IgAN bemorlarida buyrak fibrozining rivojlanishida buyrak makrofagi, AIM va TGF-b1 ifodasining roli

Qo'shimcha ma'lumot uchun. aloqatina.xiang@wecistanche.com

Maqsad: lgAN bemorlarining buyragida makrofaglar, AlM va TGF- 1 ifodasini tahlil qilish va lgAN bemorlarida buyrak fibrozining rivojlanishida makrofaglar, AlM va TGF- 1 rolini oʻrganish. .

Usullari: 40 lgAN bemorlaridan buyrak to'qimalarining parafin namunalari kuzatuv guruhi sifatida tanlangan. Shu bilan birga, nefrektomiya bilan davolangan 11 bemordan oddiy buyrak to'qimalarining parafin namunalari oddiy nazorat guruhi sifatida tanlangan. Biz makrofaglarning tarqalishini va AlM va TGF - 1 ifodasini immunohistokimyoviy bo'yash va/yoki immunofluoresans orqali kuzatdik.

Natija: MO, M1 va M2 makrofaglari soni lgAN bilan og'rigan bemorlarda ko'payganligini aniqlash mumkin. M0 makrofaglar asosan M2 makrofaglar tomon qutblangan. AlM va TGF- 1 ifodasi NGAN bemorlarida NCga qaraganda ancha yuqori edi. M2 makrofagi, AlM va TGF- 1 zardobdagi kreatinin va 24-soatlik proteinuriya bilan ijobiy korrelyatsiya qilingan, lekin eGFR bilan salbiy korrelyatsiya qilingan. M2 makrofaglari, AlM va TGF- 1 fibrotik maydon bilan ijobiy korrelyatsiya qilingan.

Xulosa: M2 makrofaglari, AlM va TGF- 1 lgAN fibroz jarayonida muhim rol o'ynaydi va uchalasi bir-biriga ta'sir qiladi.

Kalit so'zlar: IgAN, buyrak fibrozi, makrofag, AlM, TGF- 1

Cistanche qayerdan sotib olish va cistanche effekti bilan havola orqali tanishing 

KIRISH

IgA nefropatiya (IgAN) keng tarqalgan tizimli immun glomerulonefrit bo'lib, u mezangial hujayralar proliferatsiyasi va mezangial matritsaning kengayishi bilan mezangial mintaqada IgA yoki IgA asosidagi immun komplekslarining cho'kishi bilan tavsiflanadi (1,2). IgAN asta-sekin o'sib borishiga qaramasdan, bemorlarning 50 foizigacha yakuniy bosqichga qadar rivojlanadi va bu ESRD (3) ni keltirib chiqaradigan asosiy turdir.Buyrak fibrozirivojlanishining umumiy yo‘lidirsurunkali buyrak kasalligi(CKD) (4). So'nggi yillarda makrofaglar, makrofaglarning apoptoz inhibitori (AIM) va transformatsion o'sish omili- 1(TGF- 1) buyrak fibrozida muhim rol o'ynashi aniqlandi.

Makrofaglar ko'plab buyrak kasalliklarining rivojlanishida ishtirok etadi. Ba'zi olimlar buyraklardagi makrofaglarning cho'kishi buyrak kasalliklarining rivojlanishi va prognozini baholash uchun muhim ko'rsatkich sifatida ishlatilishi mumkinligiga ishonishadi. Makrofaglar M0, M1 va M2 tiplarga bo'linadi(5). Ml makrofaglar yallig'lanish reaktsiyasini kuchaytiradi va IL-1, IL-6, IL-12, TNF-, Reaktiv kislorod turlari (ROS) kabi yallig'lanish omillarini ajratib, bakteriyalar yoki o'simta hujayralarini olib tashlaydi, va YO'Q. Ammo, agar yallig'lanish davom etsa, u yanada tarqaladi va oxir-oqibat to'qimalarning fibroziga olib keladi (6). Patogen mikroorganizmlar va allergenlarning stimulyatsiyasiga qarshi turish uchun Arginaza 1 (Argl), Xitinazaga o'xshash 3 protein (Yml) va gipoksiya bilan qo'zg'atilgan mitogen omil (HIMF) ni ifodalash orqali M2 makrofaglari yallig'lanish reaktsiyasini cheklaydi va I turdagi adaptivdir.immunitet, qoldiqni yo'q qilish, angiogenezni rag'batlantirish, yallig'lanishga qarshi rol o'ynash, hujayra apoptozini kamaytirish, hujayra proliferatsiyasini rag'batlantirish va to'qimalarni tiklashni rag'batlantirish (7,8).To'g'ri, IgAN ning buyrak fibrozida qaysi turdagi makrofag asosiy rol o'ynashi hali ham bahsli. . Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, CD68 va CD80 MO va M1 makrofaglarining o'ziga xos sirt belgilari sifatida ishlatilishi mumkin (9); CD163 - M2 makrofaglarida ifodalangan, M1 makrofaglarida ifodalanmagan juda o'ziga xos mannoz retseptorlari. Shunday qilib, CD68, CD80 va CD163 har xil turdagi makrofaglar mavjudligini ko'rsatish uchun marker sifatida ishlatilishi mumkin (10-12).

Bundan tashqari, AIM dastlab makrofaglarning ajratilgan oqsili sifatida kashf etilgan va shuning uchun Spa (13) deb nomlangan. Keyinchalik u leykotsitlarga antiapoptotik ta'siri aniqlangandan so'ng AIM deb nomlandi (14) yoki inson genom tashkiloti nomenklaturasiga ko'ra CD5L. AIM keng ko'lamli funktsiyalarga ega va leykotsitlar migratsiya muvozanatini, metabolizmni tartibga solishda muhim rol o'ynaydi.yallig'lanishjavob. Ko'pgina adabiyotlarda AIM immun-yallig'lanish reaktsiyasida (15), lipid gomeostazida, alkogolsiz rol o'ynashi ta'kidlangan.jigar kasalligi(16), otoimmün kasallik, ateroskleroz (17) va boshqa kasalliklar. So'nggi yillarda AIM ning buyrak kasalliklaridagi roli bo'yicha ko'plab tadqiqotlar o'tkazildi. Masalan, Tadashi Uramat va boshqalar. (18) AIM va oxLDL (oksidlangan past zichlikdagi lipoprotein, AIM ifodasini yuqori tartibga solish ta'siriga ega) ifodasini kamaytirish buyrak to'qimalarining fibrozini samarali ravishda kamaytirishi mumkin bo'lgan gipertenziyaga moyil sichqoncha modelida topilgan. Xuddi shunday, Megumi Oshima va boshqalar. (19) buyrak to'qimalarida AIM maydoni va makrofaglarning cho'kishi KKD bilan og'rigan bemorlarda proteinuriya va eGFR pasayishining og'irligi bilan ijobiy bog'liqligini aniqladi. Yuqoridagi barcha tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, AIM buyrak fibrozi jarayonida ham muhim rol o'ynaydi. Biroq, hozirgi vaqtda qarama-qarshi natijalar mavjud: O'tkir buyrak shikastlanishi modelida AIM buyrak tubulyar epiteliya hujayralari tomonidan apoptotik hujayra qoldiqlarini olib tashlashga yordam berishi aniqlangan (20).

Hozirgi vaqtda ko'plab tadqiqotlar buyrak kasalliklarida makrofaglar, AIM va TGF- 1 ning o'rni haqida batafsil ma'lumot berilgan, ammo IgAN rivojlanishida, fibroz jarayoni va o'zaro bog'liqligi bo'yicha uchtasining roli bo'yicha bir nechta tadqiqotlar mavjud. uch. Agar IgAN fibrozining rivojlanishining patogenezini aniqlash mumkin bo'lsa, u IgANni davolash va prognoz qilish uchun yangi oyna ochishi mumkin. IgAN fibrozining rivojlanishida makrofaglar, AIM va TGF- 1 rolini o'rganish uchun biz IgAN bemorlarining buyrak to'qimalarida makrofaglarning infiltratsiyasini va AIM va TGF- 1 ifoda darajasi va xususiyatlarini aniqladik. keyin uch va klinik bog'liq ko'rsatkichlar va IgAN bemorlarning buyrak fibroz sohasi o'rtasidagi munosabatlar tahlil.

USULLARI

Mavzular

Buyrak biopsiyasi orqali tasdiqlangan IgAN bilan kasallangan qirq nafar bemor Subei People kasalxonasidan ishga qabul qilindi. Surunkali tizimli kasalliklari (tizimli qizil yuguruk, qandli diabet, Henoch-Schönlein purpurasi, jigar sirrozi va boshqalar) (glyukokortikoidlarni davolash, immunosupressiya, ACEI, ARB va boshqalar) yoki rivojlangan buyrak etishmovchiligi (taxminiy glomerulyar filtratsiya tezligi) bo'lgan bemorlar. eGFR) 15ml/min/1,73m2 dan kam yoki unga teng) chiqarib tashlandi.eGFR darajalari Buyrak kasalliklarida dietani o'zgartirish (MDRD) tenglamasi yordamida hisoblab chiqilgan. Klinik ma'lumotlar (jins, yosh, vazn, kasallik tarixi) va laboratoriya ma'lumotlari ( biopsiya paytida qon zardobidagi albumin, sarum kreatinin, siydikdagi qizil qon tanachalari, 24 soatlik siydik oqsili va eGFR darajasi) nazorat sifatida buyrak o'smalariga qo'shni dissektsiya qilingan gistologik jihatdan normal buyrak to'qimalari ishlatilgan (n=11). Barcha sub'ektlardan yozma ma'lumotli rozilik olindi va tadqiqot Subei People kasalxonasining Etika qo'mitasi tomonidan tasdiqlandi.

Immunofluoresan va immunohistokimyoviy bo'yash

Inson buyragi to'qimalarining bo'limlari immunohistokimyoviy va immunofluoresan bo'yash bilan tahlil qilindi. Masson binoni inson buyrak to'qimalarining barcha bo'limlarida amalga oshirildi. Bo'limlar parafinsizlantirildi va 3 foizli vodorod dioksidi bilan ishlov berildi. Antigenni olish va blokirovka qilishdan so'ng, bo'limlar bir kechada inson CD68 antikori (1:600 ​​suyultirilgan, Abcam), inson CD80 antikori (1:600 ​​suyultirilgan, Abcam), inson CD163 antikori (1:600 ​​suyultirilgan, Abcam), inson AIM bilan inkubatsiya qilindi. antikor (1:150 suyultirilgan, Abcam) yoki inson TGF- 1 antikori (1:500 suyultirilgan, Abcam). Horseradish peroksidaza bilan belgilangan biotin bilan konjugatsiyalangan ikkilamchi antikor (1:200 nisbatda suyultirilgan, Biosintez biotexnologiyasi, Xitoy) va DAB bo'yalishi (ZSGB-Bio, Xitoy) bilan davolashdan so'ng, kesmalar mikroskop ostida kuzatildi. Har bir bo'lim uchun 10 ta tasodifiy tanlangan maydonlar (400 ×) tasvirlangan. Glomeruli va tubulalardagi makrofaglarning ifodasi Image-Pro Plus Image Analysis Software (Meyer Instruments, Inc., Xyuston, TX, AQSh) yordamida miqdoriy aniqlangan; Glomerullarda AIM va TGF- 1 ifodalari xuddi shu tarzda aniqlangan. Integratsiyalashgan optik zichlik (IOD) har bir tasvir uchun ikkita patologik ekspert tomonidan mustaqil ravishda o'lchandi. Keyin o'rtacha IOD/musbat bo'yalgan maydon (AIOD) hisoblab chiqildi. IgAN buyrak biopsiyalari va normal buyrak biopsiyalarida makrofaglar, AIM va TGF- 1 ifoda darajalari AIODni hisoblash orqali solishtirildi. Yadrolar xona haroratida 5 daqiqa davomida DAPI bilan bo'yalgan. Floresan yorliqli bo'limlarning tasvirlari floresan mikroskop (ZEISS, Axioimager.Z2) yordamida olingan.

Fibrozni baholash uchun Masson bo'yash

Fibroz maydoni yashil edi va biz fibroz darajasini aks ettirish uchun ko'rish maydonidagi yashil maydonning foizini hisoblab chiqdik. Har bir bo'lim uchun uchta yuqori kattalashtirish maydonlari tasodifiy tanlangan (barcha namunalar bir xil sharoitda suratga olingan), katta tomirlardan qochadi. IPP6.0 tasvirni tahlil qilish tizimi fibroz maydonining maydon nisbatini statistik tahlil qilish uchun ishlatilgan (barcha namunalar bir xil tarzda tahlil qilingan).

Statistik tahlillar

Statistik tahlil SPSS 22.0 yordamida amalga oshirildi. Ma'lumotlar o'rtacha ± SD yoki median (diapazon) sifatida ifodalangan. Muhim farqlar sinovdan o'tgan yoki bir tomonlama ANOVA yordamida baholandi. Eksperimental guruhlar orasidagi integratsiyalashgan optik zichlikni solishtirish uchun parametrik bo'lmagan Mann-Whitney U testi o'tkazildi. Ikki dumli P<0.05 was="" considered="" statistically="">

NATIJALAR

Buyrakdagi makrofaglarning tarqalishi Immunofluoressensiya va immunohistokimyo (1,2-rasmlar) shuni ko'rsatdiki, IgAN guruhidagi makrofaglar asosan buyrak tubulalari oraliqlarida, ba'zan esa glomerulyar kapillyar pleksusda va buyrak naychalari lümeninde normal taqsimlanmagan. buyrak to'qimasi.

Bundan tashqari, IgAN ning buyrak oraliqlaridagi M{0}}, Ml va M2 makrofaglari soni har xil edi va M0 ning M2(P) ga nisbatan ko'proq qutblanishi kuzatildi.<0.05, figure="">

Buyrak to'qimalarida AIM, TGF- 1 ifodasi IgAN guruhida AIM asosan glomerulyar kapillyar halqalarda va buyrak tubulali epiteliy hujayralarida, shuningdek, buyrak tubulyar lümenida ifodalanadi; TGF- 1 asosan buyrak tubulyar epiteliy hujayralarida, balki buyrak oraliqlarida ham ifodalanadi. Shu bilan birga, normal buyrak to'qimalarida AIM va TGF- 1 ifodasi kam yoki yo'q edi (4,5-rasm).

Makrofaglar, AlM, TGF- 1 lgANning klinik koʻrinishi bilan ifodalanishi

The infiltration of MO and M1 macrophages in the renal tissue of the IgAN group was not significantly correlated with age, sex, urinary red blood cell count,24-hour proteinuria, and eGFR (P>{0}}.05). M2 makrofag infiltratsiyasi soni zardobdagi kreatinin va 24-soatlik proteinuriya (r=0.447, P=0.004; r=0.436, P{ bilan ijobiy korrelyatsiya qilingan. {10}}.005) va eGFR (r=-0.332, P=0.004) bilan salbiy korrelyatsiya (6-rasm).24-soat siydik oqsili, sarum kreatinin va eGFR AIM va TGF- 1 bilan korrelyatsiya qilingan, ular orasida 24-soatlik siydik oqsili va sarum kreatinin darajasi AIM va TGF- 1 bilan ijobiy korrelyatsiya qilingan, eGFR esa AIM va TGF-B1 bilan salbiy korrelyatsiya qilingan. (1-jadval). M0 va M1 makrofaglari va klinik ko'rsatkichlar o'rtasida sezilarli korrelyatsiya bo'lmaganligi sababli, keyingi ma'lumotlar faqat M2 makrofaglarini hisobladi. Keyingi statistik tahlil shuni ko'rsatdiki, M2 makrofaglari, AIM va TGF-B1 ifodalari turli patologik turlarda har xil bo'lib, M2 makrofaglari, AIM va TGF o'rtasida korrelyatsiya bor edi- 1(2-jadval).

M2 makrofaglar, AlM, TGF- 1 va fibrotik maydonning korrelyatsiyasi

IgAN bilan og'rigan bemorlarning to'qimalarida fibrotik maydon va M{0}}turi makrofaglar, AIM va TGF- 1 o'rtasidagi korrelyatsiyaning statistik tahlili M2 makrofaglari fibrotik maydon bilan ijobiy bog'liqligini ko'rsatdi (7-rasm, r{ {4}}.777, P<0.01);aim was="" positively="" correlated="" with="" the="" fibrotic="" area(figure="" 8,r="0.768,"><0.01); tgf-β1="" was="" positively="" correlated="" with="" the="" fibrotic="" area="" (figure="" 9,="" r="0.853,"><>

MUHOKAZA

IgAN eng keng tarqalgan birlamchi glomerulonefrit bo'lib, bemorlarning taxminan 40 foizida 20-30 yil ichida oxirgi bosqich buyrak kasalligi (ESRD) rivojlanadi (21). Buyrak fibrozi barcha CKD uchun ESRD rivojlanishi uchun zaruriy jarayondir. Patologik ko'rinishlar ko'p miqdorda fibroblastlar va miofibroblastlarning shakllanishi va ko'p miqdordagi hujayradan tashqari matritsaning to'planishi bo'lib, glomeruloskleroz va buyrak tubulyar interstitsial fibrozga olib keladi. Oxir-oqibat, ko'p miqdordagi normal nefronlarning yo'qolishi tufayli buyrak funktsiyasi yo'qoladi (4). Hozirgi vaqtda buyrak fibrozi asosan to'rt bosqichga bo'linadi:1. Buyrak tubulyar epiteliya hujayralarining faollashishi va yallig'lanish tufayli monositlar / makrofaglarning infiltratsiyasi. 2.Sitokinlar, o'sish omillari va boshqa pro-fibrogenik omillarning ajralib chiqishi.3. Fibrozning shakllanishi asosan matritsa oqsillarining cho'kishida namoyon bo'ldi. 4. Hujayradan tashqari matritsaning (ECM) cho'kishi buyrakning strukturaviy va funktsional buzilishining asosiy bosqichidir (samarali nefronlarning sezilarli darajada kamayishi va glomerulyar filtratsiya tezligining yanada pasayishi).

Miyeloid ildiz hujayralari monositlarga differensiyalanadi va suyak iligidan qon aylanish tizimiga kiradi. Qon aylanishidagi monositlar yallig'lanish va travma kabi turli xil ogohlantirishlar ostida to'qimalarga ko'chib o'tadi va infiltratsiyalanadi va keyin makrofaglarga differensiyalanadi. Makrofaglar tabiiy immunitet tizimidagi heterojen hujayralar bo'lib, mahalliy mikro muhitga moslashish uchun o'z fenotiplarini dinamik ravishda tartibga sola oladi. Yallig'lanish signallari bilan boshqariladigan qon aylanishdagi monositlar buyrak ichiga kirib, qon tomir endotelial hujayralariga qo'shilib, bir vaqtning o'zida kimyokinlar va surunkali yallig'lanish omillarining chiqarilishini keltirib chiqaradi. Bu turli yo'llar bilan klassik faollashtirilgan makrofaglarga (M1) yoki selektiv faollashtirilgan makrofaglarga (M2) differensiallanadigan buyrak oraliqlarida monotsitlarning keng lokal agregatsiyasiga olib keladi. Dastlab patogenlar va nekrotik hujayralar tollga o'xshash retseptorlarni va boshqa tug'ma immun retseptorlarini faollashtiradi, bu esa M{3}} makrofaglarning M1 makrofaglarga qutblanishiga yordam beradi. M1 makrofaglari buyrak shikastlanishining dastlabki bosqichida bazal membrana orqali to'planib, bir qator yallig'lanish reaktsiyalarini kuchaytiradi va buyrakning keyingi shikastlanishiga olib keladi. Shikastlanishning rivojlanishi sifatida makrofaglar tomonidan fagotsitlangan apoptotik va nekrotik hujayralar, shuningdek, yallig'lanishga qarshi omillarning keyingi avlodi makrofaglarning M2 makrofaglari tomon qutblanishiga yordam beradi. M2 makrofaglari asosan yallig'lanishga qarshi rol o'ynaydi, buyrakni tiklashni rag'batlantiradi va fibrozni keltirib chiqaradi (6,22-26). Shuning uchun M1 va M2 makrofaglarining dinamik muvozanati yallig'lanish va to'qimalarni tiklash jarayonini ko'rsatadi, bu buyraklar prognozini aniqlaydi va makrofaglarga qaratilgan terapiyaga harakat qiladi.

Ushbu tadqiqotda biz IgAN tashxisi qo'yilgan bemorlarning buyrak patologik to'qimalarini tanladik va turli makrofaglarning polarizatsiyasini kuzatdik. M0ni ifodalash uchun CD68, M1ni ifodalash uchun CD80 va M2ni ifodalash uchun CD163 ni tanladik. Bizning natijalarimiz shuni ko'rsatdiki, M0 (CD68 *) makrofaglar, M1 (CD80 *) makrofaglar va M2 (CD163 *) makrofaglar soni normal buyrak bilan solishtirganda sezilarli darajada ko'paygan, bu makrofaglarning nisbatan aniq infiltratsiyasi mavjudligini ko'rsatadi. lgAN bemorlarining buyrak to'qimalari.

It was not only found that the infiltration of macrophages in the renal tissue of IgAN patients increased significantly, but also found that there were differences in the number of M0, Ml, and M2 macrophages in the interstitium of lgAN patients, with more polarization of M0 towards M2. In other words, the infiltration of M2 macrophages is mainly found in the renal tissue of IgAN patients. There was a positive correlation between M2 macrophages and fibrotic area; The distribution of M0 and M1 macrophages in the lgAN group had no significant correlation with age, sex, urinary red blood cell count, 24-hour proteinuria, and eGFR(P>0.05); Biroq, M2 makrofag infiltratsiyasi soni zardobdagi kreatinin va 24-soatlik proteinuriya bilan ijobiy bog'liqdir; M2 makrofaglari IgAN fibrozining rivojlanishida muhimroq rol o'ynashi isbotlangan.

AIM shuningdek, ateroskleroz, alkogolsiz jigar kasalligi (16), insulin qarshiligi (27), autoimmun kasalliklar va boshqalar kabi ko'plab kasalliklarda muhim rol o'ynaydi. Shu bilan birga, AIM buyrak fibrozi bilan chambarchas bog'liq. Megumi Oshima va boshqalar (19) 43 buyrak biopsiyasi bemoridan buyrak to'qimasini oldi va AIM va makrofagning cho'kma maydoni bemorlarda proteinuriya va eGFR pasayishining og'irligi bilan ijobiy bog'liqligini aniqladi. Bu AIM buyrak shikastlanishini kuchaytirgan bo'lishi mumkinligini taxmin qildi. Tadashi Uramat va boshqalar (18) sichqonlarda o'z-o'zidan paydo bo'ladigan gipertenziya tendentsiyasi (SHRsp) modelini qo'llash orqali og'ir gipertenziya va buyrak shikastlanishini keltirib chiqardi. Gipertenziyani tegishli dorilar bilan davolashdan so'ng, glomeruli va interstitiumga infiltratsiya qiluvchi makrofaglar soni sezilarli darajada kamayganligi aniqlandi. Nazorat guruhi bilan solishtirganda, AIM va oxLDL ifodalari sezilarli darajada kamaydi. Bundan tashqari, buyrak to'qimalarida fibroz darajasi davolanmagan guruhga qaraganda kamroq edi.

Bizning tadqiqotimizda har bir patologik darajadagi AIM ifodasida sezilarli farqlar mavjud edi va uning ifodasi M2 makrofaglari, TGF- 1 va buyrak fibrozisi darajasi bilan sezilarli darajada ijobiy korrelyatsiya qilindi. Ushbu tajriba va yuqoridagi shartlarning barchasi AIM ning CKD ning buyrak fibroz jarayoni bilan bog'liqligini ko'rsatadi, bu AIM ning makrofaglarga anti-apoptotik ta'siri bilan bog'liq bo'lishi mumkin, keyin esa doimiy yallig'lanish signallari fibrozning keyingi rivojlanishiga yordam beradi. Takako Tomita va boshqalar (28) in vitro xamirturush polisaxaridlari tomonidan qo'zg'atilgan peritonitli sichqonlardan nekrotik hujayralarni ajratib olishdi va AIM Ml va M2a makrofaglarining fagotsitozini nekrotik hujayralarga oshirishi mumkinligini aniqladilar. Shuningdek, IgAN modelida va ishemiya-reperfuziyaning (IRI) o'tkir buyrak shikastlanishi modelida AIM makrofaglar tomonidan nefritni keltirib chiqaradigan IgAl va apoptotik hujayralarni tozalashga yordam berishi aniqlandi. Yuqoridagi tadqiqotlardan ma'lum bo'lishicha, AIM makrofaglar kabi kasallikning turli bosqichlarida turli rol o'ynashi mumkin, buyrak kasalliklarida AIM roli esa makrofaglarga o'xshash bo'lishi mumkin.

IRI sabab bo'lgan CKD modelida M2 makrofaglari asosan TGF- 1 ajralishi natijasida yuzaga keladigan buyrak fibrozi jarayoni bilan chambarchas bog'liqdir (29). TGF- 1 TGF-super oilasiga tegishli bo'lib, CKD rivojlanishida muhim rol o'ynaydi(30). Naychali epitelial miofibroblast transdifferentsiyasi (TEMT) ham buyraklararo fibrozning muhim mexanizmi hisoblanadi va TGF{6}} TEMTni tartibga soluvchi muhim sitokindir (31). TGF- 1 neytrallash antikorlari, ingibitorlari, gen nokauti va TGF- 1 ni iste'mol qilish uchun boshqa usullarni qo'llash orqali buyrak fibrozi darajasini samarali ravishda kamaytirish mumkin (32). Hozirgacha buyrak fibrozini keltirib chiqaradigan TGF{11}} mexanizmlari asosan quyidagi nuqtalarni o'z ichiga oladi: 1. Kollagen I va fibronektin kabi hujayradan tashqari matritsa sintezini induktsiya qilish (33). 2. Matritsa metalloproteinaza (MMP) va metalloproteinazaning to'qima inhibitori (TIMPs) muvozanatdan chiqib, hujayradan tashqari matritsaning degradatsiyasini kamaytiradi.3. Mezangial hujayralar proliferatsiyasini va kollagen sekretsiyasini rag'batlantiring va epiteliya va podotsit hujayralariga zarar etkazing, shu bilan yallig'lanishni va to'qimalarning fibrozini yanada kuchaytiradi (34).4. Miyofibroblastlarning turli manbalardan (masalan, peritsitlar, epitelial hujayralar, endotelial hujayralar, fibroblastlar, makrofaglar va boshqalar) transdifferentsiyasi va proliferatsiyasini rag'batlantirish, shu bilan fibroz rivojlanishiga vositachilik qilish (35). Oldingi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, IgANda TGF-B1 ning mRNK va oqsil ifodasi va buyrak to'qimalarida M2 makrofaglarining infiltratsiya darajasi normal buyrak to'qimalariga nisbatan sezilarli darajada oshgan (31), TGF- 1 M2 makrofaglari bilan birgalikda ifodalangan. buyrak biopsiya to'qimalarida CKD sabab bo'lgan gipertenziya. Bularning barchasi M2 makrofaglari TGF- 1 orqali buyrak fibrozida rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatdi.

Ushbu tajribada biz patologik darajaning oshishi bilan M2 makrofagining infiltratsiyasi va AIM va TGF- 1 ifoda darajasi ham ortib borayotganligini aniqladik. Turli patologik guruhlar o'rtasida sezilarli farq bor edi. Uchalasi ham IgAN bilan og'rigan bemorlarning 24-soatlik siydik oqsili, sarum kreatinin, eGFR va boshqa klinik ko'rsatkichlari bilan chambarchas bog'liq edi va uchtasi va buyrak fibrozi sohasi o'rtasida sezilarli ijobiy korrelyatsiya mavjud edi, bu M2 makrofaglar, AIM va TGF-B1 lgAN ning paydo bo'lishi va rivojlanishida ishtirok etgan va IgAN ning fibroz jarayoni bilan chambarchas bog'liq edi. Ushbu tajriba natijalari Braga va boshqalarning tadqiqotiga mos keldi. (36,37), M2 makrofaglari MyD88 signalizatsiya yo'lida bir tomonlama ureteral obstruktsiyaning (UUO) buyrak fibrozida ishtirok etishini aniqladi. Bundan farqli o'laroq, tadqiqotlar makrofaglar obstruktiv nefropatiyaning tiklanish bosqichida antiqahramon rolini o'ynashini aniqladi. Nishida va boshqalar. (38) interstitsial makrofaglardagi angiotensin II 1-toifa retseptorlari (Agtr1) UUO ning keyingi bosqichida buyrak fibrozini kamaytirish uchun ishlashini ko'rsatdi. Lopez-Guisa va boshqalar (39) makrofaglar UUOda mannoz retseptorlari 2 (Mrc2) ni ifodalash orqali lizosomal kollagen aylanish yo'lini faollashtirish orqali fibrozni susaytiruvchi rol o'ynashini tasdiqladi.

M2 makrofaglari, AIM va TGF- 1 IgAN fibroz jarayonida muhim rol o'ynaydi va uchalasi bir-biriga ta'sir qiladi. Biroq, ushbu tajribaning kichik namunasi va o'zaro ta'sir mexanizmi va uchtasi o'rtasidagi munosabatlar tufayli hayvonlarning tegishli tajribalarini qo'shimcha tekshirish kerak bo'ladi.