Daun sindromi va Altsgeymer kasalligining yuqumli sabablari va profilaktikasi

Leslie C. Norins va boshqalar

Abstrakt

Tibbiyotning rivojlanishi va shunga mos ravishda uzoq umr ko'rishning o'sishi kutilmagan va hayratlanarli hodisani aniqladi: yoshi ulg'aygan sayin Daun sindromi bo'lgan odamlarda kasallikning rivojlanish xavfi ortadi.Altsgeymer kasalligikasallik. Bundan tashqari, ularda odatda klassik holatlarda ko'rinadiganidan oldinroq paydo bo'ladi. Bundan tashqari, ildiz sababini ko'rsatadigan dalillar ortib bormoqdaAltsgeymer kasalligikasallikvirusli, bakterial yoki parazitar mikroorganizmlar (masalan, Herpes Simplex Virus, Toxoplasma gondii va boshqalar) infektsiyasi. Daun sindromining sababi "Trisomiya 21" deb tan olingan, ammo uning asosiy sababi noma'lum. Men Daun sindromining o'zi Altsgeymerga moyil bo'lgan mikrob tomonidan kelib chiqadi, deb faraz qilaman, ba'zi bir sezgir odamlarda undan keyin kuzatiladi.Altsgeymer kasalligi kasallik, va ikkala kasallik birga davom etadi. Daun sindromi o'rtasidagi munosabatni tushunish,Altsgeymer kasalligikasallik, va infektsiyalar ikkala kasallikning oldini olish uchun muhim qadam bo'lishi mumkin.

Kalit so‘zlar: Altsgeymer kasalligi, Daun sindromi, Yuqumli agentlar, Patogenlar, Sezuvchanlik

Anti Alzheimer's disease (8)

Altsgeymer kasalligi uchun Cistanche haqida ko'proq ma'lumot olish uchun bosing

Kirish

Altsgeymer kasalligikasallik(AD), qariyalarda (65 va undan katta yoshdagilar) demensiyaning 60-80 foizini tashkil qiladi va Daun sindromi (DS) bolalarda eng keng tarqalgan xromosoma kasalliklari hisoblanadi. Ikkalasi ham ta'sirlangan shaxslar uchun jiddiy oqibatlarga olib keladi. Qo'shma Shtatlarda DS har 10,{5}} tirik tug'ilgandan 8 tasiga ta'sir qiladi [1]. Dunyo bo'ylab 44 million odam AD yoki shunga o'xshash demans shaklini rivojlantirdi [2]. Hozircha har ikkala holat uchun profilaktika yoki davo yo'q.

So'nggi o'n yilliklarda tibbiy yordamning yaxshilanishi DS bilan og'rigan bolalarga 1900-yillarning boshlariga qaraganda uzoqroq yashash imkonini berdi. Biroq, bu qo'shimcha uzoq umr kutilmagan va hayratlanarli hodisani ochib berdi. 30 yil o'tgandan so'ng, ushbu DS shaxslarining 50 foizi yoki undan ko'pi rivojlanadiAltsgeymer kasalligi kasallik(DS-AD) va 60 yoshga kelib, kamida 70 foiz kasallik rivojlanadi [3]. Bu shuni ko'rsatadiki, DS va AD o'rtasida qandaydir bog'liqlik yoki bog'liqlik bor, lekin u hozirgacha aniqlanmagan [4].

Gipoteza

Mening farazim shundan iboratki, virusli, bakterial va parazitar mikroorganizmlar tomonidan infektsiya DS va AD uchun javobgardir va agar uni erta bartaraf etish mumkin bo'lsa, ikkala holatning ham oldini olish mumkinligini taxmin qilaman.

Ushbu bahslarning beshta asosiy komponenti quyidagilardan iborat: (a) DS-ADdagi neyrodegeneratsiya klassik ADdagi bilan deyarli bir xil, (b) patogenlar (viruslar, bakteriyalar va parazitlar) ADda rol o'ynashiga tobora ko'proq shubha qilinmoqda, (c). ) hayotning boshida orttirilgan infektsion qo'zg'atuvchilar ko'rinib turibdiki yo'q bo'lib ketishi mumkin, lekin yillar o'tib dastlabki kasallikdan farq qiladigan kasallik sifatida qayta paydo bo'ladi, (d) DS li bolalarda yoki ularning bolalarida ba'zi yuqumli kasalliklar yoki ularga qarshi immun reaktsiyalar kutilganidan yuqori darajada aniqlanadi. onalar va (e) mikroblar xromosomalarda o'zgarishlarga olib kelishi mumkin.

DS-ADdagi neyrodegeneratsiya klassik ADdagi bilan deyarli bir xil

DS va AD miyalarining o'limdan keyingi tadqiqotlari, ayniqsa amiloid- (A) bilan bog'liq muhim patologik o'xshashliklarni aniqlaydi. A oqsili AD rivojlanishida muhim rol o'ynaydi. Aslida, amiloid kaskad gipotezasi AD rivojlanishining asosiy nazariyasi edi [5]. A oqsili kattaroq amiloid prekursor oqsilidan (APP) hosil bo'ladi. Muhimi, APP geni 21-xromosomada joylashgan va DS ning o'ziga xos xususiyati bu xromosomaning qo'shimcha nusxasi (shuningdek, Trisomiya 21 deb ham ataladi). APP geni DS kritik mintaqasida paydo bo'lmasligi mumkin bo'lsa-da, genning qo'shimcha nusxasi hali ham mavjud. Shuning uchun A oqsillari DS bilan kasallangan odamlarda erta to'plana boshlaydi [6].

A DS va AD bilan og'rigan bemorlarning hujayradan tashqari blyashka va qon tomirlari devorlarida topiladi, A to'planishi DS bilan og'rigan bemorlarda hayotning boshida sodir bo'ladi [7]. DS va AD bilan og'rigan bemorlarda blyashka bilan bog'liq bo'lgan oqsillar darajasi bir xil darajada ko'tarilgan va blyashka va neyrofibrillar chalkashliklari o'xshash taqsimlangan, DS bilan og'rigan bemorlarda kattaroq zichlikka ega [8]. Strukturaviy jihatdan, ADda topilgan A oqsili DSda topilgan protein bilan deyarli bir xildir [9].

Patogenlar ADda rol o'ynashiga tobora ko'proq shubha qilinmoqda

AD bilan og'rigan bemorlarning miyasida joylashgan mikroblar orasida gerpes simplex virusi (HSV) [10,11], spiroxetalar [12-15], Chlamydia pnevmoniya [16,17], parazit protozoa Toxoplasma gondii [18,19], Porphyromonas gingivalis [20], Helicobacter pylori va boshqa bu jinslar [21,22] va prionlar [23,24]. Periodontal kasallik bilan bog'liq og'iz bo'shlig'i bakteriyalari (Fusobacterium nucleatum va Prevotella intermedia) AD bilan og'rigan bemorlarda nazorat bilan solishtirganda ko'payganligi ko'rsatilgan [25].

HSV AD ning yuqumli agentlar nazariyasining yorqin namunasini taqdim etadi. Bu virusni demans bilan bog‘laydigan yuzdan ortiq nashrlar mavjud, masalan, [26-28]. 33 448 ta sub'ektni qamrab olgan retrospektiv kohort tadqiqotida HSV-1 yoki HSV-2 infektsiyalari bo'lgan bemorlarda demans rivojlanish xavfi 2,5-baravar ortishi va demans xavfining kamayishi aniqlandi. bu infektsiyalarni davolash uchun anti-herpetik dori foydalanish bilan bog'liq edi [29]. Bundan tashqari, 229,594 kishi ishtirok etgan tadqiqotda, Herpes zoster bilan kasallangan bemorlarda demensiya xavfi nazorat guruhiga qaraganda 12 foizga yuqori bo'lgan, virusga qarshi vositalar bilan davolangan bemorlarda demans xavfi 24 foizga kam edi [30].

Anti Alzheimer's disease (7)

Keyingi hayotda paydo bo'ladigan kasalliklarga yillar oldin kirib kelgan organizmlar sabab bo'lishi mumkin

Ma'lumki, erta hayotda paydo bo'lgan ba'zi organizmlar dastlab bitta kasallik sifatida paydo bo'ladi, lekin o'nlab yillar o'tgach, o'zini yana boshqa holat sifatida ko'rsatadi. Bunga taniqli misol - varikella-zoster; Voyaga etmagan bolada suvchechak o'z-o'zidan davolanadi, asablarda ko'rinmas tarzda yashirin bo'ladi va yillar o'tib, o'sha odamda, hozir keksa odamda shingillalar paydo bo'ladi. Treponema pallidum, birinchi navbatda, yosh odamni yuqtirganda, terida shankr va ikkilamchi toshma hosil qiladi, ammo keyin yashirin bo'lib, ba'zan o'nlab yillar o'tgach, neyrosifilisni shikastlovchi sifatida namoyon bo'ladi [31].

