Diabetik buyrak kasalligida yallig'lanishning o'rni

Aloqa:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Su Woong Jung va Ju-Young Moon va boshqalar

Diabetik buyrak kasalligi (DKD) 20 yildan ortiq surunkali buyrak kasalligining asosiy sababi bo'lib kelgan. Shunga qaramay, ushbu yigirma yil davomida ushbu holatga klinik yondashuv glyukoza miqdorini kamaytiradigan vositalar, qon bosimini nazorat qilish uchun renin-angiotensin-aldosteron tizimining blokerlari va lipidlarni kamaytiradigan vositalarni qo'llashdan tashqari yaxshilanmadi. DKD rivojlanayotgan va buyrak etishmovchiligining oxirgi bosqichiga o'tadigan diabet bilan og'rigan bemorlarning nisbati deyarli bir xil bo'lib qoldi. DKDni davolashga bo'lgan bu qondirilmagan ehtiyoj diabetik buyrak kasalligining murakkab patofiziologiyasi va davolanishni skameykadan to'shakka o'tkazish qiyinligi bilan bog'liq bo'lib, bu DKD bir hil kasallik emasligi haqidagi tobora ortib borayotgan dalillarni qo'shadi. Davolash rejimlarini loyihalashda DKDning to'liq spektrini yaxshiroq qo'lga kiritish uchun bizga ushbu holatdagi kichik guruhlarni yaxshiroq ajrata oladigan takomillashtirilgan diagnostika vositalari kerak. Masalan, DKD odatda yallig'lanishsiz buyrak kasalliklarining keng toifasiga kiradi. Biroq, genom bo'ylab transkriptom tahlili tadqiqotlari doimiy ravishda DKDda yallig'lanish signalizatsiya yo'lining faollashuvini ko'rsatadi. Ushbu sharh DKDda yallig'lanish rolini qayta aniqlash potentsialini muhokama qilishda inson ma'lumotlaridan foydalanadi. Shuningdek, diabetik buyrak kasalligi uchun maqsadli yallig'lanishga qarshi terapiyaning terapevtik salohiyati haqida fikr bildiramiz.

Kalit so‘zlar:diabetik nefropatiyalar; Patogenez; Yallig'lanish

ajdaho o'tlar cistancheuchun Diabetik nefropatiyalar

KIRISH

2020-yilda ishlab chiqilayotgan immuno-onkologik (IO) dori vositalari soni 4720 tagacha o‘sdi, bu 2019-yildagi 3876 taga nisbatan 22 foizga, 2017-yilga nisbatan esa 233 foizga o‘sdi [1]. Ajablanarlisi shundaki, quvur liniyasidagi kasallik maqsadlari soni ham 2017 yildagi 265 tadan 2020 yilda 504 taga ko'tarildi. IO dori vositalaridagi bu kvant sakrashi gistologik tahlildagi taraqqiyot bilan bog'liq. So'nggi o'n yil ichida tadqiqotchilar saraton operatsiyalari paytida o'simta namunalari va oddiy qo'shni to'qimalardan kerakli hajmdagi ma'lumotlarni saqlab qolishga muvaffaq bo'lishdi va endi ko'p omik tahlilni sezilarli darajada davom ettirdilar. Ushbu texnika tufayli hatto bir xil saraton turida ham IO maqsadlarining kasallikka xos ifodasi aniq bo'ldi, bu esa o'z navbatida chinakam shaxsiylashtirilgan onkologik terapiya uchun yo'l ochishi mumkin.

Taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi (eGFR) va siydik bilan albumin ajralishi (BAE) kabi klinik topilmalar buyrak biopsiyasisiz diabetik bemorlarda diabetik buyrak kasalligi (DKD) tashxisini qo'yish uchun ishlatilishi mumkin [2-5]. DKD uchun ushbu klinik ko'rsatkichlar DKDni tan olishda yordam beradi; ammo, uning cheklovlari bor. Buyrak biopsiyasi tashxisni aniqlashtirishi mumkin, ammo mavjud diabetik nefropatiya tasnifi DKD patogenezida ishtirok etadigan turli mexanizmlarning ko'rsatkichlarini emas, balki faqat buyrakning organ shikastlanishining og'irlik shkalasini beradi [6]. Bu DKDni tushunish va davolash imkoniyatlari cheklanganligining sababi va DKD buyrakni almashtirish terapiyasining asosiy sababidir [7-10].

DKD ning turli patofiziologik yo'llari hujayra ichidagi signalizatsiya va transkripsiya omillarining keng doirasini faollashtiradi, masalan, yadro omili kappa-B (NF-kB), Yanus kinaz signal o'tkazgichlari va transkripsiya faollashtiruvchilari (JAK/STAT) va mitogen bilan faollashtirilgan kinaz (MAPK). ). Qaysi va qanday bu patofizyologik omillar DKD rivojlanishini o'z ichiga oladi, bu voqealar ketma-ketligining qaysi nuqtasida noaniq qolmoqda. DKD metabolik buzilishlardan kelib chiqqan bo'lsa-da, diabet bilan og'rigan bemorlarda DKDning patofiziologik xususiyati surunkali va steril yallig'lanish bilan birga keladi, masalan, buyrak biopsiyasi natijalarida sezilarli yallig'lanish hujayralari infiltratsiyasini kuzatish. Yallig'lanish o'zini muhim patofizyologik omil sifatida ko'rsatishda davom etmoqda, uni shunchaki ahamiyatsiz qo'shimcha mahsulot emas, balki sababchi omil sifatida potentsialini tekshirish kerak. Ushbu sharhda biz DKD boshlanishida yallig'lanishning rolini va inson DKDda rivojlanishini muhokama qilamiz. Shuningdek, biz maqsadli terapevtik potentsiallarni sharhlaymizqarshi-yallig'lanishDKDda terapiya.

DKD PATOFIZIOLOGIYASIDA YANGILIShNING O'RNI.

DKD patogenezi murakkab va ko'p yo'llar DKD klinik tashxisidan bir necha yil oldin o'z ichiga oladi. DKD rivojlanishi va rivojlanishidagi yallig'lanishga qarshi va pro-fibrotik jarayonlar metabolik o'zgarishlar, giperfiltratsiya, reaktiv oksidlovchi stress (ROS), immun va yallig'lanish faollashuvi va keyingi fibroz [11-15] natijasida yuzaga keladi. DKD odatda yallig'lanishsiz glomerulyar kasallik sifatida tasniflanadi; ammo genom bo'ylab transkriptom tahlili tadqiqotlari doimiy ravishda yallig'lanish signalizatsiya yo'llarining kuchli mavjudligini ko'rsatadi [16]. Bu dalil 2-toifa diabet (T2D) bemorning buyrak biopsiyasi namunalari bilan yaqinda o'tkazilgan yagona yadroli RNK ketma-ketligi natijalari bilan tasdiqlanadi. Qandli diabet bilan og'rigan buyraklar nazorat guruhiga nisbatan leykotsitlar soni taxminan 7- dan 8- barobar ko'paygan va jami 347 immun hujayralari 49 foiz T hujayralari, 21 foiz B hujayralari, 23 foiz monotsitlar va 7 foizdan iborat. plazma hujayralari. TNFRSF21 ekspressiyasi infiltratsiyalanuvchi diabetik CD14 va monotsitlar to'plamida ko'tarildi, interleykin 1 retseptorlari 1 (IL1R1) CD16 plyus monotsitlarda, antigen taqdim qiluvchi hujayralar va interleykin 18 retseptorlari 1 (IL18R1) CD4 plyus va CD8da ko'paydi. ortiqcha T hujayralari [17]. Natriy-glyukoza kotransporter 2 (SGLT2) ingibitorlari va inkretin terapiyasi, shu jumladan glyukagonga o'xshash peptid 1 retseptorlari (GLP{35}}R) agonistlari va dipeptidil peptidaza 4 (DPP4) ingibitorlari nafaqat glyukoza darajasini pasaytiradi, balki ta'sir qiladi. tug'ma immun hujayra faollashuvi va yallig'lanish reaktsiyasi bilan bog'liq buyrak shikastlanishi mexanizmini blokirovka qilish orqali [18-21]. Yallig'lanishning DKD patofiziologiyasidagi rolini yaxshiroq tushunish uchun biz DKD bemorlarida immun faollashuviga, shu jumladan tug'ma va adaptiv immun javoblarga murojaat qilamiz. Shuningdek, biz insoniy tadqiqotlar natijasida DKDda yallig'lanish reaktsiyasini muhokama qilamiz (1-rasm).

Shakl 1. Diabetik buyrak kasalligida yallig'lanishning faollashishi. Diabetik buyrak kasalligida yallig'lanishni faollashtirish. Turli xil yallig'lanish omillari, masalan, naqshni aniqlash retseptorlari (PRR), yallig'lanish sitokinlari, kimokinlar, tug'ma immunitet hujayralari, komplement yo'llari va adaptiv immun hujayralari diabetik buyrak kasalligida immun va yallig'lanish reaktsiyalarini faollashtirish bilan bog'liq. ATP, adenozin trifosfat; AGE, rivojlangan glikatsiyaning yakuniy mahsuloti; CSF-1, koloniyani ogohlantiruvchi omil-1; TLR, pullik retseptor; NLRP, nukleotidlarni bog'laydigan oligomerizatsiya domeni, leysinga boy takroriy va pirin domenini o'z ichiga olgan; IL, interleykin; TNF-, o'simta nekrozi omili; IFN-, interferon-; TGF-, o'sish omilini o'zgartiruvchi-; EK, endotelial hujayra; TEC, quvurli epiteliya hujayrasi; CCL, CC motifli kemokin ligand; CX3CL1, CX{19}}C motifli chemokin 1; eGFR, taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi.

Shaklni aniqlash retseptorlari

To'lovga o'xshash retseptorlar

Membranaga o'xshash retseptorlari (TLR) va sitoplazmatik nodga o'xshash retseptorlari (NLR) patogen bilan bog'liq molekulyar naqshlarni (PAMP) va zarar bilan bog'liqligini sezish orqali tug'ma immunitet reaktsiyasini boshlashda hal qiluvchi rol o'ynaydigan immun hujayralarning ikkita asosiy sensori. molekulyar naqshlar (DAMP). TLRlar makrofaglar, dendritik hujayralar, T hujayralari, B hujayralari va tabiiy qotil hujayralar kabi turli xil immun hujayralarida ifodalanadi. TLRlar immunitetga ega bo'lmagan hujayralar, shu jumladan buyrak kanali epitelial hujayralari, endotelial hujayralar, podotsitlar va mezangial hujayralarda ham ifodalanadi [22]. TLR1, 2, 4, 5 va 6 hujayra yuzasida joylashgan bo'lib, bakterial lipopolisakkarid, lipopeptidlar, flagellin, bakterial DNK, ikki zanjirli RNK va yuqori harakatchanlikdagi guruh 1 oqsillari kabi PAMP va DAMPlarni aniqlaydi [23]. Bir marta ishga tushirilgandan so'ng, TLRlar MyD88/interleykin (IL) retseptorlari bilan bog'langan 1 va 4 kinazlar orqali MAPK, NF-kB va interferon tartibga soluvchi omillarni faollashtiradigan signal beradi. DKD bilan og'rigan bemorlarda TLR2 va TLR4 yallig'lanish patogeneziga hissa qo'shishi haqida xabar berilgan. Tizimli monotsitlar 1-toifa diabet (T1D) va T2D bilan og'rigan bemorlarda TLR2 va TLR4 ning yuqori ifoda darajalariga ega va bu TLR ifodalari gemoglobin A1C va insulin qarshilik darajalari bilan ijobiy bog'liqdir [24-26]. Buyrak naychali TLR4 haddan tashqari ifodalangan va T2D bemorlarida interstitsial makrofag infiltratsiyasi bilan bog'liq [27]. Ushbu quvurli TLR4 ifodasi buyrak funktsiyasi bilan salbiy bog'liqdir. Glomerulyar TLR4 BAA yoki ochiq DKD bo'lgan T2D bemorlarida ko'payadi va surunkali buyrak kasalligi (CKD) rivojlanishida prognostik ahamiyatga ega [28].

cistanche nima

Tugunga o'xshash retseptorlar

NLR sitoplazmada ifodalanadi va hujayra ichidagi PAMP va DAMPlarni sezadi. NLRlar, shu jumladan nukleotidlarni bog'laydigan oligomerizatsiya domenlari, leysinga boy takroriy va pirin domenini o'z ichiga olgan 1 (NLRP1), NLRP3, NLRP6, NLRP12 va NLRC4 (CARD uchun C, kaspaza faollashuvi va ishga qabul qilish domeni), hosil qilish uchun oligomerlanadi. ASC adapter oqsili (apoptoz bilan bog'liq bo'lgan dog'ga o'xshash oqsil o'z ichiga kaspazani faollashtiruvchi rekruitsion domen) va effektor oqsil, pro-kaspaza 1 bilan yallig'lanishli komplekslar. Bular kaspaza 1 faollashishiga va IL sekretsiyasiga olib keladigan yallig'lanish kaskadlarini boshlaydi. 17}} va IL-18 [29]. NLRP3 diabet va DKD uchun NLRlarning eng yaxshi o'rganilgan namunasidir. Giperglikemiya va u bilan bog'liq metabolik qayta tartibga solish NLRP3 [30,31] tomonidan aniqlangan DAMP sifatida harakat qilishi mumkin. NLRP3 bir nechta ligandlar, jumladan, yog 'kislotasi, siydik kislotasi, uromodulin, hujayradan tashqari adenozin trifosfat, giperglikemiya, sarum amiloid A va mitoxondriyal reaktiv kislorod turlari [32-35] tomonidan faollashtiriladi. Makrofaglar va dendritik hujayralar kabi buyrakda yashovchi mononuklear hujayralar (MNC) NLRP3 yallig'lanishining barcha qismlarini o'z ichiga oladi va etuk yallig'lanishga qarshi sitokinlarni ajratishga qodir; shuning uchun buyrak MNClari kaspaza{29}}bog'liq piroptozga uchraydi [36,37]. MNClarga qo'shimcha ravishda, buyrakdagi immun bo'lmagan hujayralar, shu jumladan quvurli epitelial hujayralar, podotsitlar, glomerulyar endotelial hujayralar va mezangial hujayralar katta miqdorda NLRP3 ni o'z ichiga oladi [30,38-40]. Kimerik suyak iligi transplantatsiyasini boshdan kechirayotgan gematopoetik bo'lmagan hujayralardagi NLRP3 ning rolini baholaydigan chiroyli tadqiqot NLRP3 diabetik nefropatiyaning kuchayishida muhimligini ko'rsatdi [38]. T2D bilan og'rigan bemorlarning tizimli monotsitlarida NLRP3 yallig'lanish komponentlari va yallig'lanishga qarshi sitokinlarning transkriptlari ko'paydi va bu transkript darajalari metformin bilan davolash bilan zaiflashadi [41,42]. Odamning diabetik buyragida NLRP3, kaspaza-1, IL-1 va IL-18 uchun glomerulyar mRNK ko'paygan [43]. Podotsitlar va endotelial hujayralar inson DKDda glomerulosklerozda IL-1ning asosiy manbai sifatida aniqlangan. Qizig'i shundaki, IL-1 retseptorlari antagonisti bo'lgan anakinra tomonidan IL-1 ni podagra xurujlarining oldini olish uchun inhibe qilish, o'rtacha va og'ir KBH bilan kasallangan oz sonli diabetga chalingan bemorlarda sarum kreatininini yaxshilagan [44].

Tug'ma immunitet hujayralari

Qisqacha aytganda, makrofaglar va dendritik hujayralar diabetik buyrakka infiltratsiya qilinadi va makrofaglar va dendritik hujayralar soni gistologik shikastlanish va BAA va buyraklar faoliyati kabi klinik ko'rsatkichlar bilan bog'liq [45,46]. Ushbu jarayonni baholashda biz tanqidiy savollarga duch kelamiz. Birinchidan, bu tug'ma immunitet hujayralari diabetik sharoitlarda metabolik o'zgarishlar va glomerulyar giperfiltratsiya orqali qanday faollashadi? Yallig'lanish reaktsiyasi diabetdagi ko'plab aberrant metabolik mahsulotlar, shu jumladan giperglikemiya tufayli kelib chiqqan hujayralar o'limi, mitoxondriyal ROS, giperurikemiya va tug'ma immun hujayralarini qo'zg'atish uchun TLR va NLR tomonidan seziladigan DAMP sifatida xizmat qiluvchi lipid metabolitlari tomonidan qo'zg'atilishi mumkin [47,48]. Tartibga solinmagan metabolik mahsulotlar to'g'ridan-to'g'ri immunitet hujayralarini qo'zg'atishi va buyrakdagi turli xil immunitetga ega bo'lmagan hujayralarga ta'sir qilishi mumkin, bu esa kimyokinlar va sitokinlarni chiqarishi yoki immun hujayralarini bilvosita jalb qilishi mumkin. Ikkinchi savol diabetik buyrakda kengaygan tug'ma immunitet hujayralarining manbasini o'z ichiga oladi. MNClarning ko'payishi va saqlanishi uchun faqat c-FMS retseptorlari orqali ta'sir qiluvchi koloniyani ogohlantiruvchi omil-1 (CSF-1) ​​talab qilinadi. Gemodializ bilan og'rigan bemorlarda qon zardobidagi makrofag CSF darajasi ko'tariladi [49] va CSF-1 CKD modelidagi proksimal quvurli epiteliya hujayralaridan, shu jumladan DKD [50-52] dan ajralib chiqadi. Ushbu topilmalar hisobga olinsa, qandli diabetda tizimli va buyrak CSF-1 oshishi buyrak MNClarining ko'payishi va faollashishiga yordam beradi. Aylanma makrofaglarning buyraklarga joylashishi ham DKDda muammo hisoblanadi. Hujayralararo adezyon molekulasi 1 (ICAM-1) va monotsit kimyoatrakant oqsili 1 (MCP-1)/CC motifi kimyokin ligand 2 (CCL2) kabi adezyon molekulalarining ko'paygan ifodasiga javob immun hujayrani rag'batlantiradi. diabetik buyrakda infiltratsiya [53-55]. Oxirgi e'tibor - tug'ma immunitet hujayralarining xilma-xilligi va immunitet hujayralarining holatini aniqlashdagi qiyinchilik. Buyrak MNC populyatsiyasi shunchaki makrofaglar va dendritik hujayralarga bo'linmaydi, chunki makrofaglar uchun CD11b, F4/80 va CD68 yoki CD11c, miyozin og'ir zanjiri II va dendritik hujayralar uchun CD80/{28}} kabi klassik maxsus sirt belgilari mavjud. buyrak MNKlarida birgalikda ifodalanadi. Bu makrofaglar va dendritik hujayralar o'rtasidagi funktsiyalarni farqlashda qiyinchiliklarni ko'rsatadi. Buning sababi shundaki, in vivo muhit murakkab va plastik kimokinlar, sitokinlar va hujayralararo o'zaro suhbatlar bilan tartibga solinadi. Inson buyrak MNClarining sub-identifikatsiyasi va funktsional tavsifi farqlovchi kichik to'plam uchun maxsus retseptorlari haqida ma'lumot etishmasligi bilan cheklangan. Bu DKDda buyrak va tizimli MNClarni davolash maqsadini ishlab chiqishga to'sqinlik qiladi [56].

luteolin

Yallig'lanishga qarshi sitokinlar

Yallig'lanish sitokinlari - bu immun hujayralar, endotelial hujayralar, epitelial hujayralar va fibroblastlar tomonidan avtokrin, parakrin va jukstakrin usulda ishlab chiqarilgan polipeptid molekulalari. IL-1, IL-18, IL-6, o'simta nekrozi omili (TNF) va IL-17 DKD rivojlanishi va rivojlanishida o'rganilgan asosiy yallig'lanishga qarshi sitokinlardir. [57,58]. Steril yallig'lanish reaktsiyasi IL-1 retseptorlari orqali IL-1 signalizatsiyasiga bog'liq. IL-1 va IL-18 T hujayralari va B hujayralari uchun kostimulyator molekulalar vazifasini bajarib, immun javobni kuchaytiradi. T2D bilan og'rigan bemorlarda siydik va plazma IL{11}} darajalari podotsitlar va proksimal quvurli epiteliya hujayralari shikastlanish belgilari bilan bog'liq [59]. IL{14}} IL{15}} superoilasiga kiradi va interferon (IFN-) chiqarilishini rag'batlantiradi va tug'ma va adaptiv immunitet hujayralarini modulyatsiya qiladi. 2-toifa DKD bilan og'rigan bemorlarda qon zardobida va siydikda IL-18 darajasi sezilarli darajada oshdi [60,61]. 2-toifa DKD bilan og'rigan bemorlarda buyrak tubulyar IL{22}} ifodasi ko'paygan va bu haddan tashqari ekspressiya o'sish omili vositachiligida MAPK yo'lining faollashuvini o'zgartirish orqali qo'zg'atilgan [62]. Normoalbuminuriya bilan og'rigan yapon diabeti bilan og'rigan bemorlarda qon zardobidagi IL{26}} darajasi albuminuriya rivojlanishida va eGFRning tez yo'qolishida prognozli rolni ko'rsatdi [63].

IL-6 faollashtirish uchun T hujayralari va B hujayralarini yo'naltirishda kostimulyator molekula va o'tkir faza reaktivi sifatida ishlaydi. Qon zardobidagi IL{1}} darajasi DKD [64,65] bilan og'rigan bemorlarda ko'tariladi va diabetik glomerulopatiyada glomerulyar bazal membrana kengligi bilan bog'liqdir [66]. T2D bilan og'rigan bemorlarning bir guruhida aylanma IL{6}} darajalari aterosklerotik o'zgarishlar bilan bog'liq va siydikda IL-6 DKD rivojlanishi bilan bog'liq edi [67]. Siydikdagi yallig'lanish sitokinlari, ayniqsa IL-6 va IL-10, hatto BAA bo'lmagan taqdirda ham T2D bemorlarida DKDni aniqlashda yordam berishi mumkin [68]. IL{13}} mRNK 2-toifa DKD bemorlarida glomerulyar hujayralar va interstitsial hujayralarda ifodalanadi va uning ifodasi mezangial proliferatsiya va buyrak shikastlanishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin [69].

TNF- yallig'lanish hujayralarining induktsiyasi va differentsiatsiyasi, buyrak hujayralariga sitotoksiklik, apoptozning faollashishi, glomerulyar gemodinamikaning o'zgarishi, qon tomir endotelial o'tkazuvchanligini oshirish va oksidlovchi stressni kuchaytirishni o'z ichiga olgan DKDda bir nechta yallig'lanishga qarshi ta'sirga ega. TNF- TNFR1 va TNFR2 orqali biologik signalizatsiyani faollashtiradi. DKD bo'lgan bemorlarda inson buyraklari uchun butun genom DNK metilatsiyasi xaritalari metilatsiya va gen ekspressiyasi orqali immun signalizatsiyadagi muvofiqlashtirilgan o'zgarishlarni, shu jumladan TNF-ni va buyrak funktsiyasining pasayishi bilan bog'liq bo'lgan TNF metilatsiyasidagi o'zgarishlarni ta'kidladi [70]. DKD bo'lgan bemorlarda qon zardobida va siydikda TNF kontsentratsiyasi sezilarli darajada oshadi va BAA bilan chambarchas bog'liqdir [71,72]. Glomerulyar TNF ifodasi, ammo o'simta nekroz omili retseptorlari 1 (TNFR1) yoki TNFR2 ifodasi, NEPTUNE tadqiqotida qatnashgan DKD bemorlarida eGFR bilan teskari korrelyatsiya qilmaydi [73]. Qizig'i shundaki, sarum TNF darajasi glomerulyar TNF ifodasi bilan bog'liq emasligi intrarenal TNF ishlab chiqarilishini ko'rsatadi. Oddiy va mikro-albuminurik T1D bemorlari (2-Joslin buyrak tadqiqoti) kogortasida sarumda eruvchan TNFR1 va TNFR2 BAA dan mustaqil ravishda eGFR pasayishi bilan kuchli bog'liq edi [74]. 2-toifa DKD (ACCORD) va progressiv tip 2 DKD (VA-Nephron-D) kogortalari TNFR1 va TNFR2 ning buyrak shikastlanishi molekulasi-1 (KIM-1) darajalari bilan ikki baravar ko'payishi bilan bog'liqligini aniqladi; Buyrakning salbiy oqibatlari xavfi ikkala kogorta uchun ham muhim edi [75].

IL-17 CD4 va IL{2}} plyus hujayralar tomonidan ishlab chiqariladigan asosiy sitokin bo'lib, T yordamchi 17 hujayra deb nomlanadi va IL-17 retseptorlari bilan bog'lanadi. IL-17 bakterial va qo'ziqorin infektsiyalarini tozalashda muhim rol o'ynaydi. Otoimmün kasalliklarda tartibga solinmagan IL-17 IL-6, TNF-, CCL2 va CCL5 induksiyasiga olib keladigan bir nechta signal kaskadlarini faollashtiradi. Bu sitokinlar va kimokinlar kimyoatraktantlar vazifasini bajarib, yallig'lanish joyiga monotsitlar va neytrofillar kabi immun hujayralarini jalb qiladi. IL-17 ning roli T1Dni ishlab chiqishda yaxshi oʻrganilgan. T1D bilan og'rigan bemorlarda qon plazmasidagi IL{14}}aylanib yuruvchi IL{15}}xujayralar va orolcha antigeniga xos Th17 hujayralarining ko'payishi kuzatiladi [76]. Plazma IL{19}} darajasi normal glyukoza bardoshliligidan DKD bilan T2D ga o'tishi bilan pasayib ketdi [77]. Biroq, T2D bemorning buyraklarida CD4 plus IL-17 plus T hujayralari topilgan va CD4 plyus IL-17 plyus T hujayralari soni eGFRning yomonlashuvi bilan ijobiy korrelyatsiya qilingan [78]. Bu jihatdan tizimli va mahalliy IL{28}} ishlab chiqarish DKDda farq qilishi mumkin.

Kimyokinlar va ularning retseptorlari

Kimokin nomi bu kichik sitokinlar yoki signal beruvchi oqsillarning kimyotaksis orqali hujayralarni jalb qilish qobiliyatidan kelib chiqadi. Xemokinlar maqsadli hujayralar yuzasida retseptorlarni bog'lash orqali biologik ta'sir ko'rsatadi. Xemokinlar gemodinamik va metabolik o'zgarishlarga javoban immun bo'lmagan buyrak hujayralarida faollashadi va DKDda yallig'lanish hujayralarini jalb qilish, migratsiya va hujayra yopishishda muhim rol o'ynaydi [79]. CCL2 (MCP-1), CCL5 (RANTES) va CX{6}}C motifli chemokin 1 (CX3CL1, Fractalkine) DKDda asosiy yallig'lanishga qarshi kimyokinlar sifatida o'rganilgan. Diabetik buyraklardagi buyrak tubulyar epiteliya hujayralari va podotsitlar tomonidan ishlab chiqariladigan CCL2 mononuklear hujayralar va xotira T hujayralarini yallig'lanish joylariga jalb qiladi [80]. Biz CCL2 polimorfizmining (-2518 A/G genotipi, A tashish) T2D bemorlarida DKD rivojlanishiga ta'sirini tekshirdik [81]. Logistik regressiya tahlilida A allelini tashish yakuniy bosqich buyrak kasalligiga (ESRD) o'tish bilan muhim bog'liqlikni saqlab qoldi. T2D bilan og'rigan bemorlarda siydikdagi CCL2 darajasi sog'lom kattalardagiga qaraganda sezilarli darajada yuqori edi va CKD bosqichi bilan asta-sekin o'sdi [82,83]. T2D buyraklarida tubulointerstitial CCL2 ifodasi sezilarli darajada oshdi. Bundan tashqari, siydikdagi CCL2 darajasi interstitiumdagi CD{25}musbat infiltratsiya qiluvchi hujayralar soni bilan yaxshi bog'liq edi. Aksincha, qon zardobidagi CCL2 darajasi sog'lom ko'ngillilarnikiga o'xshash bo'lib qoldi. CCL2 retseptorlari, CC chemokin retseptorlari 2 (CCR2) MNC va differentsiatsiyalangan podotsitlarda ifodalanadi. CCL2 aktin sitoskeletoniga CCR2 orqali podotsitlarga ta'sir qiladi, bu esa oyoq jarayonining yo'qolishiga va keyinchalik albuminuriya rivojlanishiga ta'sir qiladi [84,85]. CCL5 monositlar va T hujayralarini jalb qiladi va leykotsitlarni yallig'lanish joylariga joylashtirishda faol rol o'ynaydi. Finlyandiyadagi qandli diabetning oldini olish bo‘yicha tadqiqotida ortiqcha vaznli va glyukoza bardoshliligi buzilgan odamlarda T2D ga o‘tishi RANTES kontsentratsiyasi eng yuqori bo‘lgan sub’ektlarda sezilarli darajada yuqori bo‘lgan va makrofaglar migratsiyasini inhibe qiluvchi omil darajasi yuqori bo‘lgan sub’ektlarda ancha past bo‘lgan [86]. T2D va ochiq nefropatiya bilan og'rigan bemorlardan olingan biopsiya namunalari asosan quvurli hujayralarda CCL2 va CCL5 ning kuchli yuqori regulyatsiyasini ko'rsatdi. Ushbu kimyokinlarning ifodalanishi va bir xil hujayralardagi NF-kB faollashuvi o'rtasida kuchli bog'liqlik mavjud edi [87]. T2D bilan og'rigan bemorlarda CX3CL1-CX3CR1 o'qining faollashuvi aterogen kimokinlar bilan bog'liq holda o'rganilgan, chunki ular angiogenez, yurak-qon tomir o'limi va monotsitlarning adipotsitlarga yopishishi bilan bog'liq [88,89]. T2D bemorlarida plazma CX3CL1 darajasi diabetga chalingan bo'lmaganlar bilan solishtirganda sezilarli darajada yuqori edi [90,91]. Bundan tashqari, plazma CX3CL1 darajalari T2D bemorlarida yallig'lanishli kimyokinlar va sitokinlar bilan ijobiy korrelyatsiya qildi.

Komplement tizimi

Komplement tizimi tug'ma immunitet tizimida kuchli ta'sir ko'rsatadi va otoimmün kasallik, atipik gemolitik uremik sindrom va paroksismal tungi gematuriya kabi turli infektsiya va yallig'lanish kasalliklarida ishtirok etadi. Komplement tizimi ko'plab eruvchan va membrana bilan bog'langan oqsillardan iborat bo'lib, asosan proteazlar xavfli signallarga javob beradi va ortiqcha immunitet effektorlarini hosil qiladi. Buyrakda proksimal quvurli epiteliya hujayralari komplement C3 va membrana bilan bog'langan C3 konvertazasini ifodalaydi, bu esa turli buyrak kasalliklarida intrarenal komplement yo'lini faollashtirishi mumkin [92-94].

DKD patogenezida komplement yo'lining ikkita muhim roli hujayra yuzasida glyukozalangan oqsillarga javoban lektin yo'lining faollashishi va uzoq davom etadigan giperglikemiya ostida glikatsiyalanish orqali disfunktsiyali komplement tartibga soluvchi oqsillardir [95]. 1{29}} yil davomida kuzatilgan umumiy populyatsiyadan 95,2{26}}2 kishi ishtirok etgan kohort tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, C3 komplementining yuqori boshlang'ich konsentratsiyasi diabetik retinopatiya, nefropatiya va neyropatiya xavfining oshishi bilan bog'liq. [96]. Erta diabetik buyraklarning differensial transkriptom tahlili va mos keladigan diabetga chalingan bo'lmagan nazorat beshta aniq kanonik yo'llarni aniqladi. Ushbu yo'llar orasida komplement yo'li erta DKD [97] da sezilarli darajada o'zgargan. 15 yil davomida kuzatilgan 326 T2D bemorlari guruhida mannozni bog'laydigan lektinning (MBL) yuqori qiymati proteinuriya rivojlanishi va buyrak funktsiyasining pasayishi uchun 2,6 xavf darajasi bilan bog'liq edi [98]. Xuddi shu guruh o'rtacha 5,8 yil kuzatuvi bilan 1564 T1D bemorlarining ma'lumotlarini nashr etdi; MBL qiymatlari BAA bilan sezilarli darajada bog'liq edi va buyrak kasalligining so'nggi bosqichining boshlanishini bashorat qildi [99]. Proteinuriya bilan og'rigan T2D bemorlarning siydik namunalari maqsadli mass-spektrometriya yordamida tahlil qilindi va yuqori siydik CD59 bilan ESRD xavfi past ekanligini ko'rsatdi, bu terminal komplement kompleksi shakllanishining inhibitori (xavf darajasi [HR], 0.50; 95 foiz ishonch interval [CI], 0,29 dan 0,87 gacha) [100]. T2D bilan og'rigan bemorlarning biopsiya namunalarida C1q konlari interstitsial fibroz va quvurli atrofiya (IFTA), interstitsial yallig'lanish va qon tomir lezyonlari bilan bog'liq edi. Taqqoslash uchun, C3c konlari bo'lgan bemorlar IFTA va global sklerozda yuqori ball oldi [101]. C1q cho'kmasi bo'lgan bemorlarda siydikdagi protein darajasi sezilarli darajada yuqori va eGFR sezilarli darajada past edi. DKD bilan og'rigan bemorlarda buyrak quvurli C5a ifodasi oshdi va C5a ifoda intensivligi DKD rivojlanishi bilan bog'liq edi [102].

Moslashuvchan immunitet hujayralari

Qandli diabet buyraklarida T hujayralari va B hujayralarining infiltratsiyasi tug'ma immun hujayralar infiltratsiyasi kabi keng kuzatilmagan. Oxirgi tadqiqot natijalari metabolik kasalliklarda, shu jumladan DKDda adaptiv immun hujayralarining roliga oydinlik kiritdi; xususan, Th1 va Th17 hujayralarining ko'payishi va giperglikemiyaga javoban Treg hujayralarining kamayishi DKDdagi adaptiv immun hujayralarining o'ziga xos xususiyatlari hisoblanadi. Proteinuriya bilan T2D bo'lgan bemorlarda qon aylanishining kuchaygan faollashuvi Th1 va bostirilgan Th2 profili haqida xabar berilgan [103]. T2D bilan og'rigan odamlarda Th1 va Th17 qon aylanishi albuminuriyaga mutanosib ravishda oshadi. Th1 (IFN-, TNF-, IL-2) va Th17 (IL-17) kichik guruhlarga xos bo'lgan sarum sitokinlari DKD bilan kasallangan odamlarda albuminuriya bilan bog'liq holda ko'paygan [104]. Biz glomerulyar va tubulointerstitial sohada CD4 plus, CD8 plus va CD20 plyus hujayralarining sezilarli o'sishi va CD4 plus va CD20 plus hujayralari soni T2D bemorlarida proteinuriya miqdori bilan bog'liqligini ko'rsatdik (2-rasm) [105] . Juxtaglomerulyar T hujayralari infiltratsiyasi mahalliy angiotensin tizimining faoliyati bilan bog'liq T1D gemodinamik o'zgarishida rol o'ynaydi [106,107].

Shakl 2. 2-toifa diabetik inson buyraklarida buyrak limfotsitlarining infiltratsiyasi. Nazorat qiluvchi bemorlarda va 2-toifa diabet (DM) bemorlarida CD4 plus, CD8 plus T hujayralari va CD20 plyus hujayralari uchun immuno-bo'yoq. Taqqoslash uchun, diabetik buyraklardagi interstitiumga CD4 plus, CD8 plus T hujayralari va CD20 plus hujayralarining sezilarli darajada infiltratsiyasi mavjud. Moon va boshqalardan, Karger Publishers ruxsati bilan [105] moslashtirilgan.

DKDda Yallig'lanishni tartibga solish uchun yangi sinovlar

Pentoksifillin (PTX) trombotsitlar agregatsiyasini oldini olish, qon oqimini yaxshilash va immun modulyatsiyani o'z ichiga olgan turli ta'sirga ega metilksantin hosilasidir [108,109]. PTX ta'sir qilish mexanizmi asosan hujayra ichidagi ikkilamchi messenjer siklik adenozin monofosfat (cAMP) ni tartibga soluvchi fosfodiesteraza 3 va 4 ni inhibe qiladi. PTX tomonidan cAMPning ortishi protein kinaz A ni faollashtiradi, bu yallig'lanish sitokinlarini, shu jumladan IL-1, IL-6 va TNF- [110,111] ishlab chiqarishni susaytiradi. PREDIAN sinovi [112] 2 yil davomida kuniga 30 mg dan ortiq bo'lgan T2D, 3 yoki 4 bosqichli CKD va BAA bo'lgan 169 oq tanli bemorlarda PTX va renin-angiotensin tizimi (RAS) blokadasi terapiyasining renoprotektiv ta'sirini baholadi. PTX (kuniga 1200 mg) davolash guruhida proteinuriya va siydikda TNF kontsentratsiyasi pasaygan va eGFR pasayishi sekinlashgan (PTX guruhida 2,1 ml / min / 1,73 m2 va platsebo guruhida 6,5 ​​ml / min / 1,73 m2). PTX klinik sinovlarining hal qilinmagan savollari kam sonli bemorlar va qisqa o'qish muddatidan kelib chiqadi. Buyrakning og'ir natijasi, ESRD yoki buyrak o'limi ham baholanmagan. PTX (NCT03625648) bilan davom etayotgan klinik sinov T2D va CKD 3 yoki 4 bosqichli bemorlarda Buyrak kasalligining global natijalarini yaxshilashning "issiqlik xaritasi" ga muvofiq yuqori xavfli bemorlarga qaratilgan [113]. Ushbu tadqiqotning asosiy natijasi - 2510 ro'yxatga olingan bemorlarda ESRD yoki barcha sabablarga ko'ra o'limga olib keladigan vaqt. Natijalar DKDda PTX ning dolzarb muammolariga oid savollarga javob berishi mumkin (1-jadval).

Tanlangan JAK-1 va -2 inhibitori barsitinibning T2D bemorlarida proteinuriyaga ta'siri baholandi. Barcitinib 24 hafta davomida 2-bosqich tadqiqotida RAS inhibitörlerini davolash bilan birgalikda proteinuriyani kamaytirdi. Dozaga bog'liq holda, barsitinib eGFR o'zgarmagan holda platsebo bilan solishtirganda albuminuriyani 20 foizdan 30 foizga kamaytirdi [114]. Siydikdagi CCL2, sarum TNFR1, TNFR2, qon tomir hujayralari adezyon molekulasi (VCAM-1), VCAM-2 va sarum amiloid A darajalari kabi yallig'lanish biomarkerlari barsitinib bilan davolash guruhida kamaydi.

Apoptoz signalini tartibga soluvchi kinaz 1 (ASK1) stressga javob beradigan mitogen bilan faollashtirilgan protein kinaz kinaz kinaz bo'lib, p38 va c-Jun N-terminal kinazlarni o'z ichiga olgan quyi oqim kinazlari kaskadi orqali signal beradi. ASK1 maqsadli gen ifodasini, shu jumladan yallig'lanish sitokinlari uchun genlarni tartibga soladi [115,116]. Selonsertib selektiv, kichik molekulali ASK1 inhibitori bo'lib, 48 hafta davomida T2D bemorlarida eGFR pasayishining oldini olishda samaradorligi baholangan. Ikki guruh uchun o'rtacha eGFR 48 haftada sezilarli darajada farq qilmadi; ammo, klinik tadqiqotchilar selonsertib kreatinin sekretsiyasini inhibe qilishini aniqladilar. Post hoc tahlilidan so'ng eGFR pasayish darajasi 18 mg guruhida platsebo guruhiga nisbatan 4 va 48 haftalar oralig'ida 71 foizga kamaydi (farq 3,11 ± 1,53 ml / min / 1,73 m2 1 yil davomida yillik; 95 foiz CI). , 0.10 dan 6.13 gacha; nominal p=0.043). BAA selonsertib bilan davolash va platsebo guruhi o'rtasida farq qilmadi [117].

CCL2 DKDda yallig'lanishga qarshi maqsad sifatida tekshirildi. Emapticap pegol (NOX-E36), anti-inson CCL2 blokirovka qiluvchi aptamer, ayniqsa yallig'lanishga qarshi sitokin CCL2 ni bog'laydi va inhibe qiladi.

Emaptikap RAS inhibitörleri bilan davolashni qabul qiluvchi albuminuriya bilan og'rigan T2D bemorlarida xavfsizligi va bardoshliligini, shuningdek, renoprotektiv va diabetga qarshi ta'sirini tasdiqlash uchun 2a bosqichida o'tkazilgan tadqiqotda baholandi. 12 haftadan so'ng albuminuriya boshlang'ichga nisbatan 29 foizga kamaydi (p < 0.05),="" ammo="" platsebodan="" sezilarli="" farq="" yo'q="" [118].="" protokolni="" jiddiy="" buzgan="" bemorlarni="" hisobga="" olmaganda,="" baada="" ikki="" davolash="" qoʻli="" oʻrtasidagi="" farq="" 12-haftada="" 32="" foizga="" (p="0.014)" va="" 20-haftada="" 39="" foizga="" (p="0)" ortganligini="" koʻrsatdi.="">

CCX140-B CCR2 ning selektiv inhibitori bo‘lib, albuminuriyasi bo‘lgan T2D bemorlarda proteinuriyaga ta’siri baholangan. Ushbu inhibitor 52 hafta davomida 2-bosqich tadqiqotida RAS inhibitörleri bilan birgalikda olingan. 52 hafta davomida BAAda boshlang‘ich o‘zgarishlar platsebo uchun -2 foiz, 5 mg CCX140-B uchun -18 foiz va 10 mg CCX140-B uchun -11 foizni tashkil etdi. Albominuriyani kamaytiradigan davolash ta'siri tadqiqotning 52 haftasi davomida saqlanib qoldi [119].

Tomirlarning yopishish oqsili{0}} (VAP-1) ikki funktsiyani bajaradigan endotelial sirt sialoglikoproteindir. VAP{2}} yallig'lanish sharoitida paydo bo'ladi va granulotsitlar va limfotsitlar savdosi uchun yopishish molekulasi sifatida ishlaydi [120,121]. VAP-1, shuningdek, amin oksidazali mis 3 deb nomlanuvchi, mono-aminoksidaza faolligiga ega va leykotsitlar yopishish molekulalari, jumladan, Siglec-9 va -10 bilan o'zaro ta'sir qiladi. Bular buyrakdagi tomirlangan to'qimalarning endotelial hujayralarida faoldir. Uning fermentativ bo'linishining eruvchan yakuniy mahsulotlari vodorod periks va reaktiv aldegidlar bo'lib, ular oqsillarning o'zaro bog'lanishiga va natijada oksidlovchi stressga olib keladi [122]. ASP8232 VAP ning kichik molekulali inhibitori-1 bo‘lib, tadqiqotning 2-bosqichida bir 12-hafta davomida T2D bemorlarida albuminuriyani kamaytirishga ta'siri baholanadi [123]. BAA ASP8232 guruhida 17,7 foizga kamaydi va platsebo guruhida 2,3 foizga oshdi; guruhlar o'rtasidagi platsebo sozlangan farq -19,5 foizni tashkil etdi (95 foiz CI, -34,0 dan -1,8; p=0,033).

XULOSALAR

RAS blokadasi terapiyasi bilan birgalikda yallig'lanishni maqsad qilgan agentlar DKD uchun so'nggi klinik tadqiqotlar tendentsiyasidir [3,124]. Biroq, yallig'lanishga qarshi davolanishdan foyda ko'rishi mumkin bo'lgan tegishli bemorlarni tanlashdagi qiyinchilik ushbu davolash strategiyasini to'g'ri baholashga urinishlarning aksariyatiga putur etkazadi. Bundan tashqari, barcha DKD bemorlari JAK-1, -2 inhibitori yoki antiinson CCL2 blokirovka qiluvchi aptamerdan foydalanmaydi. DKDning ma'lum bosqichlarida ba'zi o'ziga xos populyatsiyalar ushbu muolajalarga samarali javob beradi; ammo hozirgi klinik diagnostika yondashuvlari bunday bemorlarni tanlamaydi. Bizga DKD ga o'tishini bashorat qilish uchun yallig'lanish chegarasini aniqlaydigan yangi biomarkerlar kerak va hatto diabet bilan og'rigan bemorlarda ham DKD boshlanishining ko'rsatkichi bo'lib xizmat qiladi. Biz ushbu sharhda yallig'lanish bilan bog'liq DKD inson ma'lumotlarini umumlashtirdik. O'rganilgan bemorlar sonining kamligi sababli dalillar darajasi past. Genetik ma'lumotlarni buyrak to'qimalari darajasidagi transkriptomik va proteomik ma'lumotlar bilan birlashtirish biomarkerlar va davolanishga nomzodlarni qidirish uchun kuchli vosita bo'ladi. Ushbu nuqtai nazarga asoslanib, kelajakdagi tadqiqotlar DKD rivojlanishi va rivojlanishi haqidagi tushunchamizni kengaytiradi va aniqlaydi, natijada DKDda buyrakni almashtirish terapiyasiga bo'lgan ehtiyojni kamaytiradi deb umid qilamiz.

cistanche o'simligi

Manfaatlar to'qnashuvi

Ushbu maqolaga tegishli hech qanday mumkin bo'lgan manfaatlar to'qnashuvi haqida xabar berilmagan.

Minnatdorchilik

Ushbu ish Ta'lim vazirligi tomonidan moliyalashtiriladigan Koreya Milliy Tadqiqot Jamg'armasi (Grant 2018R1D1A1B05049016) orqali asosiy fan tadqiqotlari dasturi tomonidan qo'llab-quvvatlandi.

Muallif: Su Woong Jung va Ju-Young Mun tomonidan "Diabetik buyrak kasalligida yallig'lanishning roli"

---Korean J Intern Med 2021;36:753-766, jild. 36, № 4, 2021 yil iyul