Mitoxondriya: Buyrak kasalligi uchun istiqbolli maqsad

Annotatsiya:Patogenezda mitoxondriyal disfunktsiya muhim ahamiyatga egaturli xil buyrak kasalliklariva mitoxondriya terapevtik maqsadlar bo'lib xizmat qiladi, bu esa qo'shimcha tekshirishni talab qiladi. O'zgarishlarmitoxondrial biogenez, termoyadroviy va parchalanish jarayonlari o'rtasidagi muvozanatga olib keladimitoxondrial parchalanish, oksidlovchi stress, sitoxromning chiqarilishic va mitoxondriyal DNK apoptoz, mitofagiya va nuqsonlarga olib keladi.energiya almashinuviroli asosida yotgan asosiy patofizyologik mexanizmlardirmitoxondriyal disfunktsiyaichidabuyrak kasalliklari. Hozirgi vaqtda turli strategiyalar buyraklar faoliyatini yaxshilash va buyraklarni davolash uchun mitoxondriyalarga qaratilgan. Ushbu strategiyalarda qo'llaniladigan vositalarni biogenez faollashtiruvchilari, parchalanish inhibitörleri, antioksidantlar, mPTP inhibitörleri va mitofagiya va kardiolipinni himoya qiluvchi dorilarni kuchaytiruvchi vositalar sifatida tasniflash mumkin. Glyukozaga o'xshash peptid-1 retseptorlari agonistlari (GLP-1-RA) va natriy-glyukozani ko-tashuvchi-2 (SGLT-2) ​​ingibitorlari kabi glyukoza darajasini pasaytiradigan bir qancha dorilar. Ushbu mexanizmlarga ta'sir ko'rsatishi ham ma'lum. Ushbu sharhda biz buyrak kasalliklarida mitoxondriyal disfunktsiyaning rolini, buyraklarga ta'sir qiluvchi mitoxondriyalarni maqsadli davolash usullarini va buyrak patologiyasida mitoxondriyalarning kelajakdagi rolini tasvirlab beramiz.

Kalit so‘zlar:mitoxondriyal disfunktsiya; o'tkir buyrak shikastlanishi; surunkali buyrak kasalligi

BUYRAKNI HIMOYA QILISH UCHUN YUQORI SIFATLI CISTACHENI OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING

1.Kirish

O'tkir buyrak shikastlanishi (AKI) - bubuyrak funktsiyasining keskin yo'qolishibir necha soat yoki bir necha kun ichida sodir bo'ladigan kreatinin va qon karbamid azotining (BUN) ko'tarilishi bilan [1]. Buyraklarga qo'shimcha ravishda, AKI boshqa organlar tizimlariga, shu jumladan miya, yurak va o'pkaga ham salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin, bu esa sezilarli kasallanishni keltirib chiqaradi [2]. Surunkali buyrak kasalligi (CKD) uzoq vaqt davom etadigan (ya'ni, uch oy yoki undan ko'proq) buyrak tuzilishi yoki funktsiyasining buzilishi bilan tavsiflanadi [3]. CKD etiologiyalariga qandli diabet, gipertenziya, glomerulonefrit, surunkali tubulointerstitial nefrit, irsiy yoki kist kasalliklari, yurak kasalliklari va insult kiradi [4,5]. AKI va KBH chambarchas bog'liq, chunki AKI CKD rivojlanishiga muhim hissa qo'shadi va CKD bemorlarni OKIga moyil qiladi [3]. Ikkala shart ham global sog'liqni saqlash muammosidir va shuning uchun terapevtik strategiyalarimizni takomillashtirish va ushbu kasalliklar uchun yangi vositalarni ishlab chiqish uchun OKI va CKD ning patofiziologik mexanizmlarini yaxshiroq tushunish zarur.

Buyrak mitoxondriya va kislorod iste'moli bo'yicha yurakdan keyin ikkinchi o'rinda turadi va shuning uchun inson tanasida energiya talab qiladigan organlardan biridir [3,6]. Mitoxondriyalar hujayra ichidagi organellalar bo'lib, adenozin trifosfat (ATP) hosil bo'lishida, turli katabolik va anabolik jarayonlarni tartibga solishda, hujayra ichidagi kaltsiyni saqlashda, redoks gomeostazida va reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarishda, termogenezda va tartibga solishda hal qiluvchi ahamiyatga ega. proliferatsiya va ichki apoptotik yo'llar [3,7]. Shuning uchun mitoxondriyalarni to'g'ri saqlash hujayraning normal ishlashi uchun juda muhimdir.

Mitoxondriyal disfunktsiya turli xil buyrak kasalliklarining patogenezida muhim rol o'ynaydi va mitoxondriya qo'shimcha tekshirishni talab qiladigan terapevtik maqsadlar bo'lib xizmat qiladi. Mitoxondrial biogenezdagi o'zgarishlar, mitoxondriyal parchalanishga olib keladigan sintez va bo'linish jarayonlari o'rtasidagi nomutanosiblik, oksidlovchi stress, apoptoz, mitofagiya va energiya almashinuvidagi nuqsonlarga olib keladigan sitoxrom C va mitoxondriyal DNKning ajralib chiqishi - bu mitoxondrial funktsiyaning roli bo'yicha tadqiqotning asosiy yo'nalishlari. buyrak kasalliklari [3,7]. Turli xil mitoxondrial jarayonlarga qaratilgan bir nechta agentlar yaqinda buyrak patologiyasida potentsial terapevtik yondashuvlar sifatida paydo bo'ldi. Mexanizmlariga ko'ra, bu birikmalar biogenez faollashtiruvchilari, bo'linish ingibitorlari, antioksidantlar, mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning o'tish g'ovaklari (mPTP) ingibitorlari, shuningdek, mitofagiyani kuchaytiruvchi vositalar va kardiolipinni himoya qiluvchi dorilar [3,7]. Bundan tashqari, glyukoza miqdorini pasaytiradigan bir qancha dorilar, masalan, natriy-glyukoza ko-transporti-2 (SGLT-2) ​​inhibitörleri va glyukagonga o'xshash peptid-1 retseptorlari agonistlari (GLP-1-RA) ) ushbu mitoxondrial jarayonlarga ta'sir qilishi ko'rsatilgan [8].

Ushbu sharhda biz mitoxondriyalarning buyrak kasalligidagi rolini tasvirlaymiz. Biz dastlab buyrak kasalliklarida mitoxondriyal disfunktsiyaning asosiy patofizyologik mexanizmlarini tushuntiramiz. Keyinchalik, mitoxondriyal funktsiyani saqlab qolish va tiklash, shuningdek, buyrak kasalliklari bilan og'rigan bemorlarni davolashni yaxshilash uchun turli mitoxondrial jarayonlarga qaratilgan potentsial terapevtik yondashuvlarni muhokama qilamiz, shu bilan birga ushbu mitoxondriyaga yo'naltirilgan terapiyani o'rganuvchi joriy klinik sinovlarni ta'kidlaymiz. Bundan tashqari, biz mitoxondrial tibbiyotdagi yangi o'zgarishlarni tushuntiramiz.

2. Mitoxondriya buyrak kasalliklarining asosiy regulyatori sifatida: patofiziologik asos

Mitoxondriyal disfunktsiya yaqinda buyrak kasalliklarining turli shakllarining patofiziologiyasi bilan bog'liq bo'lib, buyrak patologiyasini davolashga muqobil yondashuvni ta'minlaydi. Mitoxondrial biogenezdagi o'zgarishlar, mitoxondriyal parchalanishga olib keladigan sintez va bo'linish jarayonlari o'rtasidagi nomutanosiblik, oksidlovchi stress, apoptoz, mitofagiya va energiya almashinuvidagi nuqsonlarga olib keladigan sitoxrom C va mitoxondriyal DNKning ajralib chiqishiga olib keladi. buyrak kasalliklari. Muhimi, strukturaviy va funktsional mitoxondriyal disfunktsiya har qanday aniqlanadigan buyrak disfunktsiyasidan ancha oldin sodir bo'ladi, bu glitserin kiritilgandan keyin 3 soat o'tgach, mitoxondriyal ultrastruktura nuqsonlarini aniqlash bilan tasdiqlanadi, bu glitserin bilan qo'zg'atilgan AKI modellarida 144 soatgacha davom etadi [10] . Bundan tashqari, turli mexanizmlar orqali mitoxondriyal himoya, agar buyrak shikastlanishi boshlanishidan oldin qo'llanilsa, AKI dan himoya qiladi yoki buyrak shikastlanishidan keyin qo'llanilsa, CKD o'tishidan himoya qiladi [11-13]. Shuning uchun mitoxondrial dinamikani baholash buyrak kasalliklarini yaxshiroq tushunish, oldini olish va davolash uchun juda muhimdir (1-rasm).

