Orqa miya mushaklari atrofiyasi uchun terapiya rivojlanishi: mushak distrofiyasi va neyrodegenerativ kasalliklar uchun istiqbollar 11-qism
Mar 26, 2024
AAV asosidagi mikro-distrofin (µDys) genini uzatish
DMD uchun sabab terapiyasi skelet mushaklarida distrofin ifodasini tiklashi kerak. Afsuski, to'liq uzunlikdagi distrofin geni funktsional AAV zarrachasiga to'planish uchun juda katta.
Noto'g'ri ovqatlanish va xotira o'rtasidagi munosabatlar ko'pchilikning e'tiborini tortdi. Inson tanasi tanani sog'lom saqlash va miyaning yaxshi ishlashi uchun turli xil vitaminlar, minerallar va energiyaga muhtoj. Noto'g'ri ovqatlanish bosh aylanishi, charchoq, sekin reaktsiya va diqqatni jamlay olmaslik kabi muammolarni keltirib chiqarishi mumkin, bu esa odamlarning o'rganish va kundalik hayotiga ta'sir qilishi mumkin.
Inson miyasi inson tanasining eng muhim organlaridan biri bo'lib, uning ishlashi uchun katta miqdorda energiya va ozuqa moddalari talab qilinadi. Agar tanada zarur vitaminlar va minerallar etishmasa, bu miya rivojlanishiga ta'sir qilishi mumkin, bu esa aqlning pasayishiga va xotirani yo'qotishiga olib keladi. Shu bilan birga, to'yib ovqatlanmaslik ham asab tizimining normal ishiga to'sqinlik qilishi va fikrlash va konsentratsiyaga ta'sir qilishi mumkin.
Shuning uchun to'g'ri ovqatlanish odatlari miya salomatligi uchun juda muhimdir. Olimlar baliq yog'i, yong'oq, yeryong'oq, ko'k, tuxum, pomidor va quyuq sabzavotlar kabi miya uchun foydali bo'lgan ko'plab oziq moddalar va oziq-ovqatlarni o'rganishdi. Ushbu oziq-ovqatlar miyada qon aylanishini oshiradi, xotira va o'rganish qobiliyatini yaxshilaydi.
Xulosa qilib aytadigan bo'lsak, noto'g'ri ovqatlanish tanamiz va miyamizga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin, shuning uchun biz etarli miqdorda ozuqa va energiya olish uchun dietamizga e'tibor qaratishimiz kerak. Sog'lom turmush tarzini saqlab qolish orqali biz xotiramizni yaxshilashimiz, kognitiv qobiliyatimizni oshirishimiz va o'z imkoniyatlarimizni to'liq ro'yobga chiqarishimiz mumkin. Ko'rinib turibdiki, biz xotirani yaxshilashimiz kerak va Cistanche deserticola xotirani sezilarli darajada yaxshilashi mumkin, chunki Cistanche deserticola neyrotransmitterlar muvozanatini ham tartibga solishi mumkin, masalan, atsetilxolin va o'sish omillari darajasini oshirish. Ushbu moddalar xotira va o'rganish uchun juda muhimdir. Bundan tashqari, Cistanche deserticola qon oqimini yaxshilaydi va kislorod yetkazib berishni rag'batlantiradi, bu esa miyaning etarli miqdorda ozuqa va energiya olishini ta'minlaydi va shu bilan miya hayotiyligi va chidamliligini oshiradi.
Xotirani kuchaytirish uchun biluvchi qo'shimchalarni bosing
Hozirgi strategiyalar kasallikni susaytirish uchun etarli bo'lgan qoldiq funktsiyasi bo'lgan distrofinning kesilgan shakllaridan foydalangan holda ushbu muammoni chetlab o'tishga harakat qilmoqda [56]. Hozirgi vaqtda bunday mikro-distrofinkonstruksiyalar bilan gen terapiyasidan foydalangan holda daraxtdan mustaqil klinik sinovlar davom etmoqda (xulosa qilingan [52].
mDys bilan davom etayotgan ushbu klinik tadkikotlardan birining dastlabki natijalari shuni ko'rsatdiki, mushak tolalarining 80% dan ortig'i davolashdan keyingi biopsiyalarda mDys sezilarli darajada ifodalangan mikro-distrofin musbat (normalga nisbatan 95,8%) (Sarepta Therapeutics Micro-D yangilangan natijalarini e'lon qildi Micro-D yangilangan natijalar. DMD bilan kasallangan bemorlarni davolash uchun sinov https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-23rd-internationalcongress-world) va [75, 306] tomonidan umumlashtirilgan. ].
Bundan tashqari, mDys bilan uzoq muddatli terapiya itlar modelida foydali ta'sir ko'rsatadi [165]. MicroDys to'liq uzunlikdagi distrofinning barcha funktsional elementlarini o'z ichiga olmaydi, ular boshqa oqsillar bilan o'zaro ta'sir qilish uchun kontraktil aktin kuchlarini o'tkazish uchun muhimdir.
Shu maqsadda, yuqori hujayrali qutqaruv faolligini ko'rsatishi kutilayotgan modifikatsiyalangan markaziy rod domenlari bilan mDys-ning yangi variantlari ishlab chiqilgan [240, 241] va hozirda klinik sinovlarda sinovdan o'tkazilmoqda [178].
Hozirgi vaqtda qo'llaniladigan yana bir variant - bu distrofindan oqsil-oqsil o'zaro ta'sirida farq qiladigan utrofinning qisqartirilgan kodon optimallashtirilgan versiyasi bo'lgan miniatyuralashtirilgan utrofin (mUtro) dan foydalanish. Bu mushak patologiyasini oldini oladi va katta it modellarida immunogen bo'lmagan tarzda namoyon bo'ladi. Biroq, kasallikning fenotipiga ijobiy ta'sir ko'rsatilmagan [280].
b1,4-N-asetilgalaktozaminiltransferaza (GALGT2) ning haddan tashqari ifodalanishi uchinchi imkoniyatdir. GALGT2 distrofinning surrogatlari rolini o'ynashi mumkin bo'lgan asosiy sitoskeletal bog'lovchi oqsillarning yuqori regulyatsiyasini rag'batlantiradi [43, 328].
Klinikagacha bo'lgan modellarda xavfsizlikni ko'rsatgandan so'ng, bu terapiya odamlarda xavfsizligini baholash uchun I/IIa bosqich sinovida sinovdan o'tkazilmoqda. (Dyuchenne MuscularDystrophy-NCT03333590 uchun yetkazib berishrAAVrh74.MCK uchun gen transferi klinik sinovi. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03333590 48).
Parkinson kasalligida (PD) AAV genlarini uzatish
Parkinson kasalligi uzoq muddatli degenerativ kasallik bo'lib, u ko'plab neyron tizimlarga, xususan, motor tizimiga ta'sir qiladi. Eng ko'p uchraydigan alomatlar orasida titroq, qattiqlik, harakatning sekinligi va yurish qiyinchiliklari mavjud.
Kasallik o'sib ulg'aygan sayin, kognitiv va xulq-atvordagi o'zgarishlar kabi nomotor alomatlar ham aniq bo'ladi. Dvigatel belgilari qora moddadagi dopaminerjik neyronlarning degeneratsiyasidan kelib chiqadi. Ushbu dopaminerjik neyronlarning yo'qolishi subtalamik yadroning (STN) haddan tashqari qo'zg'alishiga olib keladi, bu esa talamusning inhibisyonining kuchayishiga olib keladi [203].
Shunday qilib, Parkinson bilan og'rigan bemorlar harakatni boshlashda nuqsonlardan aziyat chekishadi. Subtalamus yadrosini miyaning chuqur stimulyatsiyasi jozibador terapevtik variant sifatida namoyon bo'ladi, chunki Levodopa [80] va boshqa farmakologik muolajalar bu kasallikdagi degenerativ jarayonni to'xtata olmaydi. Shunday qilib, AAV vektorlaridan foydalangan holda gen strategiyalari chuqur miya stimulyatsiyasi bilan birgalikda PDni davolash uchun imkoniyat sifatida namoyon bo'ladi.
Hozirgi vaqtda clinicaltrials.gov saytida keltirilgan PD va gen terapiyasi bilan bog'liq bir nechta sinovlar mavjud. PD uchun gen terapiyasining keng qamrovli yondashuvi ta'sirlanmagan neyron hujayralarida dopamin ishlab chiqarishni saqlab qolish, bazal gangliyalar zanjirini funktsional ravishda saqlashdir.
Shu maqsadda aromatik L-aminokislotadekarboksilaza (VY-AADC01) uchun cDNKni kodlovchi AAV2 ning MRI yordamida boshqarilishi orqali to'g'ridan-to'g'ri intraparenximal etkazib berish o'rnatildi [46].
O'rtacha rivojlangan PD va dori-darmonga chidamli vosita tebranishlari bo'lgan 15 sub'ekt VY-AADC01 ni qabul qildi. MRI bo'yicha qo'llash PET tomonidan baholangan ferment faolligini oshirish va dozaga bog'liq klinik yaxshilanishlar tufayli putaminal qoplamani 20-40% ga erishdi.
Bir vaqtning o'zida antiparkinsonik dorilarning kamayishi diskineziya belgilarining pasayishiga olib keldi [46]. Shunga o'xshash strategiya mahalliy GABA inhibisyonunu oshirish va bu miya tuzilishidagi patologik giperaktivlikni tuzatish uchun STNga MRI tomonidan boshqariladigan AAV{2}}GAD (glutamatdekarboksilaza) yuborishdir. 1 va 2-bosqich sinovlari PD bilan og'rigan bemorlarning STN ga konvektsiya bilan kuchaytirilgan etkazib berish (CED) orqali AAV2-GAD yetkazib berish bilan o'tkazildi[146, 171].
Ushbu bemorlarda motor belgilarida yaxshilanishlar kuzatildi, ammo STN ning chuqur miya stimulyatsiyasi bilan erishilishi mumkin bo'lgan darajada emas [171].
Altsgeymer kasalligida (AD) gen terapiyasiga yondashuvlar
Patologik amiloid- (A) peptidning paydo bo'lishi AD jarayonining dastlabki hodisasi deb ishoniladi. Bir necha oldingi klinik sinovlar, shu jumladan amiloid plitalari bilan yukni kamaytirish uchun immunoterapiya o'tkazilmagani yoki faqat kichik ta'sir ko'rsatganligi sababli [228], FDA hozirda ma'qullagan. Aducanumab A ga yo'naltirilgan antikor sifatida Aduhelm ™ nomi ostida sotiladi.
Ushbu terapiyaning ta'siri kutilganidan kamroq ko'rinadi va bu diqqatni sinaptik disfunktsiya va degeneratsiyaga xalaqit beradigan potentsial gen terapiyasiga qaytaradi.
Ushbu yondashuv uchun texnik muammolar PDdagilarga o'xshaydi. Interventsion MRI yordamida konveksiya bilan kuchaytirilgan etkazib berish faqat PD bilan og'rigan bemorlarni davolashga taalluqli emas. Xuddi shunday, AD bemorlari virusli genotransferdan va ushbu texnik yondashuvdan foyda olishlari mumkin. Ba'zi terapevtik ishlanmalar tau oqsiliga qaratilgan [49, 329]. AD miyasida patologik tau giperfosforillangan holatda (ya'ni tau oqsilining bir nechta joylarida fosforlangan) keng tarqalgan. Ushbu posttranslational modifikatsiya tau agregatsiyasi va neyrofibrilyar tangleformatsiyaga mos keladi [133].
Konstitutsiyaviy faoltau kinaz-p38 ning AAV vositachiligida gen o'tkazilishi, ilg'or kognitiv nuqsonlar mavjud bo'lsa ham, klinikadan oldingi demans sichqon modellarida tau bilan bog'liq demansni kamaytirishi ko'rsatilgan [136]. Ushbu strategiya hali AD bemorlari uchun klinik sinovlar bosqichiga kirmagan. Biroq, BDNF ning virusli gen transferi klinikaga kirganligi sababli bu amalga oshirilishi mumkin.
Ushbu sinov kemiruvchilar modellarida BDNF yetkazib berish (transgenik ifoda yoki infuziyalar orqali) kasallik boshlanganidan keyin sinaptik yo'qotishlarni bartaraf etishini ko'rsatadigan klinikadan oldingi tadqiqotlarga asoslanadi, bu esa o'rganish va kognitiv ishlashning yaxshilanishiga mos keladi. BDNF shuningdek, primat modelida lezyondan kelib chiqqan entorinal neyronal o'limning oldini oldi. Keksa maymunlarda BDNF o'rtacha entorinal neyron o'lchamlarini oshirishga mos keladigan vizual fazoviy diskriminatsiya vazifalarida ishlashni yaxshiladi [216]. Ushbu ma'lumotlarga asoslanib, 1-bosqich klinik sinovi 2021-yil fevral oyida boshlangan.
Bu sinov AAV{0}}BDNFin AD bemorlari yoki engil kognitiv buzilish (MCI) bo'lgan bemorlarning miyasiga to'g'ridan-to'g'ri in'ektsiya ta'sirini baholaydi (Skott LaFee, Altsgeymer kasalligi uchun gen terapiyasini baholash bo'yicha birinchi insoniy klinik sinov, UC, San-Diego Yangiliklar markazi, 2021 yil 18 fevral).
Xulosa
Bolalik proksimal SMA - yo'qolgan yoki mutatsiyaga uchragan SMN1 tufayli kelib chiqqan va o'zgaruvchan SMN2 nusxalari bilan modulyatsiyalangan genetik jihatdan bir hil kasallik. Bu asosiy hujayra nuqsonlarini aniqlash va SMA patofiziologiyasining kaliti bo'lgan SMN oqsilining etishmasligini qoplaydigan terapevtik strategiyalarni ishlab chiqish uchun ideal shartdir. Ushbu holat bo'yicha keng qamrovli tadqiqotlar oligonükleotidlar va mRNKdan oldingi birikmani modulyatsiya qiluvchi molekulalar bilan davolash usullarini joriy etishga imkon berdi.
Bundan tashqari, AAV asosidagi gen terapiyasi neyrodegenerativ kasalliklarni davolash uchun klinik bosqichga kirdi. SMA ning aksariyat holatlari hayotning erta davrida tashxis qo'yilganligi va terapiya odatda tashxis qo'yilgandan so'ng darhol boshlanganligi sababli, AAVga qarshi immunologik reaktsiyalar hayotlari davomida bunday viruslarga duchor bo'lgan keksa yoshdagi bemorlarga nisbatan kamroq muammoli.
Ushbu ilovalar bo'yicha klinik tajriba SMA dan tashqari analog yondashuvlarni ishlab chiqish va optimallashtirishga yordam berishi mumkin. Hozirgi vaqtda terapevtik strategiyalarni ishlab chiqish davom etmoqda va umid qilamanki, amiotrofik lateral skleroz, Parkinson va Altsgeymer kasalliklari, shuningdek mushak distrofiyasi kabi boshqa neyrodegenerativ kasalliklarni davolashda o'zgarishlar bo'ladi.
Qisqartmalar
3,4-DAP: 3,4-Diaminopiridin; 4-AP: 4-Aminopiridin; AAV: Adeno bilan bog'liq virus; AD: Altsgeymer kasalligi; ALS: Amyotrofik lateral skleroz; ASO: Antisens oligonukleotid; ATXN2: Ataksin 2; ATP: adenozin trifosfat; BBB: qon-miya to'sig'i; BDNF: Miyadan kelib chiqqan neyrotrofik omil; BMD: Bekker-mushak distrofiyasi; bp: asosiy juftliklar; CED: Konvektsiya bilan yaxshilangan yetkazib berish; CHIP1: Kalsinevringa o'xshash EF-qo'l oqsili 1; CHOP NİYAT: Filadelfiya bolalar shifoxonasi chaqaloqlarda nerv-mushak kasalliklari testi; CMAP: Murakkab mushaklarning potentsiali; CNTF: siliyer neyrotrofik omil; CSF: miya orqa miya suyuqligi; DMD: Duchenne mushak distrofiyasi; DPRs: gomopolimerik dipeptid takrorlangan oqsillar; DSB: Ikki torli uzilish; DSMA: orqa miya mushaklarining distal atrofiyasi; E: embrion kun; EAP: Kengaytirilgan kirish dasturi; EMA: Yevropa tibbiyot agentligi; FALS: Oilaviy amyotrofik lateral skleroz; FDA: Oziq-ovqat va dori vositalari; GABA: gamma-aminobutirik kislota; GAD: glutamat dekarboksilaza; GDNF: Glial hujayradan kelib chiqqan neyrotrofik omil; GOF: funktsiyani oshirish; gRNK: hidoyat-RNK; HFMSE: Hammersmith funktsional vosita shkalasi kengaytirildi; hIGF-1:rhIGFBP bilan murakkab-3; HINE-2: Hammersmith chaqaloqning nevrologik tekshiruvi-2; IGF1: Insulinga o'xshash o'sish omili 1; iPSC: Induktsiyalangan pluripotent ildiz xujayrasi; ISS: Intronic splice susturucu; JNKs: C-Jun N-terminal kinazlar; kb: Kilo bazasi; LOF: Funktsiyani yo'qotish; LTFU: Uzoq muddatli kuzatuv; MCI: engil kognitiv buzilish; MMD: mikrokistoid makula degeneratsiyasi; MRI: Magnit-rezonans tomografiya; NKALD: Neyrokalsin deltasi; NMJ: Nerv-mushak birikmasi; OLE: ochiq yorliqli kengaytma; ORