Hujayra o'limi va o'simta immunitetida GTPazni faollashtiruvchi oqsillarning roli

Abstrakt

GTPaz-faollashtiruvchi oqsil (GAP) GTPase oqsilining salbiy regulyatori bo'lib, u faol GTPase-GTP shaklini GTPase-GDP shakliga aylantirishga yordam beradi. GTPaz oqsillarini va boshqa domenlarni tartibga solish qobiliyatiga asoslanib, GAPlar turli xil hujayra talab jarayonlarida bevosita yoki bilvosita ishtirok etadi. Biz tartibga solinadigan hujayra o'limini (RCD), asosan apoptoz va autofagiyani, shuningdek, ba'zi yangi RCDlarni tartibga soluvchi mavjud dalillarni ko'rib chiqdik, ularning kasalliklar, ayniqsa saraton bilan bog'lanishiga alohida e'tibor qaratdik. Shuningdek, biz GAPlar o'simta immunitetiga ta'sir qilishi mumkinligini ko'rib chiqdik va GAP, RCD va o'simta immunitetini bog'lashga harakat qildik. Ushbu jarayonlarni tartibga solish uchun GAPlarni chuqurroq tushunish patologik hujayralar yo'qolishining oldini olish yoki saraton hujayralari o'limiga vositachilik qilish uchun yangi terapevtik maqsadlarni topishga olib kelishi mumkin.

Hujayralarning tartibga soluvchi o'limi immunitet tizimidagi tartibga soluvchi hujayralar sinfining faol o'limini anglatadi va shu bilan immunitet reaktsiyasining intensivligi va davomiyligini tartibga soladi. Tartibga soluvchi hujayralar immun tizimining gomeostazini saqlash uchun muhim bo'lgan tartibga soluvchi T hujayralari va tartibga soluvchi B hujayralari va boshqalarni o'z ichiga oladi. Hujayralarning tartibga soluvchi o'limi va immunitet o'rtasida yaqin bog'liqlik mavjud. Hujayralarning tartibga soluvchi o'limi immunitet reaktsiyasining intensivligi va davomiyligiga va shuning uchun immunitet darajasiga ta'sir qilishi mumkin. Bir tomondan, tartibga solinadigan hujayra o'limi immunitetni kuchaytirishi va patogenlarning tozalanishiga yordam beradi. Boshqa tomondan, ortiqcha tartibga soluvchi hujayra o'limi ham immunitetni zaiflashtirishi mumkin, bu infektsiya va otoimmün kasalliklarga moyil bo'lishiga olib keladi. Xulosa qilib aytganda, tartibga soluvchi hujayra o'limi immunitet bilan chambarchas bog'liq. Tegishli tartibga soluvchi hujayralar o'limi immunitetni kuchaytirishi va patogenlarning tozalanishiga yordam berishi mumkin, ammo ortiqcha tartibga soluvchi hujayra o'limi immunitetni zaiflashtirishi mumkin, bu esa tanani infektsiyaga va otoimmün kasalliklarning paydo bo'lishiga moyil qiladi. Shuning uchun immunitetni yaxshilashga jiddiy e'tibor qaratishimiz kerak. Cistanche immunitetni oshirishi mumkin. Cistanche turli xil antioksidant moddalarga boy, masalan, vitamin C, vitamin C, karotinoidlar va boshqalar. Bu ingredientlar erkin radikallarni tozalashi, oksidlovchi stressni kamaytirishi va immunitetni yaxshilashi mumkin. immunitet tizimining qarshiligi.

Cistanche deserticola qo'shimchasini bosing

Kalit so‘zlar:

GTPazni faollashtiruvchi oqsillar, tartibga solinadigan hujayra o'limi, o'simta immuniteti.

Kirish

Kichkina guanozin trifosfatazalarning (kichik GTPazalar) inson Ras superfamiliyasi (monomerik GTPazalar) 150 dan ortiq a'zolarni o'z ichiga oladi [1] va odatda beshta asosiy oilaga bo'linadi: Ras, Rho, Rab, Arf va Ran oilalari [2]. Ular turli xil hujayra jarayonlari, jumladan signal uzatish, materiallarni tashish va sitoplazmatik skeletning qurilishi bilan bog'liq. Kichik GTPazalar ikki xil konformatsion holatga ega va ular orasida oldinga va orqaga aylanishadi.

Faollashtirilgan holatda ular GTP bilan bog'lanadi va YaIM uchun buning aksi. Ushbu holatning o'tish jarayoni uchta regulyator tomonidan boshqariladi: guanin nukleotid almashinuvi omillari (GEF), guanin nukleotid dissotsiatsiyasi inhibitörleri (GDI) va GTPazni faollashtiruvchi oqsillar (GAPs) [4]. Ular orasida GEFlar GTP bilan bog'lanishni rag'batlantirish orqali GTPazni faollashtiradigan ijobiy omillardir, GDI va GAP esa mos ravishda GTPni sekvestrlash va gidrolizlash orqali GTPazni faolsizlantiradigan salbiy omillardir [3, 4].

GAPlar 50 dan 250 kDa gacha bo'lgan o'lchamdagi bir nechta strukturaviy domen oqsillaridir (1-rasm). GTPazlarning Ras superfamiliyasiga mos ravishda GAPlarni ham beshta asosiy oilaga bo'lish mumkin: Ras-GAPs, RhoGAPs, Rab-GAPs, Arf-GAPs va Ran-GAPs oilalari. Ras superoilasi uchun GAPlardan farqli o'laroq, G protein signalizatsiyasi (RGS) regulyatorlari deb ataladigan GAPlar klassi geterotrimerik G oqsillariga ta'sir qiladi [5, 6]. YaIM bilan bog'langan konformatsiyaga kirgandan so'ng, GAPlar odatda GTPni gidrolizlash orqali mos keladigan quyi oqim signal kaskadlarini tugatishi mumkin. GTP gidroliz reaktsiyasi juda sekin, ammo GAPlar gidroliz tezligini oshirish uchun parchalanish bosqichini bir necha darajaga tezlashtirishi mumkin. RasGTP gidrolizi paytida an'anaviy GAPlar gidrolizni rag'batlantirish uchun maqsadli GTPazning nukleotid bog'lovchi trubasiga arginin barmog'i yoki asparagin bosh barmog'ini kiritadi [7, 8], RGS oqsillari esa G-oqsil bilan bog'langan retseptorlarining faol G subbirliklari bilan bevosita bog'lanadi. (GPCR) gidrolizga olib keladi [6].

Fiziologik jihatdan hujayra o'limi to'qimalar va organlarning funktsiyasi va hajmini tartibga soluvchi va saqlaydigan gomeostatik mexanizmdir. Tasodifiy hujayra o'limidan (ACD) sezilarli darajada farq qiladi, tashqi muhitning buzilishi oqibatlari, tartibga solinadigan hujayra o'limi (RCD), genetik tomonidan aralashuvi mumkin bo'lgan endogen genetik kodlangan molekulyar tuzilgan signal kaskadlari va mexanizmlarini faollashtiradigan fiziologik yoki patologik noqulayliklar uchun talab qilinadi. yoki farmakologik tibbiyot. RCD ikkita asosiy turga bo'linishi mumkin: apoptotik va noapoptotik. Apoptoz dasturlashtirilgan hujayra o'limining (PCD) eng keng tarqalgan shakli bo'lsa, apoptotik bo'lmagan RCDning yana bir asosiy toifasi, jumladan nekroptoz, autofagiya, mitotik falokat, piroptoz, ferroptoz, metuoz, proptoz, parthanatos, lizosomaga bog'liq hujayra o'limi, entozis va onkozga ham e'tibor qaratilmoqda [9, 10].

Hujayra o'limining bu har xil turlari morfologik o'zgarishlar va ularning o'lim stimullari bilan bog'liq biokimyoviy xususiyatlari bilan ajralib turadi, ammo hujayra o'limining ba'zi shakllari apoptoz va autofagik hujayra o'limi kabi molekulyar xususiyatlarning ma'lum kesishishlari bilan boshqalardan to'liq mustaqil emas [11] ]. Oddiy hujayra o'limi qoidalaridan qat'i nazar, saraton hujayralari ko'p hollarda tegishli genetik mutatsiyalar yoki RCDni chetlab o'tish uchun hujayra o'limi signallarining uzatilishiga ta'sir qiluvchi epigenetik modifikatsiyalarni ishlab chiqarish orqali omon qoladi.

GTPaz faolligini GAPlar tomonidan tartibga solish, xususan, hujayra o'sishi, ko'payishi va o'limida bir qator signal o'zgarishlarini keltirib chiqaradi va biz ushbu uchta o'rtasidagi aloqalarni o'rganish uchun RCD va o'sma immuniteti nuqtai nazaridan kuzatishimiz mumkin bo'lgan narsalarni aniqladik. Ushbu sharhda biz birinchi navbatda turli xil RCDlar uchun GAPning molekulyar mexanizmlarini tushunishni muhokama qilamiz, ko'p sonli individual misollar bilan ko'rsatamiz (1-jadval) va nihoyat, asosiy e'tibor GAPlar tomonidan o'sma immunitetini tartibga solishga qaratiladi. . Ushbu bilimlarni umumlashtirib, biz ushbu jarayonlarni GAP bilan tartibga solishning patofiziologik oqibatlarini batafsilroq ko'rib chiqamiz va ushbu yangi topilmalar asosida saraton kasalligini davolashning istiqbolli yondashuvlarini ta'kidlaymiz.