2.1. Mitoxondrial biogenezning o'zgarishi

Mitoxondriyal metabolizm va biogenezning hal qiluvchi vositachisi bo'lgan peroksisoma proliferatori bilan faollashtirilgan gamma-koaktivator 1-alfa (PGC-1) AKI va CKD patofiziologiyasida ishtirok etgan. PGC{3}} asosan buyrak korteksida va kortikomedulyar birikmada, buyrakning metabolik talab yuqori bo'lgan joylarida va hujayrali nafas olishda ifodalanadi [14]. PGC-1 mitoxondrial biogenez va metabolizmda ishtirok etadigan ko'plab transkripsiya omillarini, jumladan peroksisoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptorlari- (PPAR), steroid gormonlar retseptorlari ERR1, transkripsiya repressor oqsili YY1, yadro omili eritroidini boshqarishda bevosita ishtirok etadi. {10}}bog'liq 2 omil (NRF2) va yadroviy nafas olish omili 1 (NRF1) [15]. PGC-1 oksidlovchi fosforillanish, yog 'kislotalarining beta-oksidlanishi va mitoxondriyal biogenezga ta'siri orqali OKI, AKI-dan CKDga o'tish va KKD patofiziologiyasida ishtirok etgan [16].

Shakl 1. Buyrak kasalliklarida mitoxondrial disfunktsiyaning patofiziologik yo'llari, shu jumladan anormal mitoxondrial biogenez, sintez-bo'linish muvozanati, mitoxondriyal DNK (mtDNK), zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlar (DAMP), ochilgan oqsil reaktsiyasi va anormal oksidlanish stressi. PTEN, induktsiyalangan kinaz 1; mtDNK, mitoxondriyal DNK; SODsuperoksid dismutaza; GSH, glutation; SRT1, sirtuin 1; PGC-la, peroksisoma proliferatori bilan faollashtirilgan retseptorlari gamma-ko-aktivator 1 alfa; PPAR-a, peroksisoma proliferator bilan faollashtirilgan retseptorlari alphaERRl, estrogen bilan bog'liq 1 retseptorlari; NRE, nafas olishning yadro omili; MFN, mitofuzin; OPAL, oqsil optik atrofiyasi 1; DRP1, dinamin bilan bog'liq protein 1; UPR, ochilgan oqsil reaktsiyasi; DAMP, zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlar; cGAS, siklik GMP-AMP sintaza; ROS, reaktiv kislorod turlari; Sitok, sitoxrom c; va TRAP1, o'simta nekrozi omil retseptorlari bilan bog'liq protein 1. Yuqoriga qaragan strelkalar "o'sish" ni ko'rsatadi. pastga qaragan strelkalar "kamayish" ni bildiradi.

2.1.1. PGC-1 va AKI

Mitoxondriyal disfunktsiya deyarli hamma joyda AKI fonida aniqlanadi, ammo bunday hollarda to'qimalarning kislorod bilan ta'minlanishi o'zgarmaydi [14]. Mitoxondriyal shishish buyrak ishemiyasining tez-tez uchraydigan va erta xususiyati bo'lib, AKI ning aksariyat shakllari, shu jumladan toksik, yallig'lanish va ishemik turlari kortikal triglitseridlarning to'planishi bilan bog'liq bo'lib, oxir oqibat peroksidlanishga aylanishi mumkin [17-19]. Eng ko'p uchraydigan belgilarga mitoxondriyaning sintezining pasayishi va parchalanishining kuchayishi, sitoxrom C va ROS ning ko'payishi va apoptozning kuchayishi, elektron transport zanjiri oqsillari ishlab chiqarilishining buzilishi, mitoxondriyal ichki membrananing depolarizatsiyasining buzilishi va mitoxondrial dinamidi nikoinning kamayishi kiradi. (NAD+) darajalari [20–23]. Mitoxondrial dinamikadagi bunday siljishlar sirtuin 1 (SIRT1) faollashishi yoki parchalanish vositachisi dinamin bilan bog'liq protein 1 (DRP1) ni bostirish orqali oldini olish yoki kamaytirish mumkin, bunda adenozin sisplatin bilan induktsiyalangan AKI sichqoncha modellarida o'tkazilgan tadqiqotda ko'rsatilgan. monofosfat bilan faollashtirilgan protein kinaz (AMPK) agonisti 5-aminoimidazol4-karboksamid-1- -D-ribofuranozid (AICAR) yoki antioksidant ALCAR agenti ham SIRT3 ifodasini, ham buyrak funktsiyasini tikladi [21, 24]. Bundan tashqari, SIRT{20}}nokaut sichqon modellari sisplatin berilganda AKI ning og‘irroq shakllarini boshdan kechirgan [21].

PGC{0}} ifodasi AKI sharoitida uning quyi oqimidagi molekulalari bilan birga kamayishi ko‘rsatilgan, bu septik sichqonlar modellarida o‘tkazilgan tadqiqotlardan dalolat beradi, bu ifoda darajalari va teskari bo‘lgan haqorat darajasi o‘rtasidagi to‘g‘ridan-to‘g‘ri bog‘liqlikni ko‘rsatadi. haqorat qilish qarori bilan [14]. Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, PGC-1 nokautli sichqoncha modellari turli sabablarga ko'ra AKIga ko'proq moyil bo'ladi, PGC-1 ning buyrak kanalchalariga xos haddan tashqari ko'payishi, ayniqsa sisplatin bilan qo'zg'atilgan hollarda, AKI qarshiligi bilan bog'liq. AKI va ishemiya-reperfuziya shikastlanishi [25-27]. Xuddi shunday, AMPK ning kichik faollashtiruvchi molekulasi bo'lgan AICAR va sirtuin faollashtiruvchisi bo'lgan resveratrol kabi PGC-1 ning yuqori oqimi faollashtiruvchilari AKIning zo'ravonligini kamaytirdi [28-30]. PGC{12}} ning bunday aktivatorlari darajasi ham kutilganidek, AKIda kamayadi [31,32].

2.1.2. PGC-1 va glomerulyar kasalliklar

PGC-1 regulyatsiyasi glomerulyar kasalliklar, ayniqsa diabetik buyrak kasalligi bo'lgan bemorlar va hayvonlar modellarida keng o'rganilgan. Diabetik buyrak kasalligi bilan og'rigan bemorlarning buyrak korteksi namunalari sirtuinlar va FOXO1 kabi PGC-1 regulyatorlarining pastga regulyatsiyasi bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan PGC-1 ning kamaygan ifodasini ko'rsatadi [33-35]. RNK ketma-ketligi bo'yicha tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, taurin bilan yuqori regulyatsiya qilingan gen 1 (Tug1) deb ataladigan uzoq kodlanmaydigan RNKni ifodalash orqali diabetik glomeruli va podotsitlarda PGC{10}} ning yuqori oqimi faollashtiruvchisi kamaygan, podotsitlarga xos bo'lgan. Tug1 ning haddan tashqari ifodalanishi giperglikemiyaga javoban yaxshilangan gistologik o'zgarishlarga olib keldi [36]. Diabetik buyrak kasalligida PGC-1 ning yana bir vositachisi PKM2 bo‘lib, glikolizning oxirgi bosqichini katalizlovchi ferment bo‘lib, bunday bemorlarda uning regulyatsiyasi pasayadi, podotsitlarga xos PKM2-nokautli hayvonlar modellarida esa gistopatologik xususiyatlar yomonroq bo‘lgan. 37].

PGC{0}} quyi oqim yo‘llarining faollashishi nefrin va sinaptopodinning ko‘payishi orqali proteinuriyaning kamayishiga olib kelganligi sababli, PGC- 1 ning potentsial roli nefrotik sindromli sichqon modellarida o‘rganilgan [38,39]. Bundan tashqari, PGC-1 turli yo'llar orqali buyrak fibrozining patofiziologiyasida ishtirok etgan [40-42]. Biroq, aniq asosiy patofiziologiyani yaxshiroq tushunish uchun kelajakdagi tadqiqotlarga ehtiyoj bor

2.2. Mitoxondrial sintez-bo'linish nomutanosibligi

Birlashish va bo'linish jarayonlari o'rtasidagi nomutanosiblik tufayli mitoxondriyal parchalanish OKI, AKI-dan CKDga o'tish va CKD patofiziologiyasida asosiy voqeadir. Mitoxondriyal bo'linish hujayra bo'linishi va apoptoz paytida rol o'ynaydi, mitoxondriyal sintez esa mitoxondriyal funktsiyani optimallashtirish va organellalar stressini kamaytirishda ishtirok etadi [43]. Mitoxondriyal bo'linish DPP{3}} ning retseptorlari, mitoxondrial bo'linish omili (MFF), mitoxondrial dinamika oqsili MID49 va/yoki MID51, mitoxondriya-endoplazmatik retikulumerizatsiya orqali tashqi mitoxondriyal membranaga to'planishi bilan boshlanadi. DPP-1 halqasimon tuzilish hosil qilib, dinamin bilan birga parchalanishni toraytiruvchi va osonlashtiradigan-2 [44-46]. Boshqa tomondan, mitoxondriyal sintez mitofuzin-1 va 2 (MFN-1/2) tomonidan osonlashtirilgan tashqi membranalarning birlashishini va OPA1 vositachiligidagi ichki membranalarning birlashishini o'z ichiga oladi [47].

Mitoxondriyalarning bo'linishida ishtirok etadigan DPP{0}} oqsili yuqori tartibga solinadi, buyrak kasalliklarida esa mitoxondriyal sintezda ishtirok etuvchi ikkita oqsil, ya'ni MFN va OPA1 regulyatsiyasi pasayadi [11,48]. Bundan tashqari, Bax va Bakning oligomerizatsiyasi, so'ngra mitoxondriyal tashqi membrana bilan o'zaro ta'siri mitoxondriyal tashqi membrananing o'tkazuvchanligini oshiradi va sitoxrom c [49-51] kabi proapoptotik omillarning chiqarilishiga olib keladi. Farmakologik yoki genetik modifikatsiyalar mitoxondriyal parchalanishning oldini oladi, ishemiya-reperfuzion yoki nefrotoksik agentlarga javoban AKI ning hayvonlar modellarida reno-himoya ekanligini ko'rsatdi [12,52-54]. Xuddi shunday, mitoxondriyal parchalanish hayvonlar modellarida autosomal dominant polikistik buyrak kasalligida kasallikning rivojlanishini baholash uchun potentsial marker ekanligi xabar qilingan [55].

2.3. Mitoxondriyal DNK DAMP sifatida

Mitoxondriyal parchalanish natijasida chiqarilgan mitoxondriyal DNK (mtDNK) zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlar (DAMPs) molekulasi sifatida ishlaydi va tug'ma va adaptiv immun javoblarning faollashishiga va yallig'lanish hujayralari orqali to'qimalarning infiltratsiyasiga olib keladi [56]. mtDNK siklik guanozin monofosfat-adenozin monofosfat (GMP-AMP) sintaza (cGAS) - interferon genlarining stimulyatori (STING) yo'lining faollashishiga olib keladi, bu esa ochilmagan oqsil reaktsiyasini keltirib chiqaradi [33,57,58]. Bu javob apoptozga olib keladigan mPTP faollashishiga va interferon-gamma ajralishiga olib keladi, bu yallig'lanishga qarshi makrofaglar orqali to'qimalarning infiltratsiyasiga olib keladi [56].

Bundan tashqari, mtDNK oksidlovchi stressga juda zaifdir, asosan uning giston himoyasi yo'qligi va ROS ishlab chiqarishga yaqin joylashganligi sababli. Mitofagiya va avtofagiya mtDNK degradatsiyasining asosiy yo'llaridir, ammo ular yagona yo'l emas [59]. Hayvon modellarida oksidlangan mtDNK reperfüzyondan keyin qisqa vaqt ichida ishemiya-reperfuziya shikastlanishi, sepsis va sisplatin sabab bo'lgan AKI bilan zararlangani ko'rsatilgan, bu 8-gidroksi-2-ning yuqori darajasidan ko'rinadi. deoksi guanozin oksidlovchi DNK shikastlanishining belgisi sifatida [60-63].

2.4. Mitofagiya

Mitofagiya selektiv avtofagiya jarayoni bo'lib, unda to'plangan disfunktsional mitoxondriyalar olib tashlanadi. Birinchi signal mitoxondriyal ichki membrana potentsialining yo'qolishidir [64]. Mitoxondriyal shikastlanishdan so'ng, mitoxondriyal matritsaga konstitutsiyaviy ravishda import qilinadigan serin/treonin-protein kinaz PINK1 tashqi mitoxondriyal membranada to'planadi. Yig'ilgan PINK1 tashqi mitoxondriyal membranada parkin molekulalarini to'playdi va fosforillanish orqali uning E3 ligaza faolligini ta'minlaydi, buning natijasida tashqi membranada poli-ubikitin zanjirlari paydo bo'ladi, bu autofagiya / mitofagiya jarayonida ishtirok etadigan oqsillar uchun potentsial bog'lanish joyi sifatida ishlaydi [65, 66].

Ishemiya-reperfuzion shikastlanishlarning sichqoncha modellariga ta'siri, bunda 30 minutlik ikki tomonlama buyrak ishemiyasidan keyin 24 soatlik reperfüzyon kuzatiladi. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, bunday shikastlanish avtofagosomalarda yutilgan mitoxondriyalar soni va buyrak proksimal naycha hujayralarida buzilgan mitoxondriyal oqsillar miqdori bilan tavsiflangan otofagiya jarayonining ko'payishiga olib keladi, boshqa bir tadqiqot qarama-qarshi natijalarni ko'rsatdi, bunda autofagiyaning kamayishi va mitofagiya [67-69]. Mitofagiyaning ko'tarilishi nefrotoksik agent yoki sepsis sabab bo'lgan AKI ning hayvonlar modellarida ko'rsatilgan [70,71]. Parkin-nokautli sichqon modellari sisplatin yoki kontrast moddaning ta'siri yoki sepsisdan keyin yomonroq histopatologik va klinik natijalarni ko'rsatadi [72].

CKDda mitofagiyaning roli ham ko'plab tadqiqotlarda baholangan. Otofagik vesikula hosil bo'lishining qisqarishi, shuningdek, PINK1 va parkin ifodasining pastga regulyatsiyasi sichqonlar bo'yicha diabetik buyrak kasalligi modellarida ko'rsatilgan [73,74]. Mitofagiyani keltirib chiqaradigan va shuning uchun ROS va yallig'lanishga qarshi javoblarning shakllanishining pasayishiga olib keladigan boshqa molekulaning, ya'ni optineurinning ekspressiyasi biopsiya namunalarida ko'rsatilganidek, diabetik buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda kamayadi [75]. Xuddi shunday, mitofagiyaning buzilishi yuqori glyukoza muhitiga ta'sir qilganda podotsitlarda yoki streptozototsin keltirib chiqaradigan diabetik buyrak kasalligining sichqon modellaridan olingan namunalarda tasvirlangan [76,77]. Bundan tashqari, nuqsonli mitofagiya diabetik bo'lmagan surunkali buyrak kasalligining patofiziologiyasida ham ishtirok etgan [78,79].

Mitofagiya proapoptotik yoki yallig'lanishga qarshi molekulalarni, shu jumladan sitoxrom c yoki mtDNKni chiqarmasdan nuqsonli mitoxondriyalarni olib tashlash orqali himoya mexanizmi sifatida qabul qilingan bo'lsa ham, buyrak kasalligi rivojlanishi bilan u disfunktsiyaga aylanishi mumkin.

2.5. Oksidativ stress va antioksidant himoya

Asosiy antioksidant fermentlarga superoksid dismutaza (SOD), katalaza, peroksiredoksin va glutation peroksidaza kiradi [80]. Antioksidant fermentlar buyrak fibrozining sichqoncha modelida ko'rsatilganidek, ishemiya-reperfuziya shikastlanishiga javoban pastga qarab tartibga solinadi va inhibe qilinadi, 2 kundan 14 kungacha SOD mimetik agentlari bilan qo'shimchalar buyrak fibrozining kamayishiga olib keladi [81]. Buyrak fibrozining kamayishi haqidagi shunga o'xshash topilmalar SOD mimetik agentlari orqali sisplatin tomonidan qo'zg'atilgan AKI ning hayvonlar modellarida ko'rsatilgan [82]. Bundan tashqari, ROS ning haddan tashqari shakllanishi va noto'g'ri antioksidant mexanizmlar, shuningdek, mitoxondriyal oqsillar va membranalarning strukturaviy shikastlanishiga olib keladi, bu esa mitoxondriyal tarkibni sitozolga chiqarishga yoki antioksidant fermentlarning yanada yomonlashishiga olib keladi. Katalaza deb ataladigan va peroksisomalarda joylashgan boshqa antioksidant ferment AKI modellarida peroksisomalar soni va funktsiyasini kamaytirish orqali kamayishi ko'rsatilgan va u NAD ning proksimal tubulaga xos haddan tashqari ekspressiyasini yuborish orqali qaytarilishi mumkin. -bog'liq protein deasetilaz SIRT1 [83,84]. Bundan tashqari, kardiolipin ichki mitoxondriyal membranada joylashgan bo'lib, sitoxrom c ning peroksidlangan sitozolga chiqishiga to'sqinlik qiladi va oksidlovchi stressga javoban disfunktsiyaga ega bo'ladi [85]. Kardiolipinni tanlab bog‘laydigan va uning peroksidlanishini oldini oluvchi molekula, ya’ni Szeto-schiller peptid 31 (SS-31) turli xil AKI va AKI dan CKDga o‘tishdan himoya qilishi ko‘rsatilgan [86} ,87].

Mitoxondriya ichida hosil bo'lgan ROS o'zining halokatli rolidan tashqari, NLRP{0}} yallig'lanish yo'lini faollashtirishni o'z ichiga olgan bir nechta signal yo'llarini tartibga solish potentsialiga ega. Bu yallig'lanish reaktsiyasiga olib keladi, shu jumladan sitokinlarning chiqarilishi va yallig'lanishga qarshi immunitet hujayralari to'qimalarga, angiogenezga olib keladigan gipoksiya qo'zg'atuvchi omil 1 (HIF1) va to'qimalarga olib boruvchi o'sish omili (TGF) yo'li. fibroz [88-90].

2.6. Ochilmagan oqsil reaktsiyasi

Mitoxondriyal oqsillar ham yadro, ham mitoxondriyal DNK tomonidan kodlanadi va bunday oqsillar asosan oksidlovchi stress tufayli degeneratsiyaga moyil bo'ladi. Sitozolik oqsillarni tartibga solish tizimiga o'xshab, mitoxondriyal oqsillarni boshqarish tizimi oqsillarni katlamada ishtirok etadigan chaperon oqsillariga va kiruvchi oqsillarni olib tashlaydigan proteazalarga bog'liqdir [91]. Proksimal kanalchalarda va Henlening qalin ko'tarilgan a'zosida yuqori darajada ifodalangan mitoxondrial chaperon oqsilini kodlovchi TRAP1 genidagi mutatsiyalar, VACTERL assotsiatsiyasi kabi buyraklar va siydik yo'llarining turli xil tug'ma anomaliyalarining patofiziologiyasida ishtirok etadi [992]. . Bundan tashqari, TRAP1 ifodasidagi o'zgarishlar AKI ning hayvonlar modellarida qayd etilgan [93,94]. Shu bilan birga, mitoxondriyal ochilgan oqsil reaktsiyalarining buyrak kasalliklarining patofiziologiyasidagi rolini o'rganish bo'yicha tadqiqotlar erta va kelajakdagi tadqiqotlar zarurligi aniq.

Wecistanche-ning qo'llab-quvvatlovchi xizmati - Xitoydagi eng yirik cistanche eksportchisi:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}

Do'kon:

https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop