Esm{0}}ning diabetik buyrak kasalligidagi roli: shunchaki biomarker emas
Aug 30, 2023
Diabetik buyrak kasalligi(DKD) yokidiabetik nefropatiya, azaiflashtiruvchi kasallikQandli diabet bilan og'rigan bemorlarning 40 foizida kuzatiladi (1). Bu global epidemiya bo'lib, CKD va yangi boshlangan ESKD ning eng keng tarqalgan sababidir.DKDBu murakkab, ko'p qirrali kasallik bo'lib, bir-biriga zid bo'lgan strukturaviy, fiziologik, gemodinamik vaflqo'zg'atuvchi komponentlar, bularning barchasi GFRning progressiv pasayishiga, immunitet tanqisligi holatiga va rivojlanish xavfining oshishiga olib keladi.yurak-qon tomir kasalligi. Biroq, buning ahamiyatiga qaramaykasallik jarayoni, yaqin vaqtgacha uning rivojlanishini sekinlashtirish bo'yicha yordam standarti asosan giperglikemiyani nazorat qilish, gipertenziyani maksimal darajada bardoshli angiotensinga aylantiruvchi ferment inhibitörleri yoki angiotensin retseptorlari blokerlari yordamida davolash bilan cheklangan edi. Ushbu strategiya samarali bo'lsa-da, so'nggi o'ttiz yillikda DKDning umumiy tarqalishi nisbatan o'zgarmas bo'lib qoldi (umuman diabetik asoratlarni davolashda muvaffaqiyatga qaramay) va ESKD bilan yakunlanish ehtimoli qabul qilib bo'lmaydigan darajada yuqori bo'lib qolmoqda (2,3). Binobarin, yangi terapevtik strategiyalarni ishlab chiqish maqsadida DKD rivojlanishiga hissa qo'shadigan asosiy mexanizmlarni aniqlash bo'yicha ko'p harakatlar amalga oshirildi. Bunday tadqiqotlar bizning terapevtik arsenalimizga natriy-glyukoza kotransporter-2 ingibitorlari va selektiv nosteroid mineralokortikoid retseptorlari antagonistlari kabi yangi dori-darmonlarni qo'shishga olib keldi. Boshqa agentlar (e.g., endotelin blokerlari, Nrf2 agonistlari va boshqalar) ham tekshirilgan, ammo turli darajadagi muvaffaqiyatga erishgan. Biroq, bizning hozirgi terapevtik yondashuvlarimiz universal yoki to'liq samarali emas va salbiy ta'sirlardan xoli emasligi aniq. Shunday qilib, yangi mexanizmlar va terapevtik maqsadlarni ochishga intilish davom etmoqda. ning ushbu sonidaBuyrak 360, Zhengva boshqalar. (4) endotelial xossalarni tekshirib ko'ringFific molekulasi I (Esm-1) yoki Endokan ana shunday potentsial nishonlardan biridir (1-rasm).
CKD DAVOLASI UCHUN CISTANCHE OLISH UCHUN SHU YERGA BOSING
Esm{0}} 50 kD eruvchan proteoglikan boʻlib, bir qancha organlarning qon tomir endotelial hujayralari tomonidan chiqariladi va sogʻlom odamlarning zardobida past darajada boʻladi. Uning darajasi buyrakda, asosan glomerulyarda yuqori bo'lib, u glomerulyar modulyatsiyada, natijada buyrak funktsiyasi va shikastlanishida ayniqsa muhim rol o'ynashi ehtimolini oshiradi (5). Esm{3}} odatda bazal sharoitda past darajada ifodalangan boʻlsa-da, u koʻplab yalligʻlanishga qarshi sitokinlar, shu jumladan IL-1b va TNF-a tomonidan yuqori tartibga solinadi va oʻz navbatida ICAM bilan oʻzaro taʼsir qilish orqali leykotsitlar ekstravazatsiyasini qoʻzgʻatadi. {6}} va VCAM-1 (6). Shuning uchun uning darajasi yallig'lanish, shu jumladan buyrak va yurak-qon tomir kasalliklari, masalan, gipertenziya, CKD, polikistik kasalliklar bilan tavsiflangan sharoitlarda ko'tarilishi ajablanarli emas.buyrak kasalligi, vabuyrak transplantatsiyasirad etish. Aslida, Yilmaz va boshqalar. zardobdagi Esm-1 ning yuqori darajalari barcha sabablarga ko'ra KBYning ilg'or bosqichlarida aniqlanishi va KKD bilan og'rigan bemorlarda yurak-qon tomir o'lim xavfining oshishi bilan bog'liqligi haqida xabar berdi. Esm{1}} kontsentratsiyasi CKD bosqichi bilan ijobiy va eGFR (7) bilan salbiy bog'liq edi. Ushbu korrelyatsiya, shuningdek, qabul qiluvchilarda ham qayd etilganbuyrak transplantatsiyasiturli darajadagi buyrak transplantatsiyasi etishmovchiligi bilan (8). Shuni ta'kidlash kerakki, ushbu tadqiqotlar ESM{1}} KBHda foydali belgi bo'lishi mumkinligini ko'rsatsa-da, ular uning kasallik jarayonining patobiologiyasiga qo'shgan hissasi yoki uning ta'sir qilish mexanizmlari haqida kam ma'lumot beradi.
Tadqiqotlarning ko'pligi Esm -1 ning hech bo'lmaganda CKD biomarkeri sifatida rolini ko'rsatsa-da, uning DKDdagi roli unchalik aniq emas. Esm{1}} 2-toifa qandli diabet bilan og'rigan bemorlarning plazmasida, ayniqsa glikemiyasi yomon nazorat qilingan bemorlarda ko'payadi, bu endotelial disfunktsiya uchun mustaqil xavf omilidir va albuminuriya bilan bog'liqligi haqida xabar berilgan (9,10). Bundan tashqari, Amerika Diabet Assotsiatsiyasining ko'rsatmalariga rioya qilish albuminuriya va Esm-1 darajasini pasaytirdi (10). Biroq, boshqalardan farqli o'laroqbuyrak va yurak-qon tomir kasalliklari, Esm-1 va DKD o'rtasidagi bog'lanishlar ko'proq qarama-qarshi bo'lgan (9,11), ehtimol diabetik muhitda mavjud bo'lgan ko'plab yallig'lanish va boshqa omillar tufayli.
Zheng va boshqalar tomonidan ushbu tadqiqot. DKDda Esm-1 roli haqidagi tushunchamizni rivojlantiradi; bu uning patofizyologik roli uchun kuchli dalillarni taqdim etadi, uning harakatlariga mexanik tushunchalarni kiritadi va inson DKDda biomarker sifatidagi rolini tushunishimizga yordam beradi (4). Tadqiqot ularning oldingi (5) mantiqiy davomi bo'lib, ular qandli diabetning qo'zg'alishi glomerulyar ESM-1 (mRNK va oqsil) ko'payishiga olib kelishini aniqladilar. Muhim kuzatuv shundan iboratki, DKD rivojlanishiga ko'proq moyil bo'lgan DBA/2 sichqonlarida DKD ga (C57BL/6 sichqonlari) chidamliroq sichqonlar shtammiga qaraganda kamroq o'sdi va bu uning modulyator sifatida harakat qilish ehtimolini oshirdi. , bu shunchaki kasallik faolligining belgisi emas (ya'ni, agar bu kasallik faolligining belgisi bo'lsa, DKDga sezgir hayvonlarda kuchaytirilgan javob kutilgan bo'lar edi). Modulyator bo'lish potentsiali ularning tadqiqotlari bilan qo'llab-quvvatlandi, ularda ESM{8}} leykotsitlar transmigratsiyasini inhibe qilishini va DBA/2 sichqonlarida DKDga chidamli sichqonlarga nisbatan leykotsitlar infiltratsiyasini kuchaytirishini ko'rsatdi. Ushbu topilmalar mualliflarni Esm{11}} DKDda buyrak shikastlanishining modulyatori va DBA/2 sichqonlarida uning nisbiy etishmovchiligi ularning DKDga sezuvchanligini oshirishga yordam bergan degan gipotezaga olib keldi. Ular bu gipotezani DBA/2 qandli diabetga chalingan sichqonlarda Esm{13}} darajasini saqlab qolish (ortiqcha ifodalash strategiyalaridan foydalangan holda) buyrak shikastlanishining rivojlanishini yaxshilagan yoki yo‘qligini aniqlash orqali sinab ko‘rdi. Keyin ular DKDga chidamli sichqonlarda Esm-1 ni nokaut qilgan teskari tajriba o'tkazdilar va bu ularni diabetik shikastlanishga ko'proq moyil qiladimi yoki yo'qligini aniqlash uchun
Ushbu tadqiqotning asosiy topilmalari Esm{0}} diabetik sichqonlarda buyrak shikastlanishini modulyatsiya qilishi mumkinligi haqida rad etib bo'lmaydigan dalillarni beradi. Uni haddan tashqari ifodalash DBA/2 sichqonlarini albuminuriya rivojlanishidan va oyoq podotsitlari jarayonining kamayishidan himoya qildi va shu bilan ularning fenotipini DKDga sezgir sichqon shtammidan DKDga chidamli shtammga o'zgartirdi. Esmni nokaut qilish-1 esa teskari ta'sir ko'rsatdi; u C57BL/6 sichqonlarining DKDga sezuvchanligini oshirib, ularni asosan DKDga sezgir shtammga aylantirdi. Ushbu o'zgarishlar glikemiya yoki tana vaznidagi har qanday o'zgarishlarga bog'liq emas va shuning uchun buyrak shikastlanishining quyi oqim mexanizmlari bilan bevosita bog'liq bo'lgan. Progressiv diabetik nefropatiya glomerulyarda leykotsitlar to'planishi bilan bog'liq bo'lganligi sababli (12) va Esm{9}} leykotsitlar ekstravazatsiyasini susaytirishi mumkin (13), mualliflar ESM{11}} ifodasini manipulyatsiya qilish glomerulyar leykotsitlar sonining o'zgarishini tekshirishdi. Mualliflar plazmadagi Esm{12}} darajasi va glomerulyar leykotsitlar infiltratsiyasi o'rtasida teskari bog'liqlikni aniqladilar. Ushbu topilmalar avvalgi tadqiqotga mos keladi, bu ko'rsatuvchi yuqori darajadagi Esm{13}} CD451 glomerulyar leykotsitlar kamayishi bilan bog'liq (13). Biroq, Esm{16}} ning haddan tashqari ifodalanishi glomerulyar leykotsitlarni doimiy ravishda kamaytirmadi va glomerulyar leykotsitlar ularning modelida albuminuriya bilan korrelyatsiya qilmadi. Shunday qilib, Esm{17}} ning leykotsitlar infiltratsiyasidagi roli noaniqligicha qolmoqda. Aksincha, leykotsitlarga nomuvofiq ta'sirga qaramay, transkriptomik tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, Esm-1 diabet bilan bog'liq bo'lgan bir nechta interferonga bog'liq yo'llarning ko'tarilishining oldini oladi, shuning uchun yallig'lanish yo'llarining modulyatsiyasi hali ham himoya ta'sirida bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Esm-1.
Eksperimentlarning yakuniy to'plamida mualliflar kemiruvchilarning topilmalarini odamlarga ekstrapolyatsiya qilishga harakat qilishadi. Ammo ularning kesma tahlili aylanma Esm-1 darajalari va DKD o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsata olmadi. Bu ularning kemiruvchilarni o'rganishlari va oldingi insoniy tadqiqotlaridan farqli o'laroq, glomerulyar bilan boyitilgan Esm -1 sog'lom ko'ngillilar bilan solishtirganda DKD bilan og'rigan bemorlarda nisbatan kam ekanligini aniqladi (5,14). Bu nomuvofiqlik chalkash omillar, tizimli ESM-1 darajalariga turli organlar tomonidan ishlab chiqarilgan Esm-1ning turli hissasi va qisqa kuzatuv muddati bilan bog‘liq bo‘lishi mumkin. Ushbu va boshqa tadqiqotlarda topilgan nomuvofiqlik, tizimli Esm-1 darajasini oddiy o‘lchash Esm-1 ning mahalliylashtirilgan ta’sirini tushuntirish uchun yetarli bo‘lmasligi mumkinligidan xavotir uyg‘otadi.glomerulyar mikro muhit, va oddiy biomarker sifatida uning foydaliligini cheklaydi. Biroq, plazma yoki siydikda uning ifodalanishidagi uzunlamasına o'zgarishlar rivojlanish xavfini baholashga yordam beradi yoki hatto progressivlik yoki terapiyaga javob berish belgisi bo'lib xizmat qilishi mumkin (ilgari taklif qilinganidek) (10). Darhaqiqat, mualliflar o'zlarining istiqbolli guruhida buning uchun dastlabki dalillarni taqdim etadilar, ular bo'ylama tarzda kuzatilgan. Normoalbuminuriya bilan og'rigan bemorlarda Esm{1}} ning past darajalari mikro yoki makroalbuminuriyaga o'tishni bashorat qilishini aniqladilar. Ushbu imkoniyatlar qo'shimcha o'rganishni talab qiladi
Xulosa qilib aytganda, ushbu tadqiqotlar Esm-1 ni moslashuv mexanizmlari ro'yxatiga qo'shish mumkinligini ko'rsatadi.buyraklar reaksiyaga kirishaditurli xil shikastlovchi stimullarga javoban. U gem oksigenaza tizimiga o'xshash tarzda harakat qiladi, bunda u hujayra stressi yoki shikastlanishiga javoban qo'zg'atiladi va keyin tabiatda himoya qiluvchi signal kaskadlarini boshlaydi. Binobarin, agar uning ifodasi kuchaygan bo'lsa, to'qimalarning shikastlanishi kamayadi, ammo uning ifodasi namlangan bo'lsa, to'qimalarning shikastlanishi kuchayadi. Xuddi shunday, yuqori bazal ifoda kasallikning rivojlanishiga qo'shimcha qarshilik ko'rsatishi mumkin, pastroq asosiy ifoda esa unga sezuvchanlikning oshishiga olib kelishi mumkin. Ushbu tadqiqot ushbu ta'sirni oqlangan tarzda namoyish etdi va jalb qilingan mexanizmlarni so'roq qilishni boshladi. Potensial terapevtik maqsadlarni ishlab chiqish uchun mahalliy va tizimli darajadagi ifoda shakllarini va DKD davrida Esm-1ning glomerulyar mikromuhitning patofiziologiyasiga ta'sir qilish mexanizmlarini to'liq tushunish zarur. Ushbu tadqiqot ushbu yo'nalishdagi muhim qadamdir.
Oshkoralar L. Juncos AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical va Vifor Pharmaceuticals bilan maslahat shartnomalari borligini xabar qiladi; Fresenius Critical Care kompaniyasidan gonorar olgan hisobotlar; va Farmakologiya bo'yicha Frontiers tahririyat kengashlari, JASN va maslahatchi yoki etakchi rolga ega bo'lgan hisobotlar vaBuyrak 360. Qolgan barcha mualliflarning oshkor qiladigan hech narsasi yo'q.
Ma'lumotnomalar
1. Alicic RZ, Runi MT, Tuttle KR: Diabetik buyrak kasalligi:Qiyinchiliklar, taraqqiyot va imkoniyatlar.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116
2. Gregg EW, Li Y, Vang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Uilyams DE, Geiss L: Qandli diabet bilan bog'liq asoratlardagi o'zgarishlarQo'shma Shtatlarda, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799
3. Lytvyn Y, Byornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Diabetik buyrak kasalligi mexanizmlarining yangi biologiyasiva terapevtik ta'siri.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010
4. Zheng X, Xigdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, VangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Endotelial hujayraga xosmolekulasi-1 diabetga chalingan sichqonlarda albuminuriyani inhibe qiladi.Buyrak 3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022
5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murine glomerular transkriptome o'ziga xos endotelial hujayralarni bog'laydimolekula-1 tanqisligi diabetik nefropatiyaga moyillik bilan.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250
6. Skuruchi M, D'Ascola A% 2c Avenoso A% 2c MandrafFifiyo'q G, Campo S,Campo GM: Endokan, romanflflamatory marker, yuqori tartibga solinadiIL-1 beta bilan stimulyatsiya qilingan inson xondrositlarida.MolHujayra biokimyosi476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4
7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal XU, EyiletenT, Gok M, Chetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Kovik A, Kanbay M: Plazmadagi endokan darajalari bilan bog'liqichidaflflqon tomir anomaliyalari, yurak-qon tomir kasalliklari,va surunkali buyrak kasalligida omon qolish.Buyrak Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227
8. Su YH, Shu KH, Xu CP, Cheng CH, Vu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan bilan bog'liqsurunkali buyrak kasalligi bosqichi va buyrakning yomonlashishitransplantatsiya qiluvchilar.Transplantatsiya jarayoni46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057
9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: baholashsurunkali buyrak kasalligida endokan va endoglin darajalaridiabetes mellitus tufayli.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488
10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Xu M, Chjan YK, Liu X, Xe P,Ouyang X: Endokan: yurak-qon tomir tizimining asosiy o'yinchisikasallik.Front Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699
Yordamchi xizmat:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp% 2fTel:+86 15292862950}
Do'kon:
https://ww.xjcistanche.com/cistanche-shop