Apoptoz

Apoptoz PCD ning bir shakli bo'lib, xromatin kondensatsiyasi va hujayra qisqarishining (piknoz) morfologik xususiyatlari tufayli "qisqarish nekrozi" [12] deb ham ataladi. Bundan tashqari, uning xususiyatlariga DNK parchalanishi (karyorrhexis), apoptosoma hosil bo'lishi va membranalarning shakllanishi kiradi [9]. Ikkita umumiy signalizatsiya yo'llari apoptozni keltirib chiqaradi: bir yo'l ichki yo'l bo'lib, bu mitoxondriyal membrana potentsiali va tashqi membrana o'tkazuvchanligining o'zgarishi bilan bog'liq bo'lib, so'ngra sitoxrom c kabi mitoxondriyal oqsillarning chiqarilishini rag'batlantiradi va shu bilan kaspaza 3 ni faollashtiradi va apoptosomalarni hosil qiladi [13] ]. Bu jarayon oqsillarning BCL-2 oilasi, asosan proapoptotik oqsillar (BAX, BAK, BIM, PUMA va BID) va antiapoptotik oqsillar (BCL-2, BCL-XL va MCL1) tomonidan boshqariladi. 14]. Boshqa yo'l - o'limga olib keladigan signalizatsiya kompleksi (DISC) va o'lim retseptorlari (hujayra membranasi oqsili), masalan, Fas, o'simta nekrozi omili (TNF) retseptorlari va TNF bilan bog'liq apoptozni qo'zg'atuvchi ligand tomonidan boshlangan tashqi apoptoz yo'lidir. (TRAIL) retseptorlari, ular oxir-oqibatda kaspaza proteaz oilasini faollashtiradi, hujayra apoptozi ijrochilari va hujayra apoptozini qo'zg'atadi [13, 15].

Apoptozning buzilishi otoimmün kasalliklar, neyrodegenerativ kasalliklar va o'smalarning paydo bo'lishi va rivojlanishi bilan chambarchas bog'liq. Masalan, saraton hujayralari ko'pincha cheksiz ko'payishni ta'minlash uchun apoptozni inhibe qilish xususiyatlariga ega.

Rivojlanayotgan tadqiqotlar GAPlarning apoptotik progressiya bilan chambarchas bog'liqligini ko'rsatdi (2-rasm). Ba'zi GAPlar organizmni himoya qilish uchun o'simta hujayralarining apoptozini rag'batlantirishi mumkin. p120RasGAP, G-oqsil signalizatsiyasi regulyatori 3 (RGS3), jigar saratoni 1 (DLC1), DOC-2/ DAB2 o'zaro ta'sir qiluvchi oqsil (DAB2IP) va STARD13da o'chiriladi, chunki beshta GAP muvozanatga ta'sir qilishi mumkin. antiapoptotik oqsillar va proapoptotik oqsillar va/yoki apoptozni qo'zg'atuvchi mos keladigan signalizatsiya yo'li. p120RasGAP (shuningdek, RASA1 sifatida ham tanilgan), RASning klassik GAP, uning transkripsiya regulyatsiyasi bostirilganda Rasga bog'liq o'simtani keltirib chiqaradi. Sorafenib gepatotsellyulyar karsinomada (HCC) maqsadli agent sifatida o'simta hujayralarining apoptozini qo'zg'atishi mumkin. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, uning muhim yo'li terapevtik ta'siri uchun p120RasGAP darajasini uning ifodasi va barqarorligini oshirish uchun gipofiz gomeobox 1 (PITX1) fosforlanishini rag'batlantirish orqali ko'taradi [16]. Biroq, apoptozni muvaffaqiyatli qo'zg'atish mumkinmi, signalizatsiya yo'li faolligi darajasiga bog'liq. Kaspaza{18}} yumshoqroq faollashadi, bu apoptozga qarshi turadi va p120RasGAPni ikkita bo'lakka bo'lish orqali hujayraning omon qolishiga yordam beradi; uning N-terminal fragmenti PI3k/Akt yo'lini faollashtiradi va faqat kaspazaning giperaktivlashuvi apoptotik hujayralar o'limiga yordam beradi [17, 18].

HCCda RGS3 ifodasiga onkogen lncRNA HOXD-AS1 ta'sir qiladi, bu RGS3 ning mRNK darajasini pasaytiradi va apoptozning oldini olish uchun MEK/ERK signalizatsiya yo'lini faollashtiradi [19]. HOXD-AS1, shuningdek, ARHGAP11A (RhoGAP) ifodasini kuchaytiradi va raqobatdosh endogen RNK (ceRNK) bo'lib xizmat qilib, miR19 ni bostirish orqali metastazning paydo bo'lishiga olib keladi [19]. HOXD-AS1ga o'xshab, STARD13 (DLC2, RhoGAP) 3'UTR ceRNK vazifasini bajaradi va ko'krak saratonida miR{16}}b bilan raqobatbardosh bog'lanib, Bcl{15}} modifikatsiya qiluvchi omil (BMF) ifodasini oshiradi.

Shu bilan birga, STARD{0}}'UTR BMF/Bcl-2 ning apoptozning ichki yo'lini faollashtirish uchun Bax va sitoxrom c ni chiqarish uchun o'zaro ta'sirini kuchaytirishi mumkin [20]. DLC1 va DAB2IP apoptozni qo'zg'atish uchun mos keladigan yo'lga va maqsadli oqsilga bevosita ta'sir qiladi. Masalan, DLC1 (RhoGAP) TNFAIP3/A20 ifodasini tartibga soladi va angiosarkomada NF-kB signalini inaktivatsiya qilish orqali hujayra o'limini qo'zg'atish uchun BCL211/BIM va kaspaza-3 ifodasini kuchaytiradi [21]. DAB2IP ning apoptozni rag'batlantirishga ta'siri saraton kasalligida bir nechta signalizatsiya yo'llarini o'z ichiga oladi [22]. Prostata saratonida (PCa) DAB2IP apoptozga ta'sir qilishda ikki tomonlama rol o'ynaydi. Birinchidan, DAB2IP STAT3 bilan bevosita o'zaro ta'sir qiladi va uning fosforillanishini (tirozin 705 va serin 727) va transaktivatsiyasini inhibe qiladi, shu bilan proapoptotik genlar (Bax) va antiapoptotik genlar (omon qolgan, Bcl-2 va Bcl) muvozanatli ifodasini buzadi. -xL) va apoptozni rag'batlantiradi. Ikkinchidan, DAB2IP ichki yo'llarni faollashtiradi, shu jumladan mitoxondriyal membrana potentsialining buzilishi va sitoxrom c, Omi / HtrA2 va Smac ning chiqarilishi, natijada kaspaza kaskadini faollashtiradi [23].

RACGAP1 apoptozni inhibe qilish orqali metastaz va saraton rivojlanishiga yordam beradi. RACGAP1 Rho oilasining kichik G oqsillariga ta'sir qiladi, GTP gidrolizini rag'batlantiradi va CDC42 va RAC1 ni tartibga soladi. RACGAP1 ning ifodasi va barqarorligiga STAT3 va epiteliya hujayralarini o'zgartirish ketma-ketligi 2 (ECT2) ta'sir qiladi. HCCda RACGAP1 ning transkripsiya omili bo'lgan STAT3 RACGAP1 ifodasini ko'tarishi mumkin, so'ngra RACGAP1 transkripsiya koaktivatori ha bilan bog'liq proteinni (YAP) faollashtirish uchun F-aktin to'planishi orqali Hippo signalizatsiya yo'lini kamaytiradi. YAP bilan nukleoporin translokatsiya qilingan promotor mintaqasining (TPR) transkripsiyasi yuqori darajada tartibga solinadi. TPR o'z navbatida markaziy shpindeldagi RACGAP1 ning fosforlanishi va lokalizatsiyasini tartibga solishi mumkin. Natijada apoptoz inhibe qilinadi va o'simta hujayralarining o'sishi ta'minlanadi [24]. ECT2, kichik GTPazalarda guanin nukleotid almashinuvining katalitik agenti [25], RacGAP1 bilan o'zaro ta'sir qiladi. HCCda, bir tomondan, ECT2 RacGAP1 oqsilining barqarorligini ta'minlaydi, boshqa tomondan, RacGAP1 EKT vositachiligida RhoA faollashishiga va HCC hujayralari metastaziga yordam beradi [26]. Bazalga o'xshash ko'krak saratoni (BLBC) da, RACGAP1 hujayralarini nokdaun qilish sitokinezda muvaffaqiyatsizlikka uchragan va apoptoz boshlanishiga sabab bo'lgan [27].

Albatta, GAPlar saratondan tashqari apoptoz bilan bog'liq boshqa kasalliklarda ham muhim rol o'ynaydi. O'z vaqtida va noto'g'ri apoptoz yurak-qon tomir kasalliklarining paydo bo'lish darajasini oshiradi. Kapillyar malformatsiya-arteriovenoz malformatsiyasi bo'lgan bemorlarning 70 foizida RASA1 genida inaktivatsiyalangan mutatsiyalar mavjud. Katta ehtimol bilan, apoptozga qarshi vositachilikda RASA1 ning ajralgan N-terminal fragmentining funktsiyasiga asoslanib, RASA1 etishmovchiligi limfa tomirlari (LV) endotelial hujayralarining apoptoziga olib keladi va LV klapanlarining buzilgan shakllanishini qo'zg'atadi [28].

Bundan tashqari, RGS5 nafaqat proapoptotik oqsillar, antiapoptotik oqsillar va kaspaza-3 faoliyatini muvofiqlashtiribgina qolmay, balki miokard ishemiya-reperfuziyasida mavjud bo'lgan kardiyomiyositlar apoptozini inhibe qilish uchun JNK1/2 va p38 signalizatsiya yo'llarini ham inhibe qiladi [29] ]. Keraksiz apoptoz ham nevrologik kasalliklar va optik neyropatiya bilan bog'liq. Tadqiqotchilarning ta'kidlashicha, yangi nomga ega bo'lgan DAB2IP ning apoptoz signalini tartibga soluvchi kinaz 1-o'zaro ta'sir etuvchi oqsil-1 haddan tashqari ko'payishi miya endotelial hujayralarining amiloid tomonidan qo'zg'atilgan apoptoziga vositachilik qilish orqali Altsgeymer kasalligining rivojlanishiga yordam beradi. TBC1D17 ning haddan tashqari ko'payishi optik neyropatiyaga erishish uchun retinal hujayralar o'limiga yordam beradi [30, 31].

