Tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial o'pka kasalligida neytrofillarning roli

Abstrakt

Tuberkulyoz bo'lmagan mikobakteriyali o'pka kasalligi (NTM-PD) tobora ko'proq e'tirof etilgan global sog'liqni saqlash muammosidir. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, neytrofillar NTM infektsiyasini nazorat qilishda muhim rol o'ynashi va infektsiyaning dastlabki bosqichida himoya immunitetiga hissa qo'shishi mumkin. Biroq, bu hujayralar kasallikning rivojlanishi va kuchayishi bilan ham salbiy bog'liq bo'lib, patologiyaga hissa qo'shishi mumkin, masalan, bronxoektaziya rivojlanishida. Ushbu sharhda biz NTM infektsiyasida neytrofillarning turli funktsiyalariga oid asosiy topilmalar va so'nggi dalillarni muhokama qilamiz.

Birinchidan, biz neytrofillarni NTM infektsiyasiga erta javob berishda ishtirok etadigan tadqiqotlarga va neytrofillarning NTMni o'ldirish qobiliyatini tasdiqlovchi dalillarga e'tibor qaratamiz. Keyinchalik, neytrofillar va adaptiv immunitet o'rtasidagi ikki tomonlama munosabatlarni tavsiflovchi ijobiy va salbiy ta'sirlarning umumiy ko'rinishini taqdim etamiz. Biz neytrofillarning NTM-PD klinik fenotipini, shu jumladan bronxoektazni qo'zg'atuvchi patologik rolini ko'rib chiqamiz. Nihoyat, biz havo yo'llari kasalliklarida neytrofillarga qaratilgan rivojlanishdagi hozirgi istiqbolli davolash usullarini ta'kidlaymiz. NTM-PDda neytrofillarning roli haqida ko'proq ma'lumot olish uchun ushbu muhim infektsiyalar uchun profilaktika strategiyalari va mezbonga qaratilgan terapiya haqida ma'lumot berish kerak.

Tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial o'pka kasalligi (NTM) - sil bo'lmagan mikobakteriyalar keltirib chiqaradigan infektsiya, odatda immuniteti zaif odamlarda. Shuning uchun u immunitet bilan chambarchas bog'liq.

Immunitet tanqisligi bo'lgan populyatsiyalarga keksalar, bronxit va bronxoektatik kabi nafas olish kasalliklari bilan og'rigan bemorlar, biriktiruvchi to'qima kasalliklari, xavfli o'smalar yoki organ transplantatsiyasi kabi immunosupressiv holatlari bo'lgan bemorlar va uzoq vaqt davomida glyukokortikoidlar kabi immunosupressiv sharoitlardan foydalanayotganlar kiradi. .

Kam immunitet tananing zaif immunitet reaktsiyasiga olib kelishi mumkin, sil kasali bo'lmagan mikobakteriyalarni samarali ravishda yo'q qila olmaydi va shuning uchun tuberkulyoz bo'lmagan mikobakteriyali o'pka kasalligiga moyil bo'ladi. Bundan tashqari, past immunitet ham vaziyatning og'irlashishiga olib kelishi mumkin va og'ir holatlar sil kasalligi kabi asoratlarni keltirib chiqarishi mumkin.

Shuning uchun immuniteti past bo'lgan odamlar uchun individual immunitetni iloji boricha yaxshilash, nafas olish gigienasini kuchaytirish va tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial o'pka kasalligining paydo bo'lishining oldini olish kerak. Tegishli alomatlar paydo bo'lsa, to'g'ri tashxis qo'yish va davolash uchun vaqtida shifokorga murojaat qiling. Bundan kelib chiqib, biz immunitetning muhimligini baholashimiz mumkin. Biz immunitetimizni yaxshilashimiz kerak. Cistanche immunitetni yaxshilashi mumkin. Cistanche, shuningdek, virusga qarshi, saratonga qarshi va boshqa ta'sirga ega bo'lib, immunitet tizimining jangovar qobiliyatini kuchaytiradi va tananing immunitetini yaxshilaydi.

Cistanchening sog'liq uchun foydalari tugmasini bosing

Kalit so'zlar

Neytrofillar, granulotsitlar, tuberkulyoz bo'lmagan mikobakteriyalar, tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial o'pka kasalligi, bronxoektaziya.

Kirish

Tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial o'pka kasalligi (NTM-PD) tobora keng tarqalgan va qiyin infektsiya sindromi bo'lib, sezilarli kasallanish, sog'liqni saqlashdan foydalanish va o'limga olib keladi [1].

170 dan ortiq NTM turlari mavjud bo'lsa-da, NTMPD ko'pchiligi insonning opportunistik patogenlari [2] rolini o'ynaydigan, ammo patogenligi va davolanishga javob berishi bilan farq qiluvchi ushbu atrof-muhit bakteriyalarining kichik sonidan kelib chiqadi [3, 4]. NTM-PD qo'zg'atuvchi keng tarqalgan turlar Mycobacterium avium kompleksi (MAC), (ko'pincha sekinroq o'sadigan M. avium, M. hujayra ichidagi va M. chimaera turlari), M. kansasii va M. xenopi, shuningdek, tez yetishtiruvchi M. abscessus kompleksi (MABC) [5, 6]. Odatda boshqa qo'shma kasalliklarga ega bo'lmagan yoshlarga ta'sir qiladigan sildan farqli o'laroq, NTM o'pka kasalligi ko'pincha ellik yosh va undan katta yoshdagi odamlarda uchraydi, ular boshqa asosiy kasalliklarga ega bo'lishi mumkin, masalan, bronxoektaziya, surunkali obstruktiv o'pka kasalligi (KOAH) va kist fibroz ( CF) [7–9].

Davolash to'g'risida qaror qabul qilish oson emas: ba'zi bemorlar infektsiyani o'z-o'zidan yo'q qiladi, boshqalari esa uzoq vaqt davomida davolanmasdan klinik jihatdan barqarordir [9]. Bundan tashqari, antimikrobiyal terapiya ko'pincha uzoq davom etadi, yomon muhosaba qilinadi [10] va bu har doim ham samarali emas.

