133]. Buyrak IRI ning eksperimental modellari shuni ko'rsatadiki, Angiopoetin-1 endotelial progenitor hujayralarni mobilizatsiya va to'planishiga yordam beradi.buyraklar, shunday qilib IRI ta'sirini susaytiradi [134]. Bundan tashqari, buyrak IRI bo'lgan sichqonlarda angiopoietinning ishlab chiqilgan varianti COMP-Ang1 qo'llanilishi neytrofillar va makrofaglarning infiltratsiyasini kamaytirdi.buyraklar, buyrak to'qimalarining perfuziyasi saqlanib qolgan va mikrovaskulyar o'tkazuvchanlik, shuningdek, interstitsial fibrozning pasayishi [135].
5.3. Yangi tushunchalar: Sfingozin{2}}IRI va endotelial glikokaliksdagi fosfat signali
Sfingozin 1-fosfat (S1P) koʻplab fiziologik rollarga ega boʻlgan sfingolipid boʻlib, asosan oʻziga xos hujayralarda differensial tarqalgan G-oqsil bilan bogʻlangan retseptorlarining beshta kichik turi (S1PR1-S1PR5) bilan oʻzaro taʼsir qiladi. to'qimalar [136]. S1P hujayra proliferatsiyasi va apoptoz kabi jarayonlarni tartibga soluvchi hujayra ichidagi xabarchi, shuningdek, avtokrin va parakrin agent sifatida ishlaydi. S1P ning plazmadagi asosiy tashuvchisi HDL molekulasidir. IRI holatida S1P turli hujayralar, jumladan trombotsitlar, endotelial hujayralar va leykotsitlar tomonidan chiqariladi, bu erda u S1PR signalizatsiya yo'llari orqali endotelial o'tkazuvchanlikni va immun hujayra infiltratsiyasini modulyatsiya qiladi [15,136,137]. S1P o'zi va S1P agonistlari turli xil IRI modellarida, shu jumladan miyokard, o'pka va jigar IRIda himoya rolini o'ynashi ko'rsatilgan [138-140]. S1P o'zining pleiotropik nefroprotektiv ta'sirini ko'rsatadibuyrakIRI, endotelial gemodinamikani tartibga solish, quvurli epiteliya hujayralarini apoptozdan himoya qilish va birinchi navbatda immunitet modulyatsiyasi [141-143]. Buyrak endotelial hujayralarida S1PR ifodasi IRIdan 3 soat o'tgach cho'qqisiga chiqishi ko'rsatilgan [144]
Ishemik AKI holatida, endotelial S1P1R yo'q qilingan sichqonlarda ICAM-1, MCP-1 va TNF- kabi yallig'lanishga qarshi vositachilarning ko'payishi, qon tomir o'tkazuvchanligining buzilishi, shuningdek, yanada jiddiyroq namoyon bo'ldi. normal S1P ifodasi bo'lgan sichqonlarga nisbatan buyrak tubulyar nekrozi va apoptoz naqshlari [145,146]. S1P1R endotelialining ishemik AKI ga qarshi himoya roli hech bo'lmaganda qisman sitoprotektiv funktsiyalari bilan yaxshi ma'lum bo'lgan issiqlik zarbasi oqsili (HSP) 27 ifodasini tartibga solish orqali vositachilik qiladi, deb taxmin qilingan [145,146].
S1P endotelial glikokaliksini himoya qilish va keyinchalik endotelial o'tkazuvchanlikni saqlash, shuningdek, jarohatdan keyin glikokaliksning tiklanishini tezlashtirish rolini tasdiqlovchi muhim dalillar mavjud [147,148]. Sichqonlarning yog 'yostig'i endotelial hujayralarining hujayra madaniyati modelida nafaqat plazma oqsillarining endotelial glikokaliksning strukturaviy barqarorligiga himoya ta'siri tasdiqlangan, balki bu ta'sir aslida plazma oqsillari bilan bog'langan S1P o'zaro ta'sirida vositachilik qilganligi ham isbotlangan. S1P1 retseptorlari bilan [147]. Shunga ko'ra, S1P1 retseptorining S1P tomonidan faollashishi va fosforlanishi MMP-9 va MMP-13 faolligini, ehtimol, Rac-1-bog'liq yo'llari orqali inhibe qiladi. Natijada xondroitin sulfat va geparin sulfat yo'qolishi bilan namoyon bo'ladigan sindekan{15}} ektodomenning to'kilishi bostiriladi [147].
Shuni ta'kidlash kerakki, S1P tashuvchisi oqsillari bo'lmagan taqdirda ham, S1P ning ekzogen qo'llanilishi glikokaliksni to'kilishdan himoya qiladi [147]. Bundan tashqari, hujayra madaniyati tadqiqotlari dalillari shuni ko'rsatadiki, S1P fosfatidilinositol{4}}kinazga bog'liq (PI3K) signalizatsiya yo'li orqali glikokaliks sintezini keltirib chiqaradi va shu bilan jarohatdan keyin uning tiklanishiga yordam beradi. PI3K-Akt signalizatsiya o'qi endotelial hujayralardagi bir nechta vositachilar, shu jumladan VEGF va S1P tomonidan qo'zg'atiladi va bu eNOS faolligini tartibga solish, shuningdek, endotelial hujayraning omon qolishi va migratsiyasi uchun juda muhimdir [149,150]. Glikokaliks degradatsiyasining in vitro tajribalari shuni ko'rsatdiki, geparin sulfatning S1P bilan birgalikda ekzogen qo'llanilishi glikokaliks tuzilishini va endotelial hujayralar orasidagi bo'shliqlarni tiklaydi [151].
S1P ning inson endotelial hujayralari va inson ichakchasidagi qondan olingan endotelial progenitor xujayralari tomonidan tuzilgan funktsional to'qimalarda ishlab chiqarilgan qon tomiriga qo'shilishi, hujayrasizlashtirilgan inson kindik venasining iskalasida, zaiflashgan trombotsitlar bilan birga bo'lgan sindekan 1 ifodasining kuchayishiga olib keldi. endoteliyga yopishish [152]. Xuddi shunday, zarba sharoitlariga duchor bo'lgan inson kindik venasining endotelial hujayralarida sindekan-1 va gialuron kislotasining to'kilishi ko'paygan, bu esa S1P bilan boyitilgan plazma yuborilgandan keyin kamaygan [153].
Shunga qaramay, IRI paytida S1P signalizatsiyasi va glikokaliks holati o'rtasidagi bog'liqlik asosan eksperimental ma'lumotlarga tayanadi, ba'zida munozarali. Shunday qilib, kalamushlarning yurak IRI modelidan olingan so'nggi dalillar shuni ko'rsatdiki, IRI koronar oqava suvda sindekan-1 ajralishini shubhasiz oshirgan bo'lsa-da, ishemiya rivojlanishidan oldin S1P bilan davolash sindekanga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan-1 chiqaring [154]. Shunga qaramay, tadqiqot mualliflari S1Pni qo'llashning kontsentratsiyasi va vaqti yuqorida aytib o'tilgan natijalarga ta'sir qilgan bo'lishi mumkinligini taxmin qilmoqdalar.
6. Xulosalar
Endotelial glikokaliks noyob mikro muhit bo'lib, uning yaxlitligi organlar faoliyati uchun hal qiluvchi ahamiyatga ega. IRI ning endotelial glikokaliksga kompleks ta'sirini tushunishda davom etayotgan taraqqiyot organ transplantatsiyasi sohasidagi tadqiqotlarning yangi davrini ochadi. Texnologiyadagi so'nggi yutuqlar endotelial glikokaliksni vizualizatsiya qilish va uning tarkibiy qismlarini batafsil tahlil qilish imkonini berayotgan bo'lsa-da, hozirda mavjud bo'lgan dalillar asosan eksperimental ma'lumotlarga tayanadi va har doim ham to'g'ridan-to'g'ri xulosalar chiqarish mumkin emas. Periferik qon aylanish tizimida yoki qonda endotelial glikokaliksning shikastlanish belgilarining diagnostik va prognostik qiymatini baholaydigan klinik tadqiqotlar.buyrakallograft biopsiyalari kelajakda katta ahamiyatga ega. Bundan tashqari, kelajakdagi tadqiqotlar endotelial glikokaliksning o'zgarishi sharoitida yotadigan o'zaro bog'liq patofizyologik yo'llarni yoritib beradi.buyrakpotentsial terapevtik maqsadlarni o'rganish uchun juda muhim bo'lgan transplantatsiya.
Muallif hissalari:AD, Adabiyotlarni ko'rib chiqish, Yozish - original loyihani tayyorlash, ko'rib chiqish, yakuniy qo'lyozmani tahrirlash. VL, Ish dizayni, Adabiyotlarni ko'rib chiqish, Yakuniy qo'lyozmani ko'rib chiqish, tahrirlash. VK, Adabiyotlarni ko'rib chiqish, Yozish - original loyihani tayyorlash. CP, adabiyotlarni ko'rib chiqish, Yozish - yakuniy qo'lyozmani ko'rib chiqish, tahrirlash. MM, ishning kontseptsiyasi - nazorat qilish, ko'rib chiqish, yakuniy qo'lyozmani tahrirlash. ED, Ishning kontseptsiyasi va dizayni - Nazorat - Yakuniy qo'lyozmani ko'rib chiqing, tahrirlang. Barcha mualliflar qo'lyozmaning taqdim etilgan versiyasini tasdiqladilar.
Moliyalashtirish:Ushbu ko'rib chiqish tashqi moliyalashtirilmagan.
Manfaatlar to'qnashuvi:Mualliflar manfaatlar to'qnashuvi yo'qligini e'lon qilmaydi.
Referentsiyalar
1. Shnuelle, P.; Lorenz, D.; Savdo, M.; Van Der Woude, FJ Buyrak kadavrasi transplantatsiyasining oxirgi bosqichdagi buyrak etishmovchiligida omon qolishga ta'siri: uzoq muddatli kuzatuvda gemodializ bilan solishtirganda o'lim xavfining kamayishi haqida dalillar. J. Am. Soc. Nefrol. 1998 yil, 9, 2135 yil.
2. Meier-Kriesche, XU; Schold, JD; Srinivas, TR; Rid, A.; Kaplan, B.Buyraktransplantatsiya buyrak etishmovchiligining so'nggi bosqichi bo'lgan bemorlarda yurak-qon tomir kasalliklarining rivojlanishini to'xtatadi. Am. J. Transplantatsiya. 2004, 4, 1662–1668.
3. Meyer-Kriesche, XU; Schold, JD; Srinivas, TR; Kaplan, B. Eng so'nggi davrda o'tkir rad etish ko'rsatkichlarining sezilarli darajada pasayishiga qaramasdan, buyrak allogreftining omon qolishida yaxshilanishning yo'qligi. Am. J. Transplantatsiya. 2004, 4, 378–383.
4. Xart, A.; Smit, JM; Skeans, MA; Gustafson, SK; Wilk, AR; Robinson, A.; Wainright, JL; Haynes, CR; Snayder, JJ; Kasiske, BL; va boshqalar. OPTN/SRTR 2016 yillik maʼlumotlar hisoboti:Buyrak. Am. J. Transplantatsiya. 2018, 18 (1-ilova), 18–113.
5. Humar, A.; Durand, B.; Gillingham, K.; Payne, WD; Sazerlend, DE; Matas, AJ Living aloqasi bo'lmagan donorlarbuyraktransplantatsiya: HLA bilan bir xil bo'lmagan tirik donorlarga qaraganda yaxshiroq uzoq muddatli natijalar? Transplantatsiya 2000, 69, 1942–1945.
6. Redfild, RR; Scalea, JR; Zens, TJ; Mandelbrot, DA; Leverson, G.; Kaufman, DB; Djamali, A. Sensibilizatsiya usuli va uning yuqori sensibilizatsiyalangan allogreft natijalariga ta'siri.buyraktransplantatsiya qiluvchilar. Nefrol. Tering. Transplantatsiya. 2016, 31, 1746–1753.
7. Tullius, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Marginal donorlardan organlarni transplantatsiya qilish. Transplantatsiya 2001, 72, 1341-1349.
8. Giral, M.; Fucher, Y.; Karam, G.; Labrune, Y.; Kessler, M.; Huro de Ligni, B.; Byuxler, M.; Bayl, F.; Meyer, C.; Trehet, N.Buyrakva qabul qiluvchining vazniga mos kelmasligi uzoq muddatli greft omon qolishini kamaytiradi. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 21, 1022–1029.
9. Butler, J.A.; Roderik, P.; Mulli, M.; Meyson, JK; Peveler, RC Buyrak transplantatsiyasidan keyin immunosupressantlarga rioya qilmaslik chastotasi va ta'siri: tizimli tahlil. Transplantatsiya 2004, 77, 769-776.
10. Mange, KC; Cizman, B.; Joffe, M.; Feldman, HI Arterial gipertenziya va buyrak allograftining omon qolishi. JAMA. 2000, 283, 633–638.
11. Lu, CY; Penfild, JG; Kielar, ML; Vaskes, MA; Jeyarajah, DR gipotezasi: Buyrak allogreftini rad etish transplantatsiya jarayonida olingan jarohatga javob bilan boshlanadimi?BuyrakInt. 1999, 55, 2157–2168.
12. Soat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWF natijalarini yaxshilashbuyrakbuyrak ishemiyasi-reperfuziya shikastlanishini yaxshilash orqali transplantatsiya: tarjimada yo'qolganmi? J. Tarjima. Med. 2016, 14, 20.
13. Ponticelli, C. Ishemiya-reperfuzion shikastlanish: asosiy qahramon.buyraktransplantatsiya. Nefrol. Tering. Transplantatsiya. 2014, 29, 1134–1140.
14. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. yilda ishemiya-reperfuziya jarohati haqida yangilashbuyraktransplantatsiya: patogenezi va davolash. Jahon J. Transplantatsiya. 2015, 5, 52–67.
15. Smit, SF; Hosgood, SA; Nikolson, ML Buyrak transplantatsiyasida ishemiya-reperfuzion shikastlanish: quvurli epiteliya hujayralarida 3 ta asosiy signalizatsiya yo'llari.BuyrakInt. 2019, 95, 50–56.
16. Dane, MJC; van den Berg, BM; Li, DH; Boels, MGS; Tiemeier, GS; Avramut, MC; van Zonneveld, AJ; van der Vlag, J.; Vink, H.; Rabelink, TJ Buyrak endotelial glikokaliksining mikroskopik ko'rinishi. Am. J. Fiziol Buyrak fiziol. 2015, 308, F956–F966.
17. Kako, K.; Kato, M.; Matsuoka, T.; Mustapha, A. Erkin radikallar va ishemiya tufayli yuzaga keladigan membrana bilan bog'langan Na plyus -K plyus -ATPaz faolligining depressiyasi.buyrak. Am. J. Fiziol. 1988, 254, C330–C337.
18. Kajivara, I.; Kavamura, K.; Xiratsuka, Y.; Takebayashi, S. Kislorodsiz radikallarni tozalash vositalarining itlarda ishemiya/reperfuziya shikastlanishi natijasida kelib chiqqan membrana bilan bog'langan Na(plyus)-K(plyus)-ATPaz faolligini kamaytirishga ta'siri.buyrak. Nefron, 72, 637-643.
19. Yamashita, J.; Kita, S.; Ivamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazava, N.; Nishikava, M.; Vakimoto, K.; Shigekava, M.; Komuro, I.; va boshqalar. Na plyus / Ca2 plyus almashinuvchisi etishmasligi bo'lgan sichqonlarda ishemiya / reperfuzion sabab bo'lgan buyrak shikastlanishining zaiflashishi. Pharmacol Exp. U erda. 2003, 304, 284–293.
20. Maenpaa, CJ; Shames, BD; Van Why, SK; Jonson, CP; Nilakantan, V. ATPning kamayishi va tiklanishidan keyin proksimal quvurli epiteliya hujayralarida oksidlovchi vositachi apoptoz. Erkin Radik. Biol. Med. 2008, 44, 518–526.