Tabiiy birikmalarning otofagiya va insultni tartibga solishga potentsial ta'siri

Abstrakt

Insult o'lim va nevrologik nogironlikning asosiy sababi hisoblanadi va bu odamlar va jamoalarga katta yuk bo'ladi. Bugungi kunga kelib, qon tomirlarining murakkab patologik mexanizmlari cheklangan samarali davolanishga ega. Avtofagiya lizosomalar ishtirok etadigan hujayra ichidagi parchalanish jarayonini anglatadi. Avtofagiya hujayra gomeostazini saqlashda va zararlangan yoki muhim bo'lmagan hujayra tarkibiy qismlarini yo'q qilish orqali omon qolishda asosiy rol o'ynaydi. O'sib borayotgan dalillar to'plami neyron hujayralarini ishemik shikastlanishdan himoya qilish uchun avtofagiyani qo'llab-quvvatlaydi. Biroq, ba'zi hollarda, avto-fagiya faollashuvi hujayra o'limini keltirib chiqaradi va ishemik miya shikastlanishini kuchaytiradi. kabi tabiiy kelib chiqadigan turli xil birikmalarcistanche, otofagiyani tartibga solish va insultga qarshi neyroprotektiv rol o'ynashi aniqlangan. Hozirgi ishimizda biz otofagiyani tartibga soluvchi tabiiy kelib chiqadigan birikmalardagi so'nggi yutuqlarni ko'rib chiqamiz va ularning insult terapiyasida potentsial qo'llanilishini muhokama qilamiz.

1.Kirish

Ishemik insult miyaning hududlarida qon ta'minotining tez pasayishi bilan tavsiflanadi, natijada neyronlarning o'limi, og'ir nevrologik etishmovchilik, nogironlik va hatto o'limga olib keladi. Ishemik insult butun dunyoda nevrologik buzilishlar va o'limning asosiy sabablaridan biri hisoblanadi. Bugungi kunga kelib, rekombinant to'qima plazminogen faollashtiruvchisi (rtPA) ishemik insultni davolash uchun AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlangan yagona dori hisoblanadi. Biroq, bu strategiya ishemik xurujdan keyin 3e4,5 soatlik vaqt oralig'i bilan cheklangan va miya qon ketishi xavfini oshiradi, natijada bu strategiyadan faqat oz sonli bemorlar (5 foiz) foyda ko'radi. Trombolizga qo'shimcha ravishda, preklinik jihatdan samarali bo'lgan ko'plab neyroprotektorlar odamlarda insultga qarshi samarasiz ekanligi aniqlangan. Bu farq miya yarim ishemiyasining murakkab mexanizmi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Shu sababli, ishemik neyronlarning shikastlanishi bo'yicha ilg'or tadqiqotlarni yaxshiroq tushunish insultga qarshi yangi dori-darmonlarni ishlab chiqish imkoniyatini beradi.

Surat: Faw Cistanche

Ishemik miyada ozuqa moddalari va kislorod tanqis bo'lib, lizosomalar orqali hujayra ichidagi katabolik mexanizm bo'lgan autofagiyani faollashtirishi mumkin. Odatda, otofagiya oziqlanish etishmovchiligi kabi ochlikka javoban faollashadi. Shunday qilib, autofagiya ochlikni qoplash uchun organellalar va oqsillarni tozalashga olib keladi. Avtofagiya odamning turli kasalliklarida, jumladan, miya ishemiyasida asosiy rol o‘ynashi isbotlangan.