Xulosa qilib aytganda, yuqorida aytib o'tilgan GAPlar apoptotik signalizatsiya yo'llarini faollashtirish yoki inhibe qilish va apoptozga ta'sir qilish uchun maqsadli oqsil yoki signalizatsiya yo'llari bilan o'zaro ta'sir qiladi va shu bilan kasallikning rivojlanishiga ta'sir qiladi. Doimiy ravishda olimlar o'smalarning mexanizmlari va terapevtik strategiyalariga katta e'tibor berishdi. Bu erda biz patologik jarayonni aniqlash va o'smalarning terapevtik ta'sirini yaxshilash uchun apoptozga ta'sir qiluvchi ba'zi GPAlarni kiritamiz. Albatta, GAP tadqiqoti boshqa patologik jarayonlarning maxsus mexanizmlarini ham ochib beradi, bu bizga dizaynni yaxshiroq tushunishga yordam beradi va maxsus maqsadlar uchun samarali davolashni ishlab chiqishga yordam beradi.

Apoptotik bo'lmagan RCD

Ushbu bo'lim GAP bilan bog'liqligini tushuntirish uchun nafaqat autofagiyaga bog'liq hujayra o'limi, balki ferroptoz, piroptoz va boshqa norasmiy turlar kabi hujayra o'limining yangi shakllarini ham qamrab oladi (3-rasm).

Avtofagiyaga bog'liq hujayra o'limi

Jismoniy gomeostazimiz va sog'lig'imizni saqlab qolish uchun hujayraning ortiqcha va zararli tarkibiy qismlarini yo'q qilish uchun autofagiyani faollashtirish kerak. Avtofagiya muhim, saqlanib qolgan va normal hujayrali jarayon bo'lib, u har doim bir necha bosqichlarga bo'linadi: fagoforlarning induksiyasi, autofagosomalar va avtolizosomalarning shakllanishi, luminal tarkibning degradatsiyasi va resirkulyatsiyasi. Asosiy xarakteristikalar maxsus membrana tuzilmalari, jumladan fagoforlar, autofagosomalar va avtolizosomalardir. Avtofagiya hujayraning omon qolish mexanizmi hisoblanadi, ammo avtofagiya hujayraning imkoniyatlaridan tashqarida haddan tashqari faollashganda, bu hujayra o'limiga olib keladi, bu autofagiyaga bog'liq hujayra o'limi (ADCD) deb ataladi. ADCD ni aniqlash autofagik faollikning ortib borishi va boshqa shakllar tufayli hujayra o'limini istisno qilish xususiyatlarini talab qiladi va u autofagiya omillarini genetik va / yoki farmakologik inhibe qilish orqali o'zgartirilishi mumkin [32].

Biroq, ADCD tushunchasi hali ham juda ziddiyatli. Bir tomondan, avtofagiya va apoptoz kabi boshqa RCDlar o'rtasidagi o'zaro bog'liqlikning mavjudligi ADCDni mustaqil hujayra o'limi jarayoni sifatida faqat tegishli molekulyar va morfologik belgilar bilan aniqlashni qiyinlashtiradi, boshqa tomondan esa, o'limga olib keladigan kasalliklarni tasniflash chegarasi. va halokatli bo'lmagan autofagiyani aniqlash qiyin [33, 34]. O'smalarda autofagiyaning roli ikki tomonlama bo'lishi mumkin. Avtofagiyaning yo'qolishi sichqoncha modellarida o'simta rivojlanishiga yordam bergan bo'lsa-da, ko'proq dalillar avtofagiya o'simtaga xos yallig'lanish reaktsiyalarini bostirishi va ozuqa moddalari cheklangan mikro muhitda o'simta hujayralarining metabolik faolligiga yordam berishi va o'simta o'sishiga yordam berishi mumkinligini ko'rsatadi [35, 36]. Resveratrol va mishyak trioksidi kabi ba'zi saratonga qarshi dorilar ADCD ni qo'zg'atishi mumkinligi ko'rsatildi [37-39] va bundan tashqari, ADCD boshqa kotransformatsiyalangan genlar [40] bo'lmaganda onkogen Ras-ekspressiv hujayralarda paydo bo'ladi, ammo uning turli o'smalardagi roli o'rganilishi kerak. Shuning uchun biz bu erda GAPlarning avtofagiyadagi roli haqida faqat cheklangan kirishni taqdim etamiz.

Avtofagosomalar avtofagiyaning morfologik belgilaridir, avtofagiya (ATG) bilan bog'liq oqsillar esa avtofagosoma shakllanishining kalitidir va avtofagiyaning molekulyar belgilaridir. RAB GTPazalari hujayra ichidagi vesikulalarni tashishni boshqarishi mumkin [41] va autofagosomalarning kamolotini belgilashi mumkin [42]. Taxminan 10 ta RAB oqsili avtofagiyada aniq funktsiyalarga ega [43]. Shuning uchun RABGAPlar, jumladan TBC (TRE2-BUB2-CDC16) domenini o'z ichiga olgan RABGAPlar ham avtofagiyada ishtirok etadi. RAB33B fagotsitlarga Atg12-Atg5-Atg16L1 kompleksini jalb qilish orqali autofagosomalarning shakllanishiga ta'sir qiladi va Atg16L1 RAB33B ning bog'lovchi oqsilidir [44].

Bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, OATL1 RAB33B ga ta'sir qiluvchi GAP bo'lib, uning haddan tashqari ifodalanishi autofagosomalar va lizosomalar o'rtasidagi sintezni tartibga solish orqali autofagosomalarning kamolotini kechiktirishi mumkin [45]. Ras GTPase oilasining a'zosi bo'lgan RalA/B (RAS kabi A/B) ham vesikulyar transportning asosiy regulyatori hisoblanadi [46]. Sutemizuvchilar hujayralari modelida RalB va uning effektor oqsili Exo84 birgalikda ULK1-Beclin1-VPS34 birikmasini induktsiya qiladi, bu esa avtofagosoma shakllanishi uchun zarurdir. Oziq moddalar chegarasi bo'lmagan eksperimental sharoitlarda RalGAPning pasayishi RalB ni faollashtirishi va autofagiyaning kuchayishiga olib kelishi mumkin [47]. Drosophiladan namuna sifatida foydalangan boshqa tajribada tadqiqotchilar Ral GTPase ADCD deb hisoblanishi mumkin bo'lgan PCD [48] kontekstida autofagiyani tartibga solishini aniqladilar.

Rapamitsinning mexanik maqsadi (mTOR) autofagiyani inhibe qilish uchun o'sish omillari va ozuqa signallarini birlashtiradi. Asosiy komponent sifatida mTOR bo'lgan signalizatsiya kompleksi bo'lgan mTORC1 ULK1 (unc{2}}kinaza 1 kabi) etarli miqdorda ozuqa moddalari mavjud bo'lganda fosforlanishiga yordam beradi [49]. AKT va AMPK signalizatsiya kinazalarining regulyatsiyasi ostida, tuberous skleroz kompleksi 1/2 (TSC1/2) GTP bilan bog'langan Rheb shakllanishini inhibe qilish uchun Rheb GAP (miyada boyitilgan Ras homologi) vazifasini bajaradi va tartibga solishda ishtirok etadi. avtofagiyani rivojlantirish uchun Rheb-mTORC1-ULK1 signalizatsiya yo'li [49-51]. Tsc1/2 tanqisligi tuberous skleroz kompleksi (TSC) rivojlanishi uchun javob beradi, bu bemorlarni ko'p organ tizimlarining o'smalari rivojlanishiga moyil bo'lgan autosomal dominant kasallikdir [52]. Shu sababli, TSCdagi nuqsonli avtofagiya hujayra ichida otofagik substratlarning, shu jumladan g'ayritabiiy oqsillar va organellalarning to'planishiga olib kelishi mumkin, bu esa o'simta hosil bo'lishiga yordam beradi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, RalGAPning yo'q qilinishi mTORC1 faolligining oshishiga olib keladi, bu esa avtofagiyaning pasayishiga olib keladi.

Shu bilan birga, oshqozon osti bezi saratonida RalGAP mTORC1 signalizatsiyasi orqali o'simta hujayralarining kirib kelishini bostiradi [53]. Autofagiya o'simta hujayralarining kimyoterapiya va radioterapiyaga chidamliligini oshiradi. Glioblastomani (GBM) davolash uchun temozolomid (TMZ) otofagiyaga moyil bo'lib, o'simta hujayralarini preparatga chidamli qilishi mumkin. DAB2IP Wnt/-katenin signalizatsiya yo'li orqali ATG9B ifodasini salbiy tartibga solish, shu bilan TMZ tomonidan qo'zg'atilgan autofagiyani inhibe qilish va GBM hujayralarida dori sezgirligini oshirishi aniqlandi [54]. Bundan tashqari, DAB2IP ham PCa da avtofagiya bilan bog'liq radiatsiya qarshiligining salbiy regulyatori ekanligi ko'rsatilgan. DAB2IP ning yuqori oqimi regulyatori sifatida miR{10}} DAB2IP protein darajasini uning 3'-UTR ga yo'naltirish va tarjimasini inhibe qilish orqali pasaytiradi [55]. Keyinchalik, quyi oqimdagi mTOR-S6K yo'li faollashadi, ammo otofagiya faolligi kuchayadi, bu Akt [56] ning salbiy teskari aloqani inhibe qilish natijasi bo'lishi mumkin, natijada PCa hujayralarining radiatsiya qarshiligini oshiradi [55, 57].

Ba'zi GAPlar avtofagiyani tartibga solish orqali asab tizimiga ta'sir qiladi. SIPA1L2, Rap GTPazni faollashtiruvchi oqsil, TrkB/Rap1 signalizatsiyasi va TrkB-kech endosomalarining autofagosomalar bilan birlashuvchi organellalari bo'lgan amfisomalar bilan bog'langan neyrotransmitterlarni ajratish jarayonini tartibga soladi [58], boshqalari, shu jumladan TBC1D15 va TBC1D15, motor neyron kasalligi bilan bog'liq va bu GAPlar avtofagiyaning buzilish jarayonini va toksik oqsillarni yig'ish jarayonini keltirib chiqaradi [59-63]. SGSM3/RABGAP5 va TBC1D10A ikkalasi ham avtofagiyani tugatish uchun mos keladigan GTPazalarni faolsizlantiradi va autofagiya patogenlarni yo'q qilganda va hujayralar organellalariga zarar etkazganda immunitet tizimiga ta'sir qiladi [64, 65]. GAPlarning yo'qligi genetik jihatdan heterojen autosomal kasalliklarga olib kelishi mumkin. Masalan, TBC1D20 oqsilini yo'q qilish otosomal kasallik bo'lgan va ko'z, miya va jinsiy a'zolarning anormal funktsiyalariga ega bo'lgan Warburg mikrosindromi 4ning avariya darajasini oshirishi mumkin [66]. Avtofagiya, shuningdek, ochlik yoki stress paytida metabolizmni saqlash va ozuqa moddalarini qayta ishlashning ichki mexanizmidir. TBC1D5 LC3 va otofagik bo'linmalarni bog'laydi va sekvestr qiladi va plazma membranasida glyukoza tashuvchisi GLUT1/Slc2a1 ifodasini oshiradi, glyukoza so'rilishini va glikolitik oqimni osonlashtiradi [67].

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, aksariyat GAPlar bizning jismoniy funktsiyalarimizga ta'sir qilish uchun avtofagiyani to'g'ridan-to'g'ri tartibga solish uchun mos keladigan GTPaz faolligini pasaytiradi, ammo bir nechtasi bu maqsadga erishish uchun avtofagiyani bilvosita tartibga soluvchi effektor bo'lib xizmat qiladi. Autofagiya jismoniy gomeostaz va salomatlik bilan chambarchas bog'liq. Shunisi e'tiborga loyiqki, GAPlar avtofagiya jarayoniga ta'sir qiladi. Afsuski, ADCD ning o'zi o'rganilmagan ko'plab sohalarga ega va natijada ADCD va GAP bo'yicha tadqiqotlar kam. Biz faqat avtofagiya va GAP o'rtasidagi bog'liqlikdan GAPlarning ADCDdagi mumkin bo'lgan rolini xulosa qilishimiz mumkin. Shu sababli, GAP fiziologik va patologik holatlarda ADCDni qanday tartibga solishini yaxshiroq tushunish, patologik rivojlanishni to'g'ri tushunish va terapevtik maqsadlarni topish uchun keyingi tadqiqotlar zarur.

Ferroptoz

Ferroptoz - bu yangi oksidlovchi RCD bo'lib, uning oqibatlari temirning lipid gidroperoksidlariga o'limga bog'liqligi tufayli to'planadi [68]. Uning ilmiy kuzatuvi 2003 yilda elastin bilan induktsiya qilingan selektiv hujayra o'limi tajribasini boshladi va "ferroptoz" atamasi 2012 yilda paydo bo'ldi [69]. Keyinchalik, olimlar ferroptoz bo'yicha tadqiqotlarni kuchaytirdilar. Uning morfologiyasining o'ziga xos xususiyati mitoxondrial o'zgarishlar bo'lib, ular kichik o'lchamlar, membrana zichligi o'zgarishi, mitoxondriyal kristallarning qisqarishi yoki yo'q bo'lib ketishi va tashqi membranalarning yorilishi [70]. Ferroptoz turli kasalliklar, jumladan, o'tkir buyrak shikastlanishi, saraton va yurak-qon tomir kasalliklari bilan bog'liq. Ferroptoz induksiyasining bir qismi RASga bog'liq [71]. Ras mutant saraton hujayralarida RAS-RAF-MEK yo'lini blokirovka qilish hujayra o'limini rag'batlantiradigan antitumor dori bo'lgan elastin tomonidan qo'zg'atilgan ferroptozni inhibe qiladi [72]. Biroq, GAP va ferroptoz o'rtasidagi bog'liqlik haqida nisbatan kam narsa ma'lum.

Ferroptozning mumkin bo'lgan jarayonlari sifatida avtofagiya uchun ko'plab molekulyar belgilar va yo'llar tasvirlangan [9, 73]. Avtofagiyada rol o'ynaydigan GTPazlar va GAPlar ham ferroptozning regulyatorlari bo'lishi mumkin. RAB7A lipid tomchilarining (LD) otofagiya natijasida parchalanishida ishtirok etadi va lipid peroksidlanishi ferroptozni kuchaytiradi [74]. Shunga ko'ra, TBC1D2, RAB7A ning salbiy regulyatori sifatida ferroptozni RAB7A ga bog'liq holda tartibga solishi mumkin [75]. G3BP1 (Ras-GTPase-faollashtiruvchi oqsilni bog'lovchi protein 1) Ras signalizatsiya yo'lini sozlashda ishtirok etadi. Undan kelib chiqqan hujayra o'limi jarayoni LSH va p53 tomonidan boshqariladigan uzoq kodlanmagan RNK P53RRA bilan bog'liq. Ushbu jarayon davomida P53RRA ning 1 va 871 nukleotidlari G3BP1 (aa 177-466) ning RNKni aniqlash motivi o'zaro ta'sir doirasi bilan bevosita o'zaro ta'sir qiladi va P53RRA-G3BP1 kompleksini hosil qiladi. Sitoplazmada P53RRA-G3BP1 o'zaro ta'siri p53 ni G3BP1 kompleksidan siqib chiqaradi, bu esa p53 ning sitoplazmadan yadroga o'tishi orqali p53 ning qayta taqsimlanishiga olib keladi, bu p53 signalizatsiya yo'lini faollashtiradi va TIGAR kabi bir nechta metabolik genlarning ekspressiyasiga ta'sir qiladi. va SLC7A11, oxir-oqibat, apoptoz va ferroptozga olib keladigan hujayra siklini to'xtatishga olib keladi [76].

Piroptoz

Piroptoz - bu yallig'lanishli RCDning bir turi bo'lib, patogen bosqinga qarshi turish va jismoniy gomeostazni saqlab qolish uchun tug'ma immunitet mexanizmidir [77]. Kaspaza-1/4/5/11 faollashuvi ba'zi yallig'lanishlar tomonidan qo'zg'atiladi, ular gasdermin D ning parchalanish tezligini oshiradi va interleykin-18 va interleykin-1 kabi etuk yallig'lanish sitokinlarini chiqaradi [78] ]. Uning xususiyatlari DNKning parchalanishi, hujayra shishishi va oxir-oqibat plazma membranasini yorib yuboradigan pufakchalardir.

Piroptoz va GAP o'rtasidagi bog'liqlik ma'lum mikroorganizmlar tomonidan qo'zg'atilgan hujayra o'limida aks etadi. YopE Yersinia tashqi oqsilining (Yops) bir turi bo'lib, Yersiniadagi GTP bilan bog'langan Rho GTPazni kovalent bo'lmagan tarzda gidrolizlash orqali Rho GTPazning asosiy GAP vazifasini bajarishi mumkin. Yersinia infektsiyasi va hujayra o'limi induktsiyasi paytida YopE ning yana bir hamkori YopT, Rho GTPazning C-terminalini kovalent ravishda parchalaydigan sistein proteazasi mavjud, shuning uchun Rho GTPase dissotsiatsiyasi va inaktivatsiyasiga olib keladi. YopE va YopT Rho GTPase inaktivatsiyasidan tubdan farq qilsa-da, ikkalasi ham xost hujayralari fiziologiyasiga ta'sir qiluvchi va immunitet reaktsiyalaridan qochadigan romodifikatsion toksinlardir. Bu jarayon to'g'ridan-to'g'ri pirinning faol Ser205 va Ser241 joylarini defosforilyatsiya qiladigan va pirin yallig'lanishini hosil qiladigan tarzda induktsiya qilinadi, natijada piroptozga olib keladi [79].

Entoz hujayralarining o'limi

2007 yilda tadqiqotchilar o'simta hujayralari orasida kuzatilgan hujayra yeyish hodisasini hisobga olish uchun apoptotik bo'lmagan hujayra o'limi jarayonini tasvirlab berdilar [80, 81]. Tirik hujayralar bir xil yoki har xil turdagi hujayralar tomonidan iste'mol qilinganda, "hujayra ichidagi hujayra" tuzilishi yuzaga keladi, natijada ichki hujayralar (entotik hujayralar) nobud bo'ladi. O'layotgan entotik hujayralar apoptozning morfologik va molekulyar xususiyatlariga ega emas, lekin autofagiyaga bog'liqligini namoyon qiladi, lizosoma va vakuolyar membrana autofagiya oqsiliga bog'liq sintezni keltirib chiqaradigan entozis [82, 83].

Hujayra yopishqoqligi va sitoskeletal qayta joylashish entozisdagi asosiy jarayonlar bo'lib, epitelial kaderin va Rho-ROCK signalizatsiyasida aniqlanishi mumkin emas [80]. Hujayra-hujayra birikmalarida p190A RhoGAPning to'planishi Rho yo'lining faolligini inhibe qiladi, bu miyozinning engil zanjiri fosforillanishining pasayishiga olib keladi, bu esa aktomiozin qisqarishini kamaytiradi va kalmodulin darajasini bostiradi. P190A RhoGAP ning qutblangan tarqalishi tufayli hujayra yopishishning distal uchida aktinning qisqarishi hujayra yopishish joyidagiga qaraganda ancha yuqori [84]. Bundan tashqari, Rho hujayra yopishqoqligining distal uchida RhoGEF tomonidan faollashtiriladi [85]. Shuning uchun, RhoGAP va RhoGEF Rho uchun alohida ta'sir qiladi, lekin ketozni qo'zg'atish uchun sinergikdir.

Mitotik falokat

Mitotik falokat (MC) anormal mitotik hujayralar o'limining bir turi bo'lib, u ham samarali saratonga qarshi mexanizm va terapiya hisoblanadi [86]. Uning morfologik xarakteristikalari odatda ko'p yadroli va / yoki mikronukleatsiyani ko'rsatadigan noyob yadroviy o'zgarishlardir [87]. Aniqroq qilib aytadigan bo'lsak, MC RCD ning bir turi emas, chunki MC, xuddi autofagiya kabi, hujayra o'limiga olib kelishi shart emas va shuning uchun Hujayra o'limi bo'yicha Nomenklatura qo'mitasi 2018 mitotik o'lim atamasini ushbu turdagi o'limning nomi sifatida ishlatishni tavsiya qiladi [10] ]. Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, ko'pchilik MC hujayralarining yakuniy taqdiri ichki apoptozdir [10, 88], ularning orasidagi farqlar va aloqalar.

GAPlarning daraxt turlari aberrant mitoz bilan bog'liq: RasGAP NF1, p190RhoGAP va RanGAP. NF1 dagi mutatsiyalar RAS bilan bog'liq quyi oqim signalizatsiya yo'llarini faollashtirishi mumkin. Bunday holda, PKC bilan bog'liq yo'llar kabi boshqa signalizatsiya yo'llarini muvofiqlashtirish, RAS haddan tashqari faollashuvining uyali buzilishini tartibga solish uchun zarur va hujayraning omon qolishini ta'minlash uchun zarur. Nf{5}}yetishmagan sharoitlarda endogen protein kinaz C (PKC) ning bostirilishi Chk1 ni faollashtirish uchun Akt (aberrant Rasning quyi oqim effektorlaridan biri) yo‘li bilan hamkorlik qiladi, mitotik tutilishni uzaytiradi va keyinchalik MC orqali apoptozni keltirib chiqaradi. [89]. T-hujayra malignitesi 1 (MCT-1)da bir nechta nusxalarning haddan tashqari ko'payishi PTEN genining namoyon bo'lishiga to'sqinlik qiladi va uning oqsillarining barqarorligi va funktsional faolligiga salbiy ta'sir qiladi, fosfoinositid 3 kinaz/AKT signalini faollashtiradi. Bundan tashqari, MCT-1 p190RhoGAPni pasaytirdi va Src ni bog'laydigan, MCT-1 bilan o'zaro ta'sir qiluvchi va Src/p190B signalizatsiyasini faollashtiruvchi p190B ifodasini kuchaytirdi. Oxir-oqibat, MCT-1 ning ortib borayotgan taqdimoti va inhibe qilingan PTEN sinergik ravishda Src/p190B yo'lini kuchaytiradi, bu RhoA faolligining pasayishiga olib keladi va MC ning paydo bo'lish tezligini oshiradi [90].

Yuqoridagi GAPlarning tavsifidan farqli o'laroq, RanGAP1 ning kinetoxora va shpindel lokalizatsiyasiga qo'shimcha ravishda, asosiy interfaza yadrolari va mitotik progressiyaning vektorida ishtirok etadigan regulyator bo'lgan importin 1 ta'sir qiladi, RanGAP1 sumoilatsiyasi ham importin bilan bog'liq. 1 va ijobiy korrelyatsiyani ko'rsatadi. Mexanizm, ehtimol, RanBP2 importin 1 ning N-terminallari bilan bevosita o'zaro ta'sir qiladi, endogen RanBP2 ni sekvestr qiladi, uni va importin 1 ni kamaytiradi va ikkalasini ham tarqatadi, bu esa shpindelning anormal shakllanishiga va xromosoma moslashuvining buzilishiga olib keladi, bu esa oxir-oqibat hujayra o'limiga olib keladi [91] . Xulosa qilib aytganda, GAPlar tomonidan mos keladigan GTPase protein faolligini g'ayritabiiy tartibga solish normal signal kaskadini buzishi va nihoyat MC avariyalar tezligini oshirishi mumkin.

Usullari

Metyuoz RCDning o'ziga xos shakli bo'lib, uning o'ziga xos xususiyati vakuolizatsiya, pufakchalarning to'planishi (bitta membrana va makropinosomalardan, autofagosomalarning qo'sh membranalarining tuzilishini ajratib turadigan) va oxir-oqibat plazma membranasining yorilishi [92]. Metyuoz Ras signalizatsiya yo'li (doimiy faollashuv) bilan chambarchas bog'liq bo'lib, u GBM va oshqozon karsinomasi [93] bilan tavsiflanadi.

GIT1 usullarga ta'sir qilish uchun GTP ni gidrolizlash orqali Arf6 ni inaktivatsiya qilish uchun GAP vazifasini bajaradi. Bu jarayonda giperaktiv H-Ras Rac1 GEFni faollashtiradi va Rac1-GTP miqdorini oshiradi. Rac1 va klatringa bog'liq bo'lmagan endositoz (CIE) faollashuvi bilan kuchaytirilgan mikropinotsitoz kech endosomalarning (Rab7 va LAMP1) ba'zi xususiyatlarini oladi. Shu bilan birga, qayta aloqa mexanizmi mavjud bo‘lib, unda giperaktiv Rac1 Rac{10}}GTP ga GIT1 bilan to‘g‘ridan-to‘g‘ri ta’sir o‘tkazish imkonini beradi, Arf6 faolligini pasaytiradi, CIE’larning qayta ishlanishini buzadi va lizosomalar bilan birlasha olmaydi. Nihoyat, bu oqibatlar CIE ning to'planishiga olib keladi va kech endosomal pufakchalar birlashadi va shu tariqa suyuqlik bilan to'ldirilgan kattaroq sitoplazmatik vakuolalarni hosil qiladi, ular oxir-oqibat plazma membranasini yorib yuboradi va hujayra o'limiga olib keladi [94, 95]. Biroq, yuqoridagi natija Shliom va uning hamkasblarining Arf6 (Q67 L) faolligi H-Ras (G12V) ni ifodalovchi hujayralarda vakuolalar hosil bo‘lishiga yordam beradi degan mablag‘ga zid keladi [96]. Ushbu hodisaning eng to'g'ri tushuntirishi shundaki, ular paydo bo'ladigan vakuolalarga ta'sir qiladi

GAPlar o'sma immunitetini tartibga soladi

RCD va immunitet chambarchas bog'liq

RCD dastlab immun-tolerogen hodisa, ayniqsa apoptoz deb hisoblangan [97]. Biroq, keyingi dalillar va immunogen hujayralar o'limi (ICD) kontseptsiyasining kiritilishi RCDda immunitet faolligining rolini asta-sekin o'rnatdi. ICD mustaqil o'lim usuli emas va u stressdan kelib chiqqan hujayra o'limiga javoban sitotoksik T-limfotsitlar (CTLs) faollashuvi natijasida kelib chiqadigan adaptiv immunitetga ega bo'lgan RCD turiga ishora qiladi [97, 98]. ICD ning rivojlanishi murakkab jarayon bo'lib, unda o'lik hujayralardagi markaziy tolerantlik bilan qoplanmagan antigenlarning mavjudligi va zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlarning (DAMP) ta'siri va chiqarilishi mos ravishda antigenlik va adjuvantiklik deb ataladigan asosiy komponentlardir [98] ]. DAMPlar antigen taqdim etuvchi hujayralarni (APC) to'plash va kamolotini rag'batlantiradi, bu esa CTL ga bog'liq immunitet reaktsiyasini qo'zg'atadi [99]. Ba'zi an'anaviy kimyoterapevtik vositalar, onkolitik viruslar, maqsadli saratonga qarshi vositalar, o'ziga xos radioterapiya usullari va boshqa omillar ICD ning induktorlari bo'lishi mumkin [100, 101].

Ushbu topilmaga asoslanib, 2013 yilda tadqiqotchilar ICD induktorlarining boshqa immunomodulyatorlar bilan kombinatsiyasi samarali antitumor ta'sirga olib kelishi mumkinligini taklif qilishdi [99] va keyingi tadqiqotlar monoklonal antikorlar klassik tarzda inhibe qilingan immun nazorat nuqtalarini, masalan, sitotoksik T-limfotsit-assotsiatsiyasini maqsad qilganligini tasdiqladi. antigen 4 (CTLA-4), dasturlashtirilgan hujayra o'limi-1 (PD-1) va unga mos keladigan PD-L1 ligandlari ICD [102-104] uchun yaxshi hamkorlardir. So'nggi paytlarda ICDni qo'zg'atish uchun nanotexnologiya bilan birgalikda saraton immunoterapiyasi ham yangi istiqbollarni ko'rsatdi [105, 106]. Albatta, boshqa RCDlar hujayraning oxiri emas, balki immunitet reaktsiyasining boshlanishi yoki hatto ICD [107] bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, ushbu RCDlar o'smaga qarshi immunitet bilan ham shug'ullanadi [108, 109]. Masalan, o'smalarda T hujayralari va ferroptoz bir-biriga vositachilik qiladi. Immunoterapiya bilan faollashtirilgan CD8 plus T hujayralari o'simta hujayralarida lipid peroksidatsiyasini kuchaytirdi, bu esa o'z navbatida ferroptozning kuchayishi bilan immunoterapiyaning antitumor samaradorligiga hissa qo'shdi [110]. Ushbu dalil RCDning immunitet faolligi va immunoterapiya bilan uzviy bog'liqligini ko'rsatish uchun etarli.

GAPlar immun mikro muhitga hissa qo'shadi

Ko'p immunitet hujayralarining shakllanishi va bazal funktsiyasi GAPlar tomonidan ta'sirlanadi (4A-rasm). T hujayralari o'smaga qarshi immunitetning asosiy tayanchidir. Yetilmagan ikki musbat (DP) timositlar qisman CD4 plyus yoki CD8 plyus bitta musbat (SP) T hujayralariga musbat tanlanishdan so'ng ajratiladi, qolgan DP T hujayralari esa apoptozdan o'tadi. Ras-MAPK yo'lining bu jarayonni tartibga solish mexanizmi yaxshi o'rganilgan [111, 112].
RASA{0}}timus etishmovchiligida DP xujayralari apoptozga sezuvchanlikni oshirdi, ammo CD4 SP ning DPga nisbati ortishi RASA1 ni yo'q qilish ijobiy tanlovga yordam beradi va Ras-MAPK signal yo'li faollashishi bilan bog'liq bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi [113]. Bundan tashqari, DAB2IP ning proapoptotik ta'sirini hisobga olgan holda, CCR4-NOT kompleksi timositlarning ijobiy tanlovida ishtirok etish uchun DAB2IPni pasaytiradi [114]. Qizig'i shundaki, boshqa tadqiqot shuni ko'rsatdiki, NF1 ayol HY TCR Tg sichqonlarida timositlarning ijobiy tanloviga yordam beradi, ammo mexanizm aniq emas [115]. T hujayralarini tartibga solishning yana bir misoli, ARHGAP19 T-limfotsitlar bo'linishi uchun zarur bo'lgan sitoskeletal qayta qurishni muvofiqlashtiradi va RhoA [116] ni tartibga solish orqali xromosoma segregatsiyasini nazorat qiladi. ARHGAP45 sodda T hujayralarining sitoskeletonidagi o'zgarishlarni tartibga solish, ularning deformatsiyasini va limfa tugunlariga (LN) ko'chishini kuchaytirish uchun RHO ni tartibga solishi va T hujayra progenitatorlarining timik urug'lanishiga yordam berishi mumkin [117].

Bundan tashqari, Rab35 va uning GAP EPI64C (TBC1D10C) T xujayralari-APC o'zaro ta'sirining bir qismi bo'lgan immunologik sinapslar (IS) shakllanishida talab qilinadi [118]. Makrofaglar o'lik hujayralarni yutib yuborish orqali immunitetning quyi oqimida asosiy rol o'ynaydi. Oldingi tadqiqotlar Rho GTPase a'zolari Rac1 va Cdc42 ni Fc retseptorlari vositachiligidagi fagotsitozni tartibga solish uchun aktin sitoskeleton to'qimasini boshqaradigan molekulyar kalitlar sifatida tavsifladi [119, 120]. Sh3BP1, ArhGAP12 va ArhGAP25 vaqt va makonda Rac va Cdc42 ni birgalikda faolsizlantirdi, shu bilan makrofaglarning apoptotik hujayralar kabi yirik zarrachalarga fagotsitozini tugatdi [121]. Makrofaglarning qutblanishi, harakatchanligi va hujayra tarqalishi xususiyatlari p190RhoGAP translokatsiyasining RASA{17}}vositachiligi bilan tartibga solinishi bilan bog'liq [122]. Makrofaglarda boshqa RhoGAP miyozin Myo9b yo'q qilinishi hujayra morfologiyasining o'zgarishiga va migratsiya qobiliyatining buzilishiga olib kelishi ko'rsatilgan [123]. Neytrofillarda RhoGAP oilasining roli kengroq bo'lib, Roland Csépányi-Komi va boshq. [124].

O'simta mikro-muhitining ishtiroki bilan o'simta hujayralari immunitet tizimining kuzatuvidan qochib qutulishi va shu tariqa rivojlanish jarayonida immunitet hujumlaridan omon qolishi mumkin. NF1, neyrofibrominni kodlash, o'simta immun mikro muhitida GAPlarning rolini ko'rsatish uchun yaxshi misoldir (4B-rasm). Neyrofibromin - bu RAS faolligini pasaytiradigan GTPazni faollashtiruvchi oqsil va shuning uchun NF1 dagi mutatsiyalar RAS bilan bog'liq bo'lgan quyi oqim signalizatsiya yo'llarini faollashtirishi mumkin. 1-toifa neyrofibromatoz (NF1) neyrofibromin oqsili GAP faolligini yo'qotish natijasida kelib chiqqan asab tizimining genetik buzilishidir [125]. Infiltratsiya qiluvchi yallig'lanishli mast hujayralari kabi immun hujayralari NF1 ning tarkibiy qismidir va immun hujayralardagi NF1 genining mutatsiyalari ham ushbu kasallik uchun zarurdir [126]. Tadqiqotchilar NF1fox/− loyihasini ishlab chiqdilar; Krox{12}} NF1−/− Schwann hujayralari va NF1 plus /− mast hujayralari bo‘lgan Cre sichqonlari va Shvann hujayralari ko‘payishi, shuningdek, massiv mast hujayralari infiltratsiyasi bo‘lgan sichqonlarda nazorat sichqonlariga nisbatan pleksiform neyrofibromalar rivojlanganligini aniqladi. Ushbu topilma NF1 mast hujayralarining haploin etishmovchiligi o'smalarni qo'llab-quvvatlovchi NF1 plyus /− immun mikro muhitni yaratishini ko'rsatadi [127].

Bundan tashqari, NF1−/− Schwann xujayralari ildiz hujayra omili (SCF) tomonidan Nf1 haploinsufficiency mast hujayralari migratsiyasini va PIK-3 yo'lining c-kit vositachiligida faollashishi orqali degranulyatsiyani kuchaytiradi [128-130]. Oddiy odamlar bilan solishtirganda, NF1 bemorlari markaziy asab tizimining o'smalari rivojlanishiga moyil. Past darajadagi gliomada (LGG) tadqiqotchilar asosiy neyroimmun o'qni topdilar, bu esa NF1 mutant neyronlari LGG o'sishiga yordam beruvchi omil bo'lgan CCL5 ishlab chiqarish uchun mikrogliani faollashtirish uchun T hujayralarini qo'zg'atish uchun o'rta miya hosil qilishini ko'rsatadi [131]. Shunga o'xshash natijalar GBMda ham topilgan.

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Nf1 va Pten kodatsiyasi va EGFRVIII haddan tashqari ekspressiyasi bo'lgan o'simta modellari immunitetni tozalashdan va yuqori darajadagi immunosupressiv mikro muhitdan qochishi mumkin va Nf1 yo'qolishi asosiy voqea edi [132]. Qizig'i shundaki, NF1 allellarining to'liq bo'lmagan mutatsiyasi o'smalarning qo'zg'atuvchisi bo'lsa-da, ba'zi tadqiqotchilar T hujayralarida NF1 ning yo'qligi o'simtaning jismoniy immun monitoringi mexanizmini kuchaytirish va malign migratsiyani inhibe qilish uchun T hujayra faolligini oshirishi mumkin bo'lgan qarama-qarshilikni keltirib chiqaradi. Ushbu topilmaga muvofiq, NF1 bilan bog'liq bo'lgan o'smalarning aksariyati malign bo'lmagan NF1 bemorlarining klinik hodisasi NF1 gen mutatsiyalarini tan olishimizni o'zgartiradi [133].

Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, Ras oqsili faollashtiruvchisiga o'xshash 1 protein (Rasal1) T hujayralarida P21Ras-ERK yo'lini salbiy tartibga soladi va shu bilan T hujayralarining antitumor immunitetini kamaytirish uchun T hujayralarining faollashuvini inhibe qiladi, shu bilan birga RASAL1 nokdatu ko'rsatilgan. B16 melanoma va EL{7}} limfomada T hujayralarining antitumor faolligini oshirish uchun [134]. G proteinlarining GAPi sifatida RGS oilasi ko'p jihatdan immunitet faolligini tartibga solishda ishtirok etadi va maqsadli immunoterapiya uchun potentsialga ega [135]. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, RGS1 T1 hujayralari va CTLlarning o'smalarga o'tkazilishini inhibe qiladi, ko'krak bezi saratonida "sovuq o'smalar" shakllanishiga yordam beradi va o'smaga qarshi immunitetni buzadi [136]. Shu bilan birga, sichqoncha tajribalari PD-L1 bilan birgalikda RGS1 nokdatuli o'simtaga xos CTLlarni o'tkazish ko'krak saratoni uchun istiqbolli immunoterapevtik strategiya bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi [136].

Xulosa va istiqbollar

So'nggi yillarda kasalliklarda, ayniqsa saraton kasalligida GAPlar bo'yicha tadqiqotlar ko'paydi. Ba'zi GAPlar saraton hujayralarining ko'payishi, migratsiyasi, dorilarga chidamliligi va malign transformatsiyasining ta'sirchan omillari bo'lishi mumkin va hatto saraton uchun yangi terapevtik maqsadlar va prognostik belgilar bo'lishi mumkin. RCD bilan bog'liq signalizatsiya yo'llari ushbu jarayon davomida GAPlar tomonidan sozlanishi mumkin. Eng tipik misol, saraton hujayralarida apoptotik jarayonni tartibga solish uchun RASGAPlar tomonidan RAS bilan bog'liq yo'llarni inhibe qilishdir. GAPlar tomonidan o'sma immunitetini tartibga solish bo'yicha tadqiqotlar cheklangan. Bu erda, RCDni tartibga solishda GAPlarning keng rolini umumlashtirib, biz GAPlarning RCD bilan bog'liq immunitet faolligida yoki, aniqrog'i, ICD tomonidan qo'zg'atilgan antitumor immun javoblarida mavjud bo'lishi mumkinligini taxmin qilamiz. Bundan tashqari, immun hujayralarida ifodalangan GAPlar immunitet hujayralarining fiziologik funktsiyalarini saqlashda muhim ahamiyatga ega va immun hujayralarini tartibga solish orqali immunitetdan qochish va antitumor immunitetida ishtirok etadi.