Tug'ma sitomegalovirus (CMV) chaqaloqlik yoki erta bolalik davrida yuzaga keladigan boshqa infektsiyadir [32]. Ko'pgina odamlar hayoti davomida asemptomatik bo'lib qolsa-da, surunkali va ba'zan jiddiy sog'liq muammolari ushbu organizmni saqlaydigan besh kishidan birida rivojlanadi [32,33]. Xuddi shunday, rivojlangan mamlakatlarda aholining uchdan bir qismini yuqtirgan parazit protozoa Toxoplasma gondii ko'pincha asemptomatikdir, lekin homiladorlik paytida yoki undan oldin onadan homilaga (tug'ma toksoplazmoz) yuqishi mumkin, bu homilaning tushishiga (yoki o'lik tug'ilishga) yoki jiddiy sabablarga olib kelishi mumkin. bolada vizual, eshitish, vosita, kognitiv, vizual yoki eshitish muammolari [18,34].

Yuqumli agentlarning uzatilishi kontseptsiyadan oldin yoki hatto undan oldin ham boshlanishi mumkin. Viremiyani keltirib chiqaradigan 27 virus odamning urug'i yoki spermasida topilgan, ularning ba'zilari o'tkir infektsiyalarni (masalan, Zika va Ebola viruslari), boshqalari esa yashirin yoki surunkali infektsiyani (masalan, CMV va OIV) keltirib chiqarishi mumkin [35] ]. Zika virusi tug'ma mikrosefaliyaga olib kelishi mumkin, bu tug'ilishdan keyin ham yuqishi mumkin. Gepatit B, C, HPV va OIV kabi boshqa viruslar ham homilaga yuqishi mumkin [35]. Shuni yodda tutish kerakki, HSV-1 va P. gingivalis kabi AD rivojlanishida sababchi rol o'ynashga shubha qilingan barcha yuqumli kasalliklar bolalik davrida orttirilgan emas. Biroq, infektsiyalar, umuman olganda, AD uchun xavf omili bo'lib qolmoqda va bolalik davridagi bu infektsiyalar 21-xromosomada beta-amiloid oqsillarini ishlab chiqarish uchun mas'ul bo'lgan APP genining qo'shimcha nusxasi bilan qayta paydo bo'lganda kuchayishi mumkin.

DS bo'lgan bolalar va ularning onalarida ma'lum yuqumli agentlar borligi haqida dalillar mavjud

DS bilan kasallangan bemorlarning miyasida HSV{0}} virusi aniqlangan [36]. Biroq, ushbu tadqiqotda shuni ta'kidlash kerakki, virusli antikorlar ham nazoratchilarda aniqlanadi. DS bilan kasallangan odamlarda Epstein-Barr virusiga qarshi antikor titrlari ko'pincha nazorat ostidagi bolalarga qaraganda yuqori bo'ladi [37]. Periodontal lezyonlari bo'lgan 19 DSning boshqa bir tadqiqotida subgingival namunalar 32% 1-toifa Epstein-Barr virusi, 26% CMV, 16% HSV va 11% virusli koinfektsiyaga ega ekanligini aniqladi [38].

Nevrologik kasalliklari bo'lgan 120 ta bolada anti-Toksoplazma IgM va IgG antikorlari darajasini 120 nafar sog'lom nazorat ostidagi bolalar bilan solishtirganda o'rgangan tadqiqotda, DS bo'lgan bolalarda antitoksoplazma IgG va IgM seropozitivligi statistik jihatdan sezilarli darajada oshgan [39]. Boshqa bir tadqiqotda homiladorlik paytida yoki tug'ish paytida DS bolalarining 53 onalari va sog'lom nazoratli bolalarning 154 onalaridan olingan sarum o'rganildi; Bu erda HSV-2 ga IgG antikorlari DS bo'lgan bolalarning onalarida sog'lom nazoratli bolalarning onalariga nisbatan ancha yuqori bo'lgan [40]. Garchi aniq bo'lmasa-da, bu natijalar HSV{9}} (yoki boshqa viruslar) onadan bolalarga yuqishi va Trisomiya 21 ni keltirib chiqarishi mumkinligini ko'rsatishi mumkin, ayniqsa Trisomiya 21 (va shuning uchun DS) bo'lgan odamda o'ziga xos sezuvchanlik bo'lsa. patogenga.

Namunadagi mikroblarni (bakteriyalar va zamburug'larni) o'rganish usullaridan biri, 16S rRNK ketma-ketligi DS bilan kasallangan odamlarning ichak mikrobiotasini nazorat bilan solishtirganda tekshirish uchun o'tkazildi. DS bilan kasallangan shaxslarning kichik tadqiqotida aberatsiyalar, xususan Parasporobacterium, Veillonellaceae va Sutterellalarning ko'pligi haqida xabar berilgan, ularning ikkinchisi Aberrant Behavior Checklist (ABC) umumiy ball bilan sezilarli darajada bog'liq bo'lib, buning potentsial rolini ko'rsatadi. xulq-atvorda jins [41]. Qizig'i shundaki, Sutterella AD bilan og'rigan bemorlarda nazoratchilarga nisbatan farqli ravishda ko'p ekanligi aniqlandi [42].

Yuqumli agentlar xromosomalarga ta'sir qilishi mumkin

Viruslar tug'ma ravishda yuqsa, ular xromosoma aberatsiyasiga ham olib kelishi mumkin. Inson viruslari xostni yuqtirgandan so'ng, o'z genomini shu odamning xromosomalariga birlashtirishi mumkin [43]. Bu tasodifan yoki virusning hayot aylanishining bir qismi sifatida yuzaga kelishi mumkin, bu potentsial uzoq muddatli davomiylikka olib keladi, shuningdek, xost hujayralariga zararli ta'sir ko'rsatadi. DNK buzilishiga olib keladigan shunday viruslardan biri CMV [44]. Bundan tashqari, CMV homila hujayralarini yuqtirib, tug'ma anomaliyalarga olib keladigan xromosoma aberatsiyasini keltirib chiqarishi mumkin [45]. DS bilan og'rigan bemorlarning xromosomalari, shuningdek, varikella-zoster / suvchechak infektsiyasidan so'ng nazorat sub'ektlarining xromosomalariga qaraganda sinishiga sezgirroq ko'rinadi [46].

Viruslarning xost xromosomalariga integratsiyalashuvining eng yaxshi tasdiqlangan hodisalaridan biri inson herpesvirusi 6 (HHV-6) [43]. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, bolalarning kamida 90 foizi 2 yoshgacha HHV-6 bilan kasallangan [47]. HHV-6 virus DNKsi hatto germline orqali o'tishi mumkin; Aslida, AQSHdagi odamlarning taxminan bir foizi ularning xromosomalariga, xususan telomerlariga integratsiyalangan HHV-6 virusli DNKga ega [48]. Integratsiyalashgan genomlar keyinchalik xost ichida funktsional yuqumli viruslar sifatida paydo bo'lishi mumkin va ular ensefalit, ko'p skleroz, idiopatik kardiyomiyopatiya, miokardit va mesial temporal epilepsiya [48] bilan bog'liq.

HHV-6 turlaridan biri HHV-6A ham neyronlarda, ham astrositoma hujayralarida otofagiyaning disregulyatsiyasida ayblangan, bu A oqsili hamda tau oqsili ishlab chiqarishning ko'payishi bilan bog'liq. giper-fosforilatsiya, ikkalasi ham AD patofiziologiyasi bilan bog'liq [49]. Agar DS bilan og'rigan bolalarda HHV-6 yoki boshqa virus 21-xromosomaga integratsiyalangan bo'lsa, u ADni qo'zg'atuvchi uchun yillar o'tib paydo bo'lishi mumkin. Shunday qilib, HHV-6 kabi mikroblar va patogenlar trisomiya 21 ni qo'zg'atishi va keyinroq DS-ADda qo'zg'atuvchi sifatida qayta paydo bo'lishi mumkin.

Munozara

Ko'p qarigan DS bilan kasallangan odamlarda ADning paydo bo'lishi qayg'ulidir. Lekin bu ham tadqiqot muammosi. AD-DS sabab bo'lgan ba'zi javoblar qariyalarda klassik ADning asosiy sababini ochib berishi mumkinmi? Yoki hatto Trisomiya 21 ning o'zgaruvchan ildiz sababini yoritib berasizmi? Afsuski, hozirgi kunga qadar tekshiruvlar nisbatan kam.

Trisomiya 21 ni ko'rsatadigan qo'shimcha xromosomaning topilishi katta kashfiyot va diagnostika yordami bo'ldi. Bu ko'pchilikning e'tiborini tortdi va ommabop bo'ldi va ko'pincha DSning "sababi" deb aytiladi. Biroq, bu xromosoma aberatsiyasining DS belgilari va alomatlariga qanday aylanishi haqida hali ham aniq tushuncha yo'q. Tadqiqotchilar korrelyatsiya sababiy bog'liqlikka teng kelmasligini yaxshi bilishadi. Shunday qilib, mashhurligiga qaramay, 21-xromosomaning trisomiyasining o'zi DSning asosiy sababi bo'lishi mumkin emas. Hozirgacha u faqat qiziqarli xususiyatlarga ega qimmatbaho laboratoriya belgisi ekanligi isbotlangan.

DS bilan kasallangan odamlarni oddiy nazoratchilardan ajratib turadigan mikrobiotani keng qamrovli tahlil qilish juda ma'lumotli bo'lishi mumkin. Bir namunada topilgan bakteriyalar, viruslar, zamburug'lar va parazitlarni o'z ichiga olgan mikroblarning to'liq spektrini aniqlaydigan metagenomika ketma-ketligi ushbu dastur uchun juda foydali bo'ladi [50]. Mening bilishimcha, u ilgari qo'llanilmagan.

Ushbu gipotezani qo'llab-quvvatlashi mumkin bo'lgan boshqa ko'plab eksperimental tadqiqotlar mavjud. Misol uchun, DNK ketma-ketligi DSda va virusli DNK mavjudligini tekshirish uchun hayotning erta davrida amalga oshirilishi mumkin. Ushbu gipoteza uchun hayvonlar modellaridan foydalanish ham foydali bo'ladi. Xususan, bu viruslar DSni qo'zg'atishi mumkinligi to'g'risida to'g'ridan-to'g'ri sabablarga ko'ra dalillar keltirishi mumkin, bu fikrni inson sub'ektlari va klinik ma'lumotlar bilan amalga oshirish qiyin yoki imkonsizdir. Bular tadqiqot uchun asosiy tadqiqot sohalaridir. Qizig'i shundaki, ayollar yoshi ulg'aygan sayin, ular o'z farzandlarida Trisomiya 21 ehtimolini oshiradilar [51] va bu patogenning ko'payishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Bu ham tadqiqot muhitida tekshirilishi mumkin.

Mavjud gipotezaning cheklanishi shundan iboratki, 21-xromosomada viruslar keltirib chiqaradigan DNK aberratsiyasi bevosita kuzatilmagan. Kelajakdagi tadqiqotlar hujayra modellarida AD rivojlanishi bilan bog'liq viruslar yoki mikroblar xromosoma aberratsiyasiga olib kelishi mumkinligini aniqlashda foydali bo'ladi. 21-xromosoma. Agar infektsion qo'zg'atuvchi haqiqatan ham trisomiya 21 va ehtimol keyinroq DS-AD ni yaratishga aloqador bo'lsa, u holda profilaktika choralari allaqachon mavjud bo'lishi mumkin. Men boshqa joylarda bunday profilaktika choralarini sanab o'tganman [52].

Bu sohalarning barchasi qo'shimcha baholash va tadqiqotlarni talab qiladi. DS va AD rivojlanishida yuqumli agentning ishtirok etishiga shubha qilish mumkin bo'lgan profilaktika choralari va davolash usullarini o'rganish uchun eshiklarni ochadi.

Raqobatdosh manfaatlar deklaratsiyasi

Mualliflar ushbu maqolada keltirilgan ishlarga ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan raqobatbardosh moliyaviy manfaatlar yoki shaxsiy munosabatlarga ega emasligini e'lon qiladilar.

Qo'llab-quvvatlashni oshkor qilish
Doktor Norins Floridada joylashgan Altsgeymer mikroblarini qidirishda mikroblarning mumkin bo'lgan rolini chuqurroq o'rganishga yordam beruvchi xayriya tashkilotining asoschisi va rahbaridir.Altsgeymer kasalligikasallik. U mustaqil, o'zini o'zi moliyalashtiradi va tashqaridan xayriya izlamaydi yoki qabul qilmaydi. U tijorat faoliyatiga ega emas va farmatsevtika sanoati bilan o'zaro aloqasi yo'q.

Anti Alzheimer's disease (2)