Tabiiy mahsulotlar turli xil tabiiy manbalardan olinadi. O'sib borayotgan dalillar to'plami ushbu tabiiy birikmalarning inson kasalliklari, shu jumladan insultning oldini olish va davolashda foydali rolini ta'kidlaydi. Epidemiologik tadqiqotlar tabiiy mahsulotlarga boy dieta va neyroproteksiya va insult xavfini kamaytirish va zo'ravonlik o'rtasida bevosita bog'liqlikni ko'rsatgan bo'lsa-da, ishemik insultni davolashda otofagiya regulyatorlari sifatida tabiiy mahsulotlarning roli haqida juda kam narsa ma'lum. Bu jami aniqlandicistanche o'ng umumiy karotid arteriya ligature bilan sichqonlarda glikozidlar SOD faolligini, insult indeksini, miya infarkti maydoni foizini, miya to'qimalarida MDA tarkibini va miya yarim iskemi reperfuzion modelida azot oksidi sintazasini (azot oksidi sintazasini) oshirdi. NOS liniyasi usuli kalamushlarda miya infarkti oralig'ini yaratish, nevrologik simptomlarni yaxshilash, miya to'qimalarida GSH-Px va SOD faolligini oshirish va MDA tarkibini kamaytirish uchun o'rta miya arteriyasini blokirovka qildi. Bundan tashqari, miya ishemiyasi reperfuziyasidan keyin SD kalamushlarning miya to'qimalarida glutamat miqdorini kamaytirishi mumkin, bu miya to'qimalarida qo'zg'atuvchi aminokislotalarning ko'payishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ushbu natijalar shuni ko'rsatadiki, sistanxning umumiy glikozidlari miya ishemiyasining reperfuzion shikastlanishiga yaxshi himoya ta'siriga ega.

Rasm: Sistaches ekstrakti

2. Autofagiya ham mTOR signalizatsiya yo'lidan mustaqil ravishda tartibga solinadi.

Oziq moddalarga boy muhitda beclin 1 BCL-2 oilasidagi antiapoptotik oqsil bo'lgan B-hujayra limfomasi 2 (BCL-2) bilan bog'lanadi. Oziq moddalar etishmasligi paytida BCL{7}} iyun N-terminal kinaz 1 (JNK1) tomonidan fosforlanadi va shu bilan 1-beklindan ajralib chiqadi va shu bilan autofagosoma boshlanishini osonlashtiradi. Shunisi e'tiborga loyiqki, beclin 1 May ham avtofagosomalarning kamolotida rol o'ynaydi. Bundan tashqari, RAS ning ikkita quyi oqim kaskadlari, ya'ni RASePtdIns3K va RASeRAF-1eERK1/2 yo'llari avtofagiyani teskari tartibga solishda ta'sirchan omillardir. Ushbu signalizatsiya yo'llari mTOR dan mustaqil ravishda o'sish faktorini yoki aminokislotalarni yo'q qilishni aniqlashning yana bir usulini ta'minlaydi.

3. Ishemik insultdan keyin ishemik neyronlarning otofagiya faollashuvida turli stress omillari ishtirok etishi mumkin.

Bu omillar, lekin ular bilan cheklanmasdan, reaktiv kislorod turlarini (ROS) ishlab chiqarish, noto'g'ri qatlamlangan oqsillarni yig'ish, hujayra ichidagi kaltsiyning ortiqcha yuklanishi, bioenergiya inqirozi va aminokislotalarning keskin yo'qolishini o'z ichiga olishi mumkin. Ochilmagan oqsillar ER stressini keltirib chiqaradi, bu esa bir nechta signal yo'llari orqali autofagiyani qo'zg'atadi. ER stressiga protein javobida, protein kinaz R (PKR) - ER kinaz (PERK), kreatinga ehtiyoj fermenti 1 (IRE1) va faollashtiruvchi transkripsiya omili 6 (ATF6) odatda ER chaperoni tomonidan bog'langan va inhibe qilingan sensor oqsillari sifatida ishlaydi. glyukoza tartibga soluvchi protein (GRP-78) 66. GRP-78 endoplazmatik retikulum stressi vaqtida ushbu sensor oqsillaridan ajralib chiqadi va noto'g'ri qatlamlangan oqsil bilan o'zaro ta'sir qiladi va shu bilan sensorni faollashtiradi. Xususan, PERK ishemiya paytida eukaryotik translatsiyani boshlash faktorini (eIF2a) fosforlaydi va ATG12 kabi otofagiya bilan bog'liq oqsillarni yuqori tartibga soladi. Bundan tashqari, ishemiya TRAF2 va IRE1 ning quyi oqim yo'llarini ishga tushiradi. Golji apparatining translokatsiyasi va parchalanishidan so'ng, ATF6 faollashadi va ER uchun muhim bo'lgan oqsillarni parchalash uchun ER chaperon va boshqa komponentlarning transkripsiyasini qo'zg'atadi.

Rasm: Miya ishemiyasidan himoya qilish

Ishemik neyronlarda CaMKK va LKB1 faollashadi va AMPK15 kaltsiyning ortiqcha yuklanishi va ATPning kamayishi tufayli fosforlanadi. AMPK Raptor yoki TSC2 ni fosforlaydi va shu bilan mTOR yo'li tomonidan induktsiya qilingan autofagiyani inhibe qiladi. Bundan tashqari, Vps34 ning beclin 1 bilan o'zaro ta'sirini ta'minlaydigan iskala oqsili b-arrestin 1, miya ishemiyasi paytida yuqori tartibga solinadi. B-statin 1 nokauti sichqonlarda otofagiya etishmovchiligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan ishemik miya shikastlanishiga nisbatan zaiflikni oshiradi.

4. Miya ishemiyasida avtofagiyaning roli

Otofagiyaning faollashuvi miya yarim ishemiyasining bir nechta hayvonlar modellarida namoyish etilgan, garchi avtofagiyaning roli munozarali bo'lib qolmoqda. Avtofagiyaning ishemik insultga qo'shgan hissasi otofagiya faolligiga bog'liq bo'lishi mumkin. Haddan tashqari faollashtirilgan avtofagiya neyron hujayralarining o'limini keltirib chiqarishi mumkin. Avtofagiya ishemiya/reperfuziya (I/R) bilan zararlangan miyalarda ham topilgan. Fokal miya yarim ishemiyasi modelida shikastlanish chegarasida otofagiya faollashuvi kuzatilgan va autofagiya inhibitori 3-metilladenin bilan davolash ishemiyadan 3 soat o'tgandan keyin ham infarkt hajmini sezilarli darajada kamaytirgan. Yaqinda ishemik neyronlarda mitoxondriyalarning avtofagiya jarayoni aniqlandi. Cistanche miya yarim ishemiyasi va miya ishemiyasi-reperfuzion shikastlanishdan himoya qilishi mumkin. Shuning uchun, autofagiya in vitro va in vivo ishemiya modellarida ham neyroprotektiv ta'sir ko'rsatadi. Bundan tashqari, avtofagiya o'z yukini shunchaki "tasodifiy" tanlamasligiga kelishilgan. Aksincha, ishemik miyada selektiv autofagiyaning bir necha turlari aniqlangan.

Cistanche afzalliklari haqida ko'proq ma'lumot olish uchun bu yerni bosing

5: Xulosa

Miya ishemiyasida otofagiyaning roli hali ham bahsli. Ushbu sohada bilim etishmasligi tufayli insultni davolashda autofagiyani tartibga solish bilan bog'liq klinik sinovlar mavjud emas. Biroq, autofagiya ishemiyaga neyronlarning javobini himoya qilish uchun endogen strategiya hisoblanadi. Shunisi e'tiborga loyiqki, ba'zi tabiiy birikmalar hech bo'lmaganda qisman avtofagiyani tartibga solish orqali neyroprotektorlar sifatida ishlaydi. Shuni ta'kidlash kerakki, antioksidlanish va apoptoz kabi boshqa mexanizmlar ham ushbu tabiiy birikmalarning potentsial neyroprotektiv ta'siriga katta hissa qo'shishi mumkin. Tabiiy birikmalardan foydalanish insultni davolashda yangi farmakologik yondashuvlar uchun asos yaratishi mumkin. Masalan, echinoside in cistanche o'rta miya arteriyasi okklyuzion usuli (MCAO) tomonidan o'rnatilgan fokal miya ishemiyasi shikastlanishi modeli bo'lgan kalamushlarning hipokampusidagi apoptotik nerv hujayralarining ifoda sonini kamaytirishi mumkin va mexanizm anti-apoptotik ta'sir bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Ekinosid, shuningdek, miya ishemiyasi bo'lgan kalamushlarda striatumning hujayradan tashqari suyuqligidagi NE, 5-HT, DOPAC, DA, HVA va 5-gidroksiindoleasetik kislota (HIAA) tarkibini kamaytirishi mumkin va uning mexanizmi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. miya ishemiyasidan keyin monoamin transmitterlarining ko'payishiga. Ushbu natijalar echinoside miya ishemiyasi kalamushlarning miya to'qimalariga himoya ta'siriga ega ekanligini ko'rsatadi. Ushbu birikmalarning boshqa nevrologik kasalliklarga neyroprotektiv ta'sirini hisobga olsak, ularning insultga potentsial ta'siri istiqbolli bo'ladi va albatta qo'shimcha o'rganishni talab qiladi.

Ma'lumotnomalar

1. Guo ZH, Li F, Vang WZ. Miya ishemik insultning mexanizmlari va potentsial himoya choralari. Neurosci Bull 2009; 25: 139e52.

2. Doyle KP, Saymon RP, Stenzel-Poore deputat. Ishemik miya shikastlanishi mexanizmlari. Neyrofarmakologiya 2008; 55: 310e8.

3. Feigin VL, Norrving B, Mensah GA. Insultning global yuki. Circ Res 2017;120:439e48.

4. Donnan GA, Fisher M, Makleod M, Devis SM. Qon tomir. Lancet 2008; 371:1612e23.

5. Gladstone DJ, Black SE, Hakim AM. Muvaffaqiyatsizlikdan donolikka: neyroprotektiv insult sinovlaridan saboqlar va yangi terapevtik ko'rsatmalar. Strok 2002;33:2123e36.

6. Kaliforniyaning o'tkir insult uchuvchi reestri (CASPR) tergovchilari. Ishemik insult uchun tromboliz tezligini yaxshilash uchun aralashuvlarga ustuvor ahamiyat berish. Nevrologiya 2005; 64: 654e9.

7. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Levine B, Green DR, Kroemer G. Otofagiyaning farmakologik modulyatsiyasi: terapevtik salohiyat va doimiy to'siqlar. Nat Rev Drug Discov 2017;16:487e511.

8. Galluzzi L, Bravo-San Pedro JM, Blomgren K, Kroemer G. O'tkir miya shikastlanishida avtofagiya. Nat Rev Neurosci 2016; 17: 467e84.

9. Sheng R, Chjan LS, Xan R, Liu XQ, Gao B, Qin ZH. Otofagiya faollashuvi fokal miya ishemik oldingi shart-sharoitining kalamush modelida neyroproteksiya bilan bog'liq. Autofagiya 2010;6:482e94.

10. Vang P, Guan YF, Du H, Zhai QW, Su DF, Miao CY. Otofagiya induktsiyasi miya ishemiyasida nikotinamid fosforiboziltransferaza neyroproteksiyasiga yordam beradi. Autofagiya 2012; 8: 77e87.

11. Chjan X, Yan H, Yuan Y, Gao J, Shen Z, Cheng Y va boshqalar. Miya ishemiyasiperfuziya bilan qo'zg'atilgan autofagiya mitoxondriyal tozalash orqali neyron shikastlanishidan himoya qiladi. Autofagiya 2013;9:1321e33.

12. Wen YD, Sheng R, Zhang LS, Xan R, Zhang X, Zhang XD va boshqalar. Doimiy fokal miya yarim ishemiyasining kalamush modelidagi neyron shikastlanishi otofagik va lizosomal yo'llarning faollashishi bilan bog'liq. Autofagiya 2008;4:762e9.

13. Adhami F, Liao G, Morozov YM, Schloemer A, Shmithorst VJ, Lorenz JN va boshqalar. Miya ishemiyasi-gipoksiya tomir ichidagi koagulyatsiya va autofagiyani keltirib chiqaradi. Am J Pathol 2006;169:566e83.

14. Xing S, Chjan Y, Li J, Chjan J, Li Y, Dang C va boshqalar. Beclin 1 nokdaun otofagik faollashuvni inhibe qiladi va fokalserebral infarktdan keyin ipsilateral talamusdagi ikkilamchi neyrodegenerativ shikastlanishning oldini oladi. Autofagiya 2012;8:63e76.

15. Gabryel B, Kost A, Kasprowska D. Neyroprotektiv strategiyalar uchun serebralisemiyada potentsial maqsadda neyronal autofagiya?. Phar macol Rep 2012;64:1e15.

16. Chjan X, Yuan Y, Jiang L, Zhang J, Gao J, Shen Z va boshqalar. Tunikamitsin va tapsigargin tomonidan qo'zg'atilgan endoplazmatik retikulum stressi vaqtinchalik ishemik miya shikastlanishidan himoya qiladi: PARK{1}}bog'liq mitofagiyaning ishtiroki. Autofagiya 2014;10:1801e13.

17. Papadakis M, Hadley G, Xilouri M, Hoyte LC, Nagel S, McMenamin MM va boshqalar. Tsc1 (hamartin) autofagiyani qo'zg'atish orqali ishemiyaga qarshi neyroproteksiyani ta'minlaydi. Nat Med 2013;19:351e7.

18. Vang P, Xu TY, Guan YF, Tian WW, Viollet B, Rui YC va boshqalar. Nikotinamid fosforiboziltransferaza SIRT{1}}bog'liq adenozin monofosfat faollashtirilgan kinaz yo'li orqali ishemik insultdan himoya qiladi. Enn Neurol 2011;69:360e74.

19. Shen Z, Zheng Y, Vu J, Chen Y, Vu X, Zhou Y va boshqalar. Kislotadan keyingi konditsionerlik natijasida kelib chiqqan PARK2-ga bog'liq mitofagiya fokal miya yarim ishemiyasidan himoya qiladi va reperfuziya oynasini kengaytiradi. Avtofagiya 2017;13:473e85.

20. Vang P, Shao BZ, Deng Z, Chen S, Yue Z, Miao CY. Ishemik insultda avtofagiya. Prog Neurobiol 2018;163e164:98e117.

21. Levine B, Packer M, Codogno P. Klinik tibbiyotda otofagiya induktorlarini ishlab chiqish. J Clin Invest 2015;125:14e24.

22. Suntar I, Sureda A, Belwal T, Sanches Silva A, Vacca RA, Tewari D va boshqalar. Tabiiy mahsulotlar, PGC-1a va Duchenne mushak distrofiyasi. Acta Pharm Sin B 2020;10:734e45.

23. Nasri H, Baradaran A, Shirzad H, Rafifieian-Kopaei M. Dori vositalariga alternativa sifatida nutraceuticalsdagi yangi tushunchalar. Int J Oldingi Midiya 2014;5:1487e99.

24. Sewell RDE, Rafifieian-Kopaei M. O'simlik dori vositalaridan foydalanish tarixi va ko'tarilishlari. J HerbMed Pharmacol 2014; 3: 1e3.

25. Ashafaq M, Raza SS, Xon MM, Ahmad A, Javed H, Ahmad ME va boshqalar. Katexin gidrat oksidlanish-qaytarilish nomutanosibligini yaxshilaydi va fokal miya yarim ishemiyasida yallig'lanish reaktsiyasini cheklaydi. Neurochem Res 2012;37:1747e60.

26. Dikic I, Elazar Z. Sutemizuvchilar autofagiyasining mexanizmi va tibbiy oqibatlari. Nat Rev Mol Cell Biol 2018;19:349e64.

27. Yu L, Chen Y, Tooze SA. Avtofagiya yo'li: hujayra va molekulyar mexanizmlar. Avtofagiya 2018;14:207e15.