Onkogen RAS oqsillarining faollashuv belgilaridan biri cheksiz proliferatsiyani olish uchun saraton hujayralarining apoptozini inhibe qilish qobiliyatidir. Onkogen RASda RASGAPlar tomonidan qo'zg'atilgan gidrolitik inhibisyonga qarshilik ko'rsatadigan mutatsiyalar bo'lishi mumkin.

RAS-GTP gidrolizini rag'batlantirish uchun GAPlarga ekvivalent bo'lishi mumkin bo'lgan kichik molekula dori vositalarini izlash uzoq vaqtdan beri taklif qilingan bo'lsa-da, hech qanday optimistik muvaffaqiyatga erishilmadi. Semaforin 4D GAP-faol retseptorlari Plexin-B1 ustida R-Rasni inaktivatsiya qilish va shu bilan integrin faollashuvi va hujayra migratsiyasini tartibga solish uchun ta'sir qilishi ko'rsatilgan [137]. Muayyan GAP faoliyatini tartibga solish uchun qo'shimcha misollar mavjud. Misol uchun, sintetik oqsilni qaytaruvchi yo'l-yo'riq molekulasi A (RGMA) retseptorlari neogenin p120GAP faolligini oshiradi, bu Ras va uning quyi oqimidagi Akt effektorini inhibe qilishga olib keladi [138]. RASGAP funktsiyasini inhibe qilish saraton kasalligida ham bo'lishi mumkin. Biroq, odatda bog'langan NF1 kasalligi uchun terapevtik usullar hali ham juda qiyin va hozirgi strategiyalar asosan RAS / MEK yo'lini inhibe qilishni o'z ichiga oladi [139]. Xulosa qilib aytganda, GAPning asosiy funksionalligi yaxshi tushunilgan bo'lsa-da, GAP biologik jarayonlarni qanday tartibga solishini yaxshiroq tushunish, patologik rivojlanishni to'g'ri tushunish va terapevtik maqsadlarni aniqlash uchun keyingi tadqiqotlar zarur.

Qisqartmalar

GAP: GTPazni faollashtiruvchi oqsil; RCD: tartibga solinadigan hujayra o'limi; GEFs: Guanin nukleotid almashinuvi omillari; GDIlar: Guanin nukleotid dissotsiatsiyasi inhibitörleri; RGSlar: G protein signalizatsiyasining regulyatorlari; GPCR: G-oqsil bilan bog'langan retseptorlari; ACD: tasodifiy hujayra o'limi; PCD: dasturlashtirilgan hujayra o'limi; DISC: O'limga olib keladigan signalizatsiya kompleksi; TNF: o'simta nekrozi omili; TRAIL: TNFrelated apoptozni qo'zg'atuvchi ligand; RGS3: G-protein signalizatsiyasi regulyatori 3; DLC1: ​​Jigar saratoni 1da o'chirildi; DAB2IP: DOC-2/DAB2 o'zaro ta'sir qiluvchi oqsil; PITX1: gipofiz gomeobox 1 ning fosforlanishi; HCC: gepatotsellyulyar karsinoma; ceRNK: raqobatdosh endogen RNK; PCa: prostata saratoni; ECT2: Epiteliya hujayralarini o'zgartirish ketma-ketligi 2; YAP: Ha bilan bog'liq protein; TPR: Ko'chirilgan promouter mintaqasi; BLBC: bazal ko'krak saratoni; LV: Limfatik tomir; ADCD: autofagiyaga bog'liq hujayra o'limi; mTOR: Rapamitsinning mexanik nishoni; TMZ: Temozolomid; GBM: Glioblastoma; G3BP1: Ras-GTPaseaktivlashtiruvchi oqsilni bog'lovchi protein 1; Yops: Yersinia Outer oqsillari; MC: Mitotik falokat; MCT-1: T-hujayrali malignite 1da bir nechta nusxalar; ICD: Immunogen hujayra o'limi; CTLlar: sitotoksik T-limfotsitlar; DAMPs: Zarar bilan bog'liq molekulyar naqshlar; APClar: Antigen taqdim qiluvchi hujayralar; DP: Ikki marta ijobiy; NF1: Neyrofbromatoz 1-toifa; SCF: ildiz hujayra omili; LGG: past darajadagi glioma; Rasal1: Ras oqsili faollashtiruvchisi kabi 1 protein.

Minnatdorchilik

Professor Yongguang Tao va doktor Li Xie hamda Venbing Liuga raqamlar va qo‘lyozmalarni tekshirish uchun minnatdorchilik bildiramiz.

Mualliflarning hissalari

YJ va LC sharhning kontseptsiyasi va dizayniga hissa qo'shdilar. HH va SW qo'lyozmani yozdilar. JH va HH raqamlar va jadvalni tayyorladilar. SJ, LL va YL ma'lumotnomalarni to'plashdi va muhokamada qatnashdilar. Barcha mualliflar yakuniy qo'lyozmani o'qib chiqdilar va tasdiqladilar

Moliyalashtirish

Ushbu ish Xitoyning Milliy tabiiy fanlar fondi (81802785 [YJ], 82100490 [LC]), Xitoyning Hunan provintsiyasi tabiiy fanlar jamg'armasi (2020JJ5382 [YJ], 2020JJ5381 [LC]), Hunan provintsiyasi sog'liqni saqlash ilmiy tadqiqot loyihasi tomonidan qo'llab-quvvatlandi. Komissiya (20200763 [WL]) va Changsha fan va texnologiya byurosining asosiy tadqiqot loyihasi (kq2004127 [LX]).

Ma'lumotlar va materiallarning mavjudligi

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Deklaratsiyalar

Etikani tasdiqlash va ishtirok etishga rozilik

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Nashr qilishga rozilik

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Raqobatdosh manfaatlar

Mualliflar o'zlarining raqobatdosh manfaatlari yo'qligini e'lon qiladilar.

Muallif tafsilotlari

1 Xunan provinsiyasidagi namunaviy hayvonlar va ildiz hujayra biologiyasining asosiy laboratoriyasi, Hunan Normal universiteti, Changsha 410013, Hunan, Xitoy Xalq Respublikasi. 2 Tibbiyot maktabi, Hunan Oddiy universiteti, Changsha 410013, Hunan, Xitoy Xalq Respublikasi. 3 Bosh va bo'yin jarrohligi bo'limi, Xiangya tibbiyot maktabi filiali saraton kasalxonasi, Markaziy Janubiy universiteti, Changsha 410013, Hunan, Xitoy Xalq Respublikasi. 4 Kanserogenez va saraton invaziyasining asosiy laboratoriyasi, Ta'lim vazirligi, Patologiya bo'limi, Xiangya kasalxonasi, Asosiy tibbiyot maktabi, Markaziy Janubiy universiteti, Changsha 410078, Hunan, Xitoy Xalq Respublikasi.

Ma'lumotnomalar

1. Wennerberg K, Rossman KL, Der CJ. Bir qarashda Ras super oilasi. J Cell Sci. 2005; 118 (Pt 5): 843–6.

2. Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. Kichik GTP-bog'lovchi oqsillar. Physiol Rev. 2001;81(1):153–208.

3. Bos JL, Rehmann H, Wittinghofer A. GEF va GAPlar: kichik G oqsillarini nazorat qilishda muhim elementlar. Hujayra. 2007;129(5):865–77.4. Cherfls J, Zeghouf M. GEF, GAP va GDI tomonidan kichik GTPazlarni tartibga solish. Physiol Rev. 2013;93(1):269–309.

5. Ligeti E, Welti S, Schefzek K. GTPase faollashtiruvchi oqsillar tomonidan fiziologik javoblarni inhibe qilish va tugatish. Physiol Rev. 2012;92(1):237–72.

6. Ross EM, Wilkie TM. Geterotrimerik G oqsillari uchun GTPaz faollashtiruvchi oqsillar: G protein signalizatsiyasi (RGS) va RGS-ga o'xshash oqsillar regulyatorlari. Annu Rev Biochem. 2000;69:795–827.

7. Schefzek K, Ahmadian MR, Kabsch W, Wiesmuller L, Lautwein A, Schmitz F, Wittinghofer A. Ras-RasGAP kompleksi: GTPase faollashuvi va uning onkogen Ras mutantlarida yo'qolishi uchun tizimli asos. Fan. 1997;277(5324):333–8.

8. Schefzek K, Shivalingaiah G. Rasga xos GTPazni faollashtiruvchi oqsillarning tuzilmalari, mexanizmlari va o'zaro ta'siri. Sovuq bahor Harb Perspect Med. 2019;9(3):a031500.

9. Tang D, Kang R, Berghe TV, Vandenabeele P, Kroemer G. Hujayra o'limini tartibga solishning molekulyar mexanizmi. Hujayra Res. 2019;29(5):347–64.

10. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, Bazan NG, Bernassola F, Bertrand MJM, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS va boshqalar. Hujayra o'limining molekulyar mexanizmlari: Hujayra o'limi bo'yicha Nomenklatura qo'mitasining tavsiyalari 2018. Hujayra o'limi farq qiladi. 2018;25(3):486–541.

11. Maiuri MC, Zalckvar E, Kimchi A, Kroemer G. O'z-o'zini eyish va o'z-o'zini o'ldirish: autofagiya va apoptoz o'rtasidagi o'zaro bog'liqlik. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(9):741–52.

12. Kerr JF. Siqilish nekrozi: hujayra o'limining alohida usuli. J Patol. 1971;105(1):13–20.

13. Carneiro BA, El-Deiry WS. Saraton terapiyasida apoptozni nishonga olish. Nat Rev Clin Oncol. 2020;17:395–417.

14. Czabotar PE, Lessene G, Strasser A, Adams JM. BCL -2 proteinlar oilasi tomonidan apoptozni nazorat qilish: fiziologiya va terapiya uchun ta'sir. Nat Rev Mol Cell Biol. 2014;15(1):49–63.

15. Seyrek K, Ivanisenko NV, Richter M, Hillert LK, Konig C, Lavrik IN. DED oqsillarining translatsiyadan keyingi modifikatsiyalari orqali hujayra o'limini nazorat qilish. Trends Cell Biol. 2020;30(5):354–69.

16. Tai WT, Chen YL, Chu PY, Chen LJ, Hung MH, Shiau CW, Huang JW, Tsai MH, Chen KF. Protein tirozin fosfataza 1B PITX1 ni defosforillaydi va gepatotsellyulyar karsinomada p120RasGAPni tartibga soladi. Gepatologiya. 2016;63(5):1528–43.

17. Vanli G, Sempoux C, Widmann C. Kaspaz -3/p120 RasGAP stressni sezish moduli jigar saratoni bilan kasallanishni kamaytiradi, ammo gamma-nurlangan va kanserogen bilan davolash qilingan sichqonlarda umumiy omon qolishga ta'sir qilmaydi. Mol karsinog. 2017;56(6):1680–4.

18. Yang JY, Michod D, Walicki J, Murphy BM, Kasibhatla S, Martin SJ, Widmann C. Kaspazlar tomonidan RasGAPning qisman bo'linishi engil stress sharoitida hujayraning omon qolishi uchun talab qilinadi. Mol hujayra Biol. 2004;24(23):10425–36.

19. Lu S, Zhou J, Sun Y, Li N, Miao M, Jiao B, Chen H. Kodlanmagan RNK HOXD-AS1 inson gepatotsellyulyar karsinomasida metastaz va apoptoz fenotipining muhim regulyatoridir. Mol saratoni. 2017;16(1):125.

20. Guo X, Xiang C, Chjan Z, Chjan F, Xi T, Zheng L. Baxning BMF tomonidan siljishi STARD13 3'UTR tomonidan qo'zg'atilgan ko'krak saratoni hujayralari apoptozini miRNKga bog'liq holda vositachilik qiladi. Mol Pharm. 2018;15(1):63–71.

21. Sanchez-Martin D, Otsuka A, Kabashima K, Ha T, Vang D, Qian X, Lowy DR, Tosato G. DLC1 etishmovchiligining endotelial hujayralar bilan aloqa o'sishini inhibe qilish va angiosarkoma rivojlanishiga ta'siri. J Natl Saraton Inst. 2018;110(4):390–9.

22. Bellazzo A, Di Minin G, Collavin L. Bir blok, yuzni oching. Saraton kasalligida DAB2IP inaktivatsiyasi mexanizmlari. Hujayra o'limi farq qiladi. 2017;24(1):15–25.

23. Chjou J, Ning Z, Vang B, Yun EJ, Chjan T, Pong RC, Fazli L, Gleave M, Zeng J, Fan J, Vang X, Li L, Hsieh JT, Xe D, Vu K. DAB2IP yo'qolishi bilan bog'liq. STAT3 ni faollashtirish va apoptozni inhibe qilish orqali prostata saratonining androgen deprivatsiya terapiyasiga chidamliligi. Hujayra o'limi Dis. 2015;6:e1955.

24. Yang XM, Cao XY, Xe P, Li J, Feng MX, Chjan YL, Chjan XL, Vang YH, Yang Q, Chju L, Nie HZ, Jiang SH, Tian GA, Chjan XX, Liu Q, Ji J, Chju X, Xia Q, Chjan ZG. Rac GTPase faollashtiruvchi protein 1 ning haddan tashqari ifodalanishi sitokinezni rag'batlantirish uchun hippo signalini kamaytirish orqali saraton hujayralarining ko'payishiga yordam beradi. Gastroenterologiya. 2018;155(4):1233–49.

25. Tatsumoto T, Xie X, Blumenthal R, Okamoto I, Miki T. Inson ECT2 Rho GTPazlari uchun almashinuv omili bo'lib, G2 / M fazalarida fosforlangan va sitokinezda ishtirok etadi. J Cell Biol. 1999;147(5):921–8.

26. Chen J, Xia H, Chjan X, Karthik S, Pratap SV, Ooi LL, Xong V, Xui KM. ECT2 Rho/ERK signalizatsiya o'qini tartibga soladi, bu inson gepatotsellyulyar karsinomasining erta takrorlanishiga yordam beradi. J Gepatol. 2015;62(6):1287–95.

27. Lawson CD, Fan C, Mitin N, Beyker NM, Jorj SD, Graham DM, Perou CM, Burridge K, Der CJ, Rossman KL. Rho GTPase transkriptom tahlili bazal ko'krak saratonida rho GTPase-faollashtiruvchi oqsillar uchun onkogen rollarni ochib beradi. Saraton Res. 2016;76(13):3826–37.

28. Lapinski PE, Lubeck BA, Chen D, Doosti A, Zawieja SD, Davis MJ, King PD. RASA1 sichqonlarda limfa tomirlari klapanlarining funksiyasini tartibga soladi. J Clin Invest. 2017;127(7):2569–85.

29. Vang Z, Xuan X, Xe V, Kong B, Xu X, Fan Y, Liao J, Vang L, Mey Y, Liu V, Xiong X, Peng J, Xiao Y, Xuang D, Quan D, Li Q, Xiong L, Zhong P, Vang G. G-protein signalizatsiyasining regulyatori 5, JNK1 / 2 va P38 signalizatsiya yo'llarini ham inhibe qilish orqali sichqonlarda in vitro yurak ishemiya-reperfuziyasi paytida kardiyomiyositlarni apoptozdan himoya qiladi. Biochem Biophys Res Commun. 2016;473(2):551–7.

30. Vang H, Fan L, Vang H, Ma X, Du Z. Amiloid beta AIP1 ifodasini va funksiyasini tartibga soladi. J Mol Neurosci. 2015;55(1):227–32.

31. Sirohi K, Swarup G. Optineurindagi glaukoma bilan bog'liq mutatsiyalar natijasida kelib chiqqan autofagiyadagi nuqsonlar. Exp Eye Res. 2016;144:54–63.

32. Shen HM, Codogno P. Avtofagik hujayra o'limi: Loch Ness yirtqich hayvoni yoki yo'qolib borayotgan turlar? Avtofagiya. 2011;7(5):457–65.

33. Kriel J, Loos B. Yaxshi, yomon va autofagosoma: autofagiyaga bog'liq hujayra o'limining javobsiz savollarini o'rganish. Hujayra o'limi farq qiladi. 2019;26(4):640–52. 34. Lindqvist LM, Simon AK, Baehrecke EH. Avtofagiyadagi dolzarb savollar va mumkin bo'lgan qarama-qarshiliklar. Hujayra o'limi diskov. 2015;1:1–7.

35. Amaravadi R, Kimmelman AC, White E. Saratondagi autofagiya funktsiyasi haqidagi so'nggi tushunchalar. Genes Dev. 2016;30(17):1913–30.

36. Kimmelman AC, White E. Autofagiya va o'simta metabolizmi. Hujayra Metab. 2017;25(5):1037–43.

37. Kanzawa T, Kondo Y, Ito H, Kondo S, Germano I. Arsenik trioksid bilan malign glioma hujayralarida otofagik hujayra o'limining induktsiyasi. Saraton Res. 2003;63(9):2103–8.

38. Dasari SK, Bialik S, Levin-Zaidman S, Levin-Salomon V, Merrill AH Jr, Futerman AH, Kimchi A. Signalome-keng RNAi ekrani GBA1 ni autofagik hujayra o'limining ijobiy vositachisi sifatida aniqlaydi. Hujayra o'limi farq qiladi. 2017;24(7):1288–302.

39. Zein L, Fulda S, Kogel D, van Wijk SJL. Dori-darmonli otofagiyaga bog'liq hujayralar o'limining organellalarga xos mexanizmlari. Matritsa Biol. 2021;100–101:54–64.

40. Elgendy M, Sheridan C, Brumatti G, Martin SJ. Noxa va Beclin-1 ning Ras tomonidan qo'zg'atilgan onkogen ifodasi autofagik hujayra o'limini rag'batlantiradi va klonogen omon qolishni cheklaydi. Mol hujayra. 2011;42(1):23–35.

41. Stenmark H. Rab GTPases pufakchalar harakatining koordinatorlari sifatida. Nat Rev Mol Cell Biol. 2009;10(8):513–25.

42. Hyttinen JM, Niittykoski M, Salminen A, Kaarniranta K. Otofagosomalar va endosomalarning kamolotga chiqishi: Rab7 uchun asosiy rol. Biochim Biophys Acta. 2013;1833(3):503–10.

43. Szatmari Z, Sass M. Rab kichik GTPazlarining otofagik rollari va ularning yuqori oqim regulyatorlari: ko'rib chiqish. Avtofagiya. 2014;10(7):1154–66.

44. Pantoom S, Konstantinidis G, Voss S, Xan H, Hofnagel O, Li Z, Vu YW. RAB33B kanonik bo'lmagan RAB bog'lovchi oqsil orqali ATG16L1 kompleksini fagoforga jalb qiladi. Avtofagiya. 2020. https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629.

45. Itoh T, Kanno E, Uemura T, Waguri S, Fukuda M. OATL1, yangi avtofagosoma-rezident Rab33B-GAP, autofagosomal kamolotni tartibga soladi. J Cell Biol. 2011;192(5):839–53.

46. ​​Moskalenko S, Genri DO, Rosse C, Mirey G, Camonis JH, Oq MA. Ekzotsista Ral efektor kompleksidir. Nat Cell Biol. 2002;4(1):66–72.

For more information:1950477648nn@gmail.com