NTM ga xost immun javobini oʻrganish boʻyicha tadqiqotlar asosan T hujayralari, “T yordamchi-1” sitokinlari va mononukulyar fagotsitlarga qaratilgan [11]. Ular NTM dan himoya qilishda muhim bo'lsa-da [12], ularning o'pka shikastlanishiga olib kelishi yoki oldini olishdagi roli unchalik aniq emas.

Odatda, professional fagotsitlar (neytrofillar, makrofaglar va dendritik hujayralar) bakterial patogenlarga qarshi birinchi darajali himoya hisoblanadi. Neytrofil polimorfonukulyar granulotsitlar bronxial lümendagi eng ko'zga ko'ringan hujayra turi bo'lib, ular xost hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan Interleykin-8 (IL-8) kabi kimyoatrakantlardan signallarni sezganda, tezda infektsiya joylariga jalb qilinadi. Migratsiyadan so'ng (xemotaksis) ular bosqinchi patogenlarni ushlaydi va o'ldiradi. Neytrofillar hujayradan tashqari bakteriyalardan himoya qilish uchun zarur ekanligi ma'lum [13]. Biroq, NTM-PDda neytrofillar javobining roli hali ham to'liq tushunilmagan. So'nggi tadqiqotlar neytrofillar NTM infektsiyasini nazorat qilishda yordam berishi mumkinligini ko'rsatdi [14, 15]; Garchi ular NTM bilan bog'liq kasallik patologiyasiga ham hissa qo'shishi mumkin, masalan, bronxoektaziya rivojlanishida [14, 16]. Ushbu sharhda biz sil kasalligi bo'lmagan mikobakterial o'pka kasalligida (NTM-PD) neytrofillarning rolini muhokama qilamiz va neytrofillarning ushbu kasallikdagi qarama-qarshi hissalarini o'rganamiz.

Neytrofillar va immunitet

Neytrofillarning antibakterial funktsiyalariga fagotsitoz (yutilish), degranulyatsiya (eruvchan antimikrobiyal moddalarni fagosomaga yoki hujayradan tashqariga chiqarish) va yadroviy materialning neytrofil hujayradan tashqari tuzoqlari (NET) shaklida ajralib chiqishi kiradi [17, 18]. Neytrofil fagotsitozining boshlanishi bakteriyalarning opsonizatsiyasi tufayli sezilarli darajada kuchayadi, bunda opsoninlar, masalan, komplement komponentlar va immunoglobulinlar (Igs), bakteriyalarni qoplaydi va neytrofillar ustidagi maxsus sirt retseptorlari tomonidan tan olinadi, bu esa shiddatli bog'lanish va yutishni keltirib chiqaradi.

Odatda, fagotsitoz opsonik retseptorlarning kirishi bilan boshlanganidan so'ng, patogenning neytrofil ichidagi fagosomalar ichida ichkilashuvi bir necha soniya ichida sodir bo'ladi [19].

Keyinchalik hujayra ichidagi granulalarning sintezi bilan fagosomal etilish sodir bo'ladi va neytrofillarga boshqa fagotsitlarga nisbatan noyob afzalliklarni beradi, chunki granulalarda kuchli bakteritsid oqsillari mavjud. Neytrofillarda to'rtta granulalar guruhi mavjud: azurofil (birlamchi), tarkibida neytrofil elastaz (NE) kabi fermentlar va antibakterial molekulalar, shu jumladan leykotsidin va inson neytrofil peptidlari (HNP) 1-3, o'ziga xos granulalar (ikkinchi darajali), jelatinaz sekretori granulalari. pufakchalar, ularning har biri infektsiyaga javob berish jarayonida o'ziga xos rol o'ynaydi [20]. Ulardan ba'zilari quyida batafsilroq muhokama qilinadi.

Ikkilamchi granulalar devoridagi NADPH oksidaza oksidlovchi portlashni boshlaydi, bu esa mikroblarga qarshi reaktiv kislorod oraliq moddalarini (superoksid, vodorod periks, gipoxlorid kislota) ishlab chiqarishga olib keladi. Shu bilan birga, neytrofillar oqimi ushbu sitotoksik tarkibni chiqarish orqali patologiya bilan ham bog'liq bo'lishi mumkin; va agar neytrofillar buzilgan bo'lsa, bu jarayonlar qo'shni hujayralar va to'qimalarning shikastlanishiga olib kelishi mumkin [21, 22].

Neytrofillar, shuningdek, professional bakteriyalarga javob beradigan immunitet hujayralaridir. To'lovga o'xshash retseptorlar (TLR) saqlanib qolgan molekulyar naqshlarni sezish va erta immunologik patogenni aniqlash imkonini beruvchi tug'ma immunitet reaktsiyasini qo'zg'atuvchi naqshni aniqlash retseptorlarining (PRR) bir turidir [23].

Ushbu tezkor mikroblarga qarshi neytrofil funktsiyalari orttirilgan immunitet tizimiga patogenga xos immunitetni rivojlantirish uchun etarli vaqt beradi, ammo keyinroq muhokama qilinganidek, neytrofillarning xatti-harakati orttirilgan immun javobga ta'sir qilishi mumkin.

NTMga neytrofillar javobi

Tug'ma fagotsitik immunitet hujayralari, shu jumladan makrofaglar kabi mononukulyar fagotsitlar, fagotsitoz va hujayra ichidagi o'ldirish orqali mikobakteriyalarni tezda yo'q qiladi va bu jarayonning buzilishi mikobakterial infektsiyaning rivojlanishiga moyil bo'lishi mumkin [24, 25]. NTMga neytrofillar reaktsiyasi kam o'rganilgan bo'lsa-da, oldingi ishlarda granulotsitlar mikobakteriyalarga qarshi mezbonni himoya qilishning muhim ishtirokchilari ekanligi taklif qilingan [26, 27] va bu hujayralar mikobakteriyalarning bir nechta turlarini o'ldirishi mumkin [28]. Shu bilan birga, ular sil kasalligi kabi mikobakterial kasalliklarning patologiyasida ham ishtirok etadilar [16, 29] bu erda ular o'pka sil kasalligi bilan og'rigan bemorlarda balg'am, bronxoalveolyar yuvish (BAL) suyuqligi va bo'shliq tarkibidagi organizmlarni yuqtirish uchun dominant hujayra hisoblanadi. 14]. Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ga asoslangan tajribalar natijalarini NTMga tarjima qilish oson boʻlsa-da, NTM boʻyicha aniq maʼlumotlar koʻpincha yetishmaydi va kerak boʻlganda ushbu sharhda biz Mtb uchun mavjud maʼlumotlarni muhokama qildik. Bu NTM (va ayniqsa, inson kasalliklarining ko'pchiligini keltirib chiqaradigan turlar) bo'yicha ko'proq tadqiqotlar o'tkazish zarurligini ta'kidlaydi.

Mtb dan foydalanib, Jones va boshqalar. va Majid va boshqalar. komplement vositachiligida opsonizatsiya orqali neytrofillar tomonidan mikobakterial fagotsitozning yuqori samaradorligini aniqladi [30, 31]. Biroq, Irina va boshqalarning in vitro tadqiqotlari natijalari. va Lenhart-Pendergrass va boshqalar. neytrofillarning mos ravishda opsonizatsiyalanmagan M. smegmatis va M. aviumni fagotsitozlash qobiliyatining pastligini ta'kidladi [32, 33]. Birgalikda bu ma'lumotlar neytrofillar mikobakteriyalarni fagotsitozlash qobiliyatiga ega ekanligini ko'rsatadi, ammo bu komplement yoki immunoglobulinlar tomonidan opsonizatsiyani talab qilishi mumkin va turlar orasida farq qilishi mumkin [33].

M. avium infektsiyasi bo'lgan TLR-2 etishmovchiligi bo'lgan sichqonlarda neytrofil funktsiyasi buzilgan va keyinchalik infektsiyani erta bosqichlarida nazorat qilishda buzilishlar kuzatilgan [34, 35], bu neytrofillar uchun NTMga xos immun javobida potentsial hal qiluvchi rol o'ynashini anglatadi. Aksincha, neytrofillar irsiy sezgir sichqonlar orasida erta tozalanishdan ko'ra infektsiyaning patologik tarqalishiga hissa qo'shishi mumkinligi ko'rsatilgan, garchi bu mikobakteriya turlariga bog'liq bo'lsa ham (M. avium bilan uchraydi, Mtb emas [36]). Xususan, neytrofillar mikobakteriyalarni o'pka yuzasiga olib o'tishi mumkinligi taxmin qilingan [14].

Faldt va boshqalar. NTM (M. avium va M. smegmatis) faollashtirilgan neytrofillardan Mtbga qaraganda TNF, IL-6 va IL-8 ning sezilarli darajada yuqori sekretsiyasini keltirib chiqarganligi haqida xabar bergan, bu esa bu turlarning mikobakteriyalarni samarali tozalashiga olib kelishi mumkin bo'lgan tug'ma immun reaktsiyalarini keltirib chiqarishi mumkin. [37].

1-jadvalda neytrofillarning NTM infektsiyasiga erta javob berishda muhim rol o'ynashini ko'rsatadigan sichqoncha tadqiqotlari jamlangan, ularning ba'zilari keyingi bo'limda batafsil o'rganiladi.

Hayvon modellari va inson genetik tadqiqotlari neytrofillarni mikobakterial infektsiyaga xos bo'lgan javobga ta'sir qiladi.

35 yil oldin Braun va uning hamkasblari neytrofillar va mikobakteriyalar o'rtasidagi o'zaro ta'sirni hujjatlashtirdilar [42]. Appelberg va boshqalar. keyinchalik granulotsitlarni yo'qotuvchi monoklonal antikor (MAb) RB6- 8C5 davolashdan foydalanganda tomir ichiga yuborilgan mikobakterial infektsiyadan himoya qilish uchun neytrofillarning katta hissasini ko'rsatdilar, ular bakteriyalarning yuqori o'sishini qayd etdilar [38]. Petrofskiy va Bermudes neytrofillar kamayishi uchun shunga o'xshash protseduradan foydalanganlar va shuningdek, neytrofillar infektsiyaning dastlabki bosqichida M. aviumdan himoya qiladi degan xulosaga kelishdi [35]. Bundan farqli o'laroq, Saunders va Cheers shunga o'xshash eksperimental usullarni qo'llashiga qaramay, M. avium bilan inhalatsiyadan keyin sichqonchaning o'pka neytrofillari uchun aniq himoya rolini aniqlamadi [43].

Goncalves va Appelberg tomonidan o'tkazilgan tadqiqot CXC retseptorlari 2 (CXCR2) mikobakterial infektsiyadan keyin neytrofillarni jalb qilishda asosiy rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatdi. Nazorat qiluvchi sichqonlar bilan solishtirganda, CXCR2 nokaut sichqonlarida M. avium bilan 15- kunlik qorin bo'shlig'i infektsiyasi davomida qorin bo'shlig'ida sezilarli darajada kamroq neytrofillar mavjud edi. Biroq, CXCR2 mutatsiyasi butun 60- kunlik sinov davomida aterogen M. avium infektsiyasi paytida o'pkaga neytrofillar to'planishiga ta'sir ko'rsatmadi - bu to'qimalar joyi bilan bog'liq hodisa bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi [39].

NTM-PD ga xost immun javobini tekshirish uchun butun qon genini ifodalash amalga oshirildi. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotda NTM-PD bilan kasallangan 25 bemor va infektsiyalanmagan, ammo nafas olish kasalliklari bo'lgan 27 nazorat guruhi ishtirok etdi. Mikroarray tahlili shuni ko'rsatdiki, NTMPD populyatsiyasida T-hujayra signalizatsiyasi bilan bog'liq 213 gen, shu jumladan IFN-g ekspressiyasi kamaygan. Ko'krak qafasining KT shikastlanishining og'irligi, o'pka disfunktsiyasi va kasallikning boshqa belgilari, shu jumladan yuqori neytrofillar soni IFN-g ifodasining pasayishi bilan bog'liq edi [44].

Umuman olganda, ushbu eksperimental dalillar shuni ko'rsatadiki, neytrofillar NTM infektsiyasiga xos bo'lgan javobda muhim rol o'ynaydi, ammo bu nima bo'lishi mumkinligini yoki bu himoya yoki haydovchi patologiya ekanligini aniqlamaydi.

Neytrofillar NTMni o'ldirishi mumkinmi?

Bir nechta in vitro tadqiqotlari (2-jadvalda jamlangan) inson neytrofillarining NTM turlarini o'ldirish qobiliyatini neytrofillar klinik jihatdan muhim NTM ni yo'q qilishi yoki hech bo'lmaganda o'sishini cheklashi mumkinligi haqidagi konsensus bilan ko'rib chiqdi.

Neytropenik bemorlarda yoki neytrofil kasalliklari bo'lgan bemorlarda NTM sezuvchanligi haqida cheklangan klinik dalillar mavjud [44]. Biroq, neytropeniya gematologik malignitesi bo'lgan bemorlarda tarqalgan NTM (o'pka NTM bo'lmasa ham) bilan bog'liq [45].

Neytrofillar mikobakteriyalarni o'ldirishi mumkin bo'lgan potentsial yo'l inson neytrofil peptidlari (HNP) 1, 2 va 3. Bular azurofil granulalarda lokalizatsiya qilingan endogen kationik mikroblarga qarshi va sitotoksik peptidlar (defensinlar) oilasiga tegishli. HNP shuningdek, sitokin ishlab chiqarishga, shuningdek yallig'lanish va immunologik javoblarga ta'sir qiluvchi immunomodulyator molekula sifatida ishlaydi [46]. HNP-1 ning M. tuberculosisni oʻldirish qobiliyati Miyakawa va boshqalar [47], Sharma va boshqalar, [48], Kalita va boshqalar, [49] va Martineau va boshqalar tomonidan in vitro oʻrganilgan. al., [50]. Ushbu tadqiqotlar neytrofillar HNP faolligi orqali sil infektsiyasiga qarshi tug'ma qarshilikda muhim rol o'ynashi mumkinligini va bu molekulalar yangi terapevtik yondashuvlarning asosi bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi.

Biroq, boshqa bir tadqiqot shuni ko'rsatdiki, HNP ning yuqori kontsentratsiyasi mukovistsidozda (KF) ham, bronxoektatik bo'lmagan havo yo'llarida ham aniqlanadi va ular fagotsitozga aralashish orqali PMN funktsiyasini inhibe qiladi [51, 52].

Neytrofillar NTMga orttirilgan immun javobning rivojlanishiga bevosita ta'sir qiladi

Neytrofillar adaptiv immunitetni shakllantirishi va tug'ma va adaptiv immunitet tizimlarini ko'prik qilishi mumkin [58, 59].

Sitokin tarmoqlari NTM infektsiyasiga hujayra vositachiligidagi immun javobda muhim rol o'ynaydi. NTMga qarshi T hujayralarining javobi tug'ma mononukulyar fagotsitlar (masalan, dendritik hujayralar (DC) va makrofaglar) mikobakteriyalar endositozidan so'ng IL{1}} ishlab chiqarilishi bilan tartibga solinadi. O'z navbatida, faollashtirilgan CD4 plyus T hujayralari (T-helper 1) va CD8 plyus T hujayralari mononuklear fagotsitlar tomonidan o'ldirishni kuchaytiradigan va mikobakteriyalarga qarshi xostni himoya qilish uchun zarur bo'lgan IFNni chiqaradi [60, 61]. Shuning uchun, boshlang'ich tug'ma mexanizmlarni engib o'tadigan NTM infektsiyasi IL-12 va IFN [62] vositachiligida samarali T1 javoblari bilan boshqarilishi mumkin.

IL{0}}IFN yo'lidagi genetik mutatsiyalar NTM infektsiyasiga sezuvchanlikni oshiradi; IFN-R1 va IFN-R2 etishmovchiligi (avtosomal retsessiv va dominant shakllar), IL12 va IL12R 1 etishmovchiligi, STAT1 transkripsiya faktorlari etishmovchiligi, RAR bilan bog'liq etim retseptorlari (RORC) etishmovchiligi, interferon bilan stimullangan gen15ISG, interferentsiya (15ISG) tartibga soluvchi omil 8 (IRF8) etishmovchiligi va tirozin kinaz 2 (TYK2) etishmovchiligi [63-66].

Xususan, IL{0}} va IFN yo'llaridagi nuqsonlar o'pka NTM infektsiyalariga moyil bo'lishi mumkinligi xabar qilingan [67]. Shunisi e'tiborga loyiqki, T hujayralaridan interleykin{2}}induktsiyalangan IFN ishlab chiqarilishi neytrofillarni fagotsitoz va/yoki NTMni o'ldirish uchun faollashtiradi [68]. Bundan tashqari, T-helper 17 CD4 plus T hujayralari tomonidan ishlab chiqarilgan IL-17, IL-21 va IL-22 yallig'langan kasallik joylariga neytrofillar oqimini keltirib chiqaradi, bu esa NTM infektsiyasining rivojlanishini to'xtatishga yordam beradi. to'g'ridan-to'g'ri o'ldirish [69-71].

Biroq, neytrofillarni jalb qilish, shuningdek, olingan immunitet reaktsiyasiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. MAC infektsiyasining sichqoncha modelidan foydalangan holda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, T1 immuniteti buzilganda, T17 plyus hujayralari MAC infektsiyasiga sezuvchanlikni oshiradigan neytrofillarni jalb qilishni qo'zg'atadi [69]. O'lik neytrofillarning ayniqsa salbiy ta'siri bo'lishi mumkin. Mtb bilan to'liq qon modelida nekrotik neytrofillar mikobakteriyalarning o'sishini nazorat qilishni buzdi va immunosupressiv IL-10, shuningdek, o'sish omillari va kimokinlar [72]. Bu kasallik joyida neytrofillarning keyingi to'planishiga olib kelishi mumkin: neytrofillarning mezbon natijalariga kiruvchi ta'siriga hissa qo'shishi mumkin bo'lgan patologik tsikl [16, 73].

Hujayradan tashqari granulalar tarkibini chiqaradigan "hayajonlangan" neytrofillar to'qimalarning shikastlanishiga olib kelishi va T hujayralarining differentsiatsiyasi va proliferatsiyasiga chuqur ta'sir ko'rsatishi mumkin [74-76]. Darhaqiqat, granulalar tarkibiy qismlari yoki neytrofillar tomonidan kimyokinlarning ishlab chiqarilishi T-hujayralarining javoblariga to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita bostiruvchi ta'sir ko'rsatishi mumkin, T-hujayralarini stimulyatsiya qiluvchi sitokinlarni, masalan, IL-2 va IL-6 ni faolsizlantirishi va bu jarayonni tezlashtirishi mumkin. T-hujayralarda IL-2 va IL-6 sitokin retseptorlarining to'kilishi [58, 77-79].

Misol tariqasida, neytrofil elastazasi IL{0}} retseptorlari va IL-6 retseptorlarini tanlab ajratadi va dendritik hujayralar tomonidan birgalikda stimulyatsiya qiluvchi molekula ekspressiyasining kamayishiga olib keladi, bu esa T hujayralarining kamolotini cheklaydi va hujayra rivojlanishiga ta'sir qiladi. T1 javobi [80]. T-hujayra retseptorlari (TCR) ekspressiyasining regulyatsiyasi arginazaning chiqarilishi va neytrofillardan reaktiv kislorod turlari (ROS) ishlab chiqarilishi bilan ham sodir bo'lishi mumkin [58, 78].

Aksincha, NETlarning ishlab chiqarilishi T hujayralarining faollashuv chegarasini kamaytirishi mumkin [81], sichqonlarni BCG bilan emlash paytida neytrofillar kamayganida T1-maxsus javoblarning bekor qilinishi haqida xabar berilgan [82].

Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, neytrofillar va orttirilgan immun javob o'rtasida immun muhitga qarab T-hujayrasi vositachiligidagi immunitetga potentsial ravishda ijobiy yoki salbiy ta'sir ko'rsatadigan neytrofillar harakati bilan ikki tomonlama bog'liqlik mavjud.

1-rasm NTM o'pka kasalligida neytrofillarning turli potentsial rollarini umumlashtiradi.

NTM, neytrofillar va gumoral immun javob

Mikobakteriyalar hujayra ichidagi organizmlardir va shuning uchun hujayra vositachiligidagi immunitet ushbu bakteriyalarga qarshi mezbon immunologik himoyaning asosiy komponenti hisoblanadi. Biroq, tug'ma immunitet, antikor vositachiligidagi immunitet va hujayra immuniteti o'rtasidagi o'zaro ta'sirni tushunish NTM infektsiyasi va kasalliklariga qarshi kurashadigan strategiyalarni (davolash va vaktsinalar) aniqlash uchun foydalidir.

T hujayralari, B hujayralari va antigen taqdim qiluvchi hujayralarning (APC) neytrofillar bilan o'zaro ta'siri neytrofillarga gumoral adaptiv immunitetni modulyatsiya qilish imkonini beradi [76]. Masalan, faollashtirilgan neytrofillar B-hujayra rivojlanishi uchun muhim sitokin bo'lgan B-hujayra faollashtiruvchi omil (BAFF) va granulotsitlar koloniyasini stimulyatsiya qiluvchi omil (G-CSF) ishlab chiqarish orqali B-hujayra rivojlanishida rol o'ynaydi [76] , 83]. O'zaro B hujayralari mikobakteriyalarni opsonizatsiya qiluvchi antikorlarni ishlab chiqarish orqali neytrofillar faolligiga ta'sir qilishi mumkin va shu bilan neytrofil fagotsitozini kuchaytiradi (yuqorida muhokama qilingan).

Mikobakterial antijenlarga qarshi gumoral immun javobning himoya ta'siri Mtb dan foydalangan holda bir nechta modellarda ko'rsatilgan. Kunnath va boshqalar. Mtb [84] va Hamasur va boshqalarni boshqarishga gumoral immun javobning hissasini tasvirlab berdi. Sichqonchani tomir ichiga yuqtirganda sichqon monoklonal IgG1 antikorining lipoarabinomannanga (SMITB14) sil kasalligiga qarshi himoya ta'sirini ko'rsatdi [85]. Zimmermann va boshqalar. turli Mtb sirt antijenlariga xos bo'lgan IgA (lekin IgG emas) antikorlari Mtb faolligini bloklaganligini ko'rsatdi [86]. Xuddi shu narsa NTMga tegishlimi yoki yo'qmi noma'lum - va bu qo'shimcha tekshirishni talab qiladigan soha.

Glikopeptidolipidlar (GPL) MAC va M. abscessus, shu jumladan, bir nechta NTM turlarining tashqi qatlamida ifodalangan glikolipidlar sinfidir. MAC ning GPLlari yuqori darajada antijenik va serovarga xosdir va MAC virulentligi bilan bog'liq [87, 88]. MAC GPL ga qarshi sarum IgA antikorini o'lchaydigan serologik diagnostik test ishlab chiqilgan va MAC kasalligini tashxislash uchun klinik jihatdan qo'llanilgan. Mtb [89] bilan kasallangan bemorlarda emas, balki MAC sabab bo'lgan NTM-PD bilan og'rigan bemorlarda antikor darajasining oshishi qayd etilgan.

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot CF bilan kasallangan bemorlarda M. abscessus infektsiyasining kultura-musbat holatlarini aniqlashda serologik tekshirishning foydali ekanligini ko'rsatdi [90]. Sinov M. abscessus oqsiliga, rekombinant PLC (HPLC) va TLR2eF ekstraktiga qarshi IgA ni aniqlashga asoslangan edi. Bu IgA Elishay aniqlashga asoslangan eski testdan farqli o'laroq, M. abscessusni M. avium va M. chimaera infektsiyalaridan (lekin M. intracellulare infektsiyasidan emas) MABC oqsillari yoki ekstraktlarini tanib olish asosida ajrata oldi. M. avium ning GPL yadro antijenini taniydigan antikorlarning [90]. CF bemorlarida NTM infektsiyasining tarqalishi hozirda ikkala ELISA yordamida istiqbolli tadqiqotda (klinik tadqiqot raqami ID RCB:2017-A00025-48) tekshirilmoqda.

Umuman olganda, tadqiqotlar infektsiya paytida antimikobakterial antikorlarning potentsial rolini aniqladi va ularning ta'sir qilish mexanizmlarini tushuntirishga yordam beradigan keyingi ishlarni talab qiladi [91-94]. Xususan, neytrofillar tomonidan fagotsitozning kuchayishi bilan mikobakteriyalarning antikor vositachiligida opsonizatsiyasi tadqiqotni talab qiladi.

NTM infektsiyalari bronxoektaziya va kavitatsiyani o'z ichiga oladi, ularning ikkalasi ham neytrofillar tomonidan boshqariladi, neytrofil elastazasi uchun alohida rol o'ynaydi [95, 96].

MAC va MABC NTM-PDni keltirib chiqaradigan eng keng tarqalgan turlar bo'lib, holatlarning 95 foizini tashkil qiladi [97, 98]. Odatda kistik fibroz va bronxoektaz kabi o'pka kasalliklari tarixi bo'lgan bemorlarda uchraydigan MABC infektsiyasi tez o'sib borayotgan mikobakteriyalar orasida eng yuqori o'lim darajasiga ega [3, 99-101]. MAC og'ir kasallik bilan kamroq bog'liq, ammo MAC uchun ijobiy balg'am madaniyatlarining taxminan 35-42 foizi NTM-PD ni tashkil qiladi [102, 103].

Nima uchun NTM odamlarda juda o'zgaruvchan patogen ekanligi aniq emas. Bu hatto M. aviumda ham shunday bo'lib, uning xost javobi eng yaxshi tushuniladi [104].

Organizmga kirgandan so'ng, NTM odatda pastki nafas yo'llarida joylashadi va agar klinik kasallik rivojlansa, bu mahalliy yallig'lanish (nafas yo'llari kasalliklari, pnevmoniya, kavitasyon) sifatida namoyon bo'ladi [105].

NTM-PD tez-tez bronxoektaz bilan bog'liq bo'lib, u infektsiyadan oldin yoki oqibati bo'lishi mumkin. Umuman olganda, bronxoektaza immunitet tanqisligi (ayniqsa antikor etishmovchiligi) bilan bog'liq bo'lgan CF yoki siliyer funktsiyalarning boshqa buzilishlari kabi asosiy holat tufayli yuzaga kelishi mumkin yoki infektsiyadan keyin paydo bo'lishi mumkin [106, 107]. Odatda doimiy samarali yo'tal bilan namoyon bo'ladi va nafas olish yo'llaridan shilliqqoni tozalashning buzilishi bilan tavsiflanadi. O'pkaning shikastlangan havo yo'llarida shilliq qavatning to'planishi bakteriyalar (jumladan, NTM) o'sishi uchun qulay joy hosil qiladi, natijada nafas yo'llarining shikastlanishi va kengayishi bilan keyingi yallig'lanishga olib keladi, ko'pincha o'ng o'rta lobda yoki lingula segmentida. Bunday buzilish odatda klinik ko'rinishlar bilan birga keladi va doimiy yoki takroriy infektsiya va ortiqcha yallig'lanish o'rtasidagi o'zaro ta'sir tufayli "shafqatsiz doira" o'rnatadi [108].

Neytrofillar degranulyatsiya [109] paytida granulalar tarkibini (xususan, inson SH) chiqarish orqali havo yo'llarining shikastlanishi uchun javobgardir va bronxoektaziya rivojlanishida kuchli ishtirok etadi. Granulalardan olingan molekulalar infektsiyaga qarshi kurashda yordam beradigan mikroblarga qarshi xususiyatlarga ega (yuqoriga qarang), lekin ular mezbon to'qimalarga ham zarar etkazishi mumkin (bronxial kengayishga olib keladi) [58].

Neytrofil-dominant yallig'lanish bronxoektatik patogenezning markaziy xususiyati hisoblanadi. Nafas olish yo'llarida SHning yuqori darajasi ham CF, ham CF bo'lmagan bronxoektazlarda alevlenme va o'pka funktsiyasining yomonlashishi bilan bog'liq [110].

Ba'zi tadkikotlar bronxoektazi bilan og'rigan bemorlarning balg'amida neytrofillar soni sog'lom odamlarga nisbatan ko'proq ekanligini bildirgan, bu kasallikning rivojlanishi bilan bog'liqdir [111-113]. NTM-PD [114, 115] xavfi sezilarli darajada yuqori bo'lgan bronxoektazi bilan og'rigan bemorlar barqaror holatda periferik qon neytrofillarining "qayta dasturlanishini" va bakteriyalarni o'ldirish va fagotsitoz qilish qobiliyatini buzgan holda neytrofillarning uzoq umr ko'rishini ko'rsatadilar va shu bilan tiriklikni davom ettiradilar. doira [116, 117]. Biroq, bu antibiotik davolashdan keyin yaxshilangan ko'rinadi [116]. Bundan tashqari, neytrofillarning fagotsitar qobiliyatining buzilishi va CF havo yo'llarida ROS ishlab chiqarilishi haqida xabar berilgan [118].

Neytrofillarning bakteriyalarni, shu jumladan NTMni fagotsitozlash va o'ldirish qobiliyatining har qanday buzilishi bronxoektaziyadagi shafqatsiz doiraning davom etishiga yordam berishi mumkin [116].

Neytrofillar hujayradan tashqari bo'shliqqa ekstruziya qilingan o'z yadrolarining tarkibini neytrofil hujayradan tashqari tuzoqlar (NETlar) sifatida chiqarib yuborishi mumkin. NETlar xromatin, gistonlar va turli xil neytrofil granulalari oqsillaridan, jumladan NE, katelisidin, katepsin G va miyeloperoksidazadan (MPO) tashkil topgan [119]. NETlar hujayra o'limining bir turi bo'lgan NETosis deb ataladigan jarayonda patogenlarga qarshi kurashish uchun ishlatiladi [120]. IL8, TNF va IFN kabi sitokinlar bakterial komponentlar, asosan lipopolisakkarid (LPS) va lipofosfoglikan (LPG) ga qo'shimcha ravishda NETozni keltirib chiqarishi mumkin [121].

NETlar dastlab bakteriyalarni tutish va o'ldirish orqali bakteriyalar tarqalishining oldini olish vositasi sifatida aniqlangan [120]. Biroq, Nakamura va boshqalar. MAC induktsiyali NET hosil bo'lishi o'ldirishda emas, balki o'pka infektsiyalarining rivojlanishiga yordam beruvchi MMP va IL-8 ishlab chiqarishda ishtirok etishini aniqladi [122]. Bundan tashqari, NEToz davrida faollashtirilgan va chiqarilgan PR3, MPO va NE kabi NET komponentlari sitotoksik bo'lib, endoteliyga bevosita zarar yetkazishi ko'rsatilgan.

Bundan tashqari, tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, I toifa IFN qo'zg'atadigan o'pka NETozi silga sezgir sichqonlarda sil patogeneziga bevosita ta'sir ko'rsatishi mumkin. Sil bilan og'rigan bemorlarda o'pkaning nekrotik lezyonlarida NETlarning mavjudligi ham sil patogenezida NETozning sababchi rolini qo'llab-quvvatlaydi [123, 124].

Boshqa bir tadqiqot bronxoektaziyada NETlarning kasallikning og'irligi va davolanishga javob berishdagi rolini ko'rsatdi [125], bemorlarning balg'amida NET bilan bog'liq oqsillarning ko'pligi engil va og'ir holatlarda farq qiladi.

Davolash uchun neytrofillarni nishonga olish

Ular erta infektsiya paytida NTM ni nazorat qilishda yordam berishi mumkin bo'lsa-da, neytrofillar o'rnatilgan NTM-PD bilan bog'liq bronxoektazlarda patogen rol o'ynaydi. Shuning uchun ba'zi muolajalar to'qimalarning keyingi shikastlanishini cheklash uchun neytrofillarni to'g'ridan-to'g'ri nishonga olishga harakat qildi. Ular neytrofillar oqimi, neytrofil qurollari va neytrofillar funktsiyasiga qaratilgan (3-jadval). Hozirda neytrofillarni nishonga olish strategiyalari litsenziyalanmagan bo'lsa-da [126, 127], bir nechta surunkali yallig'lanish holatlari - hech bo'lmaganda qisman - neytrofillar faolligi va sonini mahalliy va tizimli ravishda o'zgartirish orqali boshqariladi. Bularga astma, yarali kolit va revmatoid artrit kiradi [128].

Klinik sharoitda neytrofillar sonini kamaytiradigan terapiya kamroq afzalroqdir, chunki ular bemorning immunitetini pasaytirish va takroriy infektsiyalar xavfini oshirish bilan bog'liq [129]. Biroq, KOAH bilan og'rigan bemorlarda neytrofillar migratsiyasining kamayishi ularning kuchayishi xavfini kamaytiradi [126, 130].

Bronxoektaziyada neytrofil yallig'lanish va patogenlarning disfunktsiyali nobud bo'lishi asosiy omillar hisoblanadi (yuqoriga qarang). Balg'am NE barqaror holatda ham, kuchayganida ham bronxoektaziya uchun foydali marker ekanligi isbotlangan bo'lsa-da, SHni inhibe qilish orqali bronxoektaziyani davolash hali erta bosqichda [131] - ammo bu KOAH bilan og'rigan bemorlar uchun tavsiya etilgan. va CF selektiv NE inhibitori AZD9668 [131-133] yordamida.

Dipeptidil peptidaza 1 (DPP{1}}) inhibitori bo'lgan brensokatibning yaqinda o'tkazilgan klinik sinovi neytrofil serin proteazalarining faolligi va miqdori va kistsiz bronxoektazi bo'lgan bemorlar uchun prognoz o'rtasidagi bog'liqlikni ko'rsatdi. Balg'am neytrofil elastazasining aniqlanmaydigan darajalari va o'pkaning kuchayishini kamaytirish o'rtasida kuchli bog'liqlik aniqlandi [134]

Neytrofillar funktsiyasini bilvosita ta'sir qilishi mumkin bo'lgan ba'zi davolash usullari mavjud; Prezzo va boshqalar. antikor nuqsonlari uchun tomir ichiga immunoglobulin (IVIg) almashtirish terapiyasi zardobdagi IL{0}} kontsentratsiyasini, uning CXCR1 retseptorlari ifodasini va neytrofil elastazani chiqarishni kamaytirish orqali neytrofil faollashuviga ta'sir qilganligini aniqladi. Ushbu tadqiqot IVIg dan keyingi IL{2}}/CXCR1 infuziyasining kamayishi neytrofil vositachiligidagi yallig'lanishda himoya rolini o'ynashi mumkinligini ko'rsatdi [135]. Yaqinda Hitoshi va boshqalar. Anti-lipoarabinomannan (anti-LAM) monoklonal IgM'lari, TMDU3 va LA066, odam neytrofillari tomonidan Mycobacterium avium fagotsitozini sezilarli darajada inhibe qilganligini va neytrofillar va anti-LAM IgM'lar mavjudligida mikobakterial yukning kamayganligini aniqladilar. boshqa opsoninlar). Shu sababli, mannan yadrosiga yo'naltirilgan monoklonal antikorlar (mAbs) aberrant yoki haddan tashqari neytrofillar bilan bog'liq immunitet reaktsiyalariga qaratilgan potentsial terapiya sifatida taklif qilingan [136].

NTMga qarshi antimikrobiyal davolar ko'pincha yomon javob va sezilarli toksiklikni hisobga olgan holda, yangi davolash usullariga shoshilinch ehtiyoj bor.

Xulosa

Xulosa qilib aytganda, mavjud dalillar shuni ko'rsatadiki, neytrofillar fagotsitoz va o'ldirish orqali infektsiyani erta tozalashga hissa qo'shishi mumkin, ammo bakteriyani uzoq joylarga tarqatishi mumkin. Neytrofillar orttirilgan immunitet reaktsiyalarining rivojlanishiga (ijobiy yoki salbiy) ta'sir qilishi mumkin. Belgilangan kasalliklarda neytrofil mahsulotlari havo yo'llarining shikastlanishiga hissa qo'shadi va shuning uchun mezbonga qaratilgan terapiya uchun mos maqsad hisoblanadi. Hozirgi vaqtda dalillarning aksariyati Mtb bo'yicha tadqiqotlardan ekstrapolyatsiya qilingan, bu NTM uchun mos model bo'lmasligi mumkin va NTM turlari bir-biridan farq qiladi. NTM o'pka kasalligida neytrofillarning turli funktsiyalarini to'liq tavsiflash uchun keyingi tadqiqotlar talab qilinadi.

Tasdiqlash

O'tgan yillar davomida bizga ko'p narsalarni o'rgatgan tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial kasalligi bo'lgan bemorlarimizni tan olmoqchimiz.

Muallif hissalari

MA adabiyotlarni qidirishni amalga oshirdi va qo'lyozmani tuzdi. ML va DML qo'lyozmani yozishda yordam berdi. Barcha mualliflar yakuniy qo'lyozmani o'qib chiqdilar va tasdiqladilar.

Moliyalashtirish

Magistratura Saudiya hukumati tomonidan taklif etilgan Qirol Saud universiteti stipendiyasi tomonidan moliyalashtiriladi.

Ma'lumotlar va materiallarning mavjudligi

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Deklaratsiyalar

Etikani tasdiqlash va ishtirok etishga rozilik

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Nashr qilishga rozilik

Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.

Raqobatdosh manfaatlar

Mualliflar o'zlarining raqobatdosh manfaatlari yo'qligini e'lon qiladilar.

Ma'lumotnomalar

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Qo'shma Shtatlardagi o'pka tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial kasallikning yuki. Ann Am Torak Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF va boshqalar. Britaniya Toraks Jamiyatining sil kasalligi bo'lmagan mikobakterial o'pka kasalligini (NTM-PD) davolash bo'yicha ko'rsatmalari. Ko'krak qafasi. 2017;72 (2-ilova):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F va boshqalar. Rasmiy ATS/IDSA bayonoti: tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial kasalliklar diagnostikasi, davolash va oldini olish. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Tomson RM. O'pka tuberkulyoz bo'lmagan mikobakteriya infektsiyalarining epidemiologiyasini o'zgartirish. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Jonson MM, Odell JA. Tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial o'pka infektsiyalari. J Thorac Dis. 2014;6(3):210.

6. Musaddiq B, Kleverli JR. Tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial o'pka kasalligi (NTM-PD) diagnostikasi: zamonaviy muammolar. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Immunosupressiv xo'jayinlarda tuberkulyoz bo'lmagan mikobakteriyalar infektsiyalari. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G va boshqalar. Bronxoektaziyada sil bo'lmagan mikobakteriyalar infektsiyasini tavsiflash. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T va boshqalar. OIV bilan kasallangan bemorlarda sil bo'lmagan o'pka mikobakteriyalari infektsiyasini davolashni boshlashga ta'sir qiluvchi omillar; ko'p markazli kuzatuv tadqiqoti. Respir Med. 2016;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Tuberkulyoz bo'lmagan mikobakteriyalar infektsiyalarida dorilar va monitoring. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Lake MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. "Nega men, nega endi?" Sil bo'lmagan mikobakterial infektsiyani kim yuqtirganini tushuntirish uchun klinik immunologiya va epidemiologiyadan foydalanish. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Holland SM. Tuberkulyoz bo'lmagan mikobakterial infektsiyalarga xost sezuvchanligi. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE va boshqalar. IgA NETozni va Fc I. J Immunol retseptorlari orqali polimorfonukulyar hujayralar tomonidan hujayradan tashqari neytrofil tuzoqlarini chiqarishni kuchaytiradi. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Li YJ, Kim JH, Hwang SH va boshqalar. Neytrofillar faol o'pka sil kasalligi bilan og'rigan bemorlarning nafas olish yo'llarida asosiy infektsiyalangan fagotsitar hujayralardir. Ko'krak. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L va boshqalar. Mycobacterium abscessusning hujayra ichidagi va hujayradan tashqari mexanizmlar orqali neytrofillarni o'ldirishi. PLoS ONE. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ va boshqalar. Neytrofiliya mustaqil ravishda sil kasalligida o'limni bashorat qiladi. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Intravascular immunitet: qon tomirlarida xost-patogen uchrashuvi. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Neytrofil funktsiyasi: mexanizmlardan kasallikgacha. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Fagosomaning kamolotga chiqishi: oqlangan qarish. Biochem J. 2002;366(3):689-704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Yallig'lanishda neytrofil granulalari va sekretor pufakchalar. Mikroblar yuqtiradi. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Mur EE, McLaughlin NJ, Banerji A, Silliman CC. Neytrofil NADPH oksidazasining strukturaviy tashkil etilishi: astarlanish va faollashtirish paytida fosforlanish va translokatsiya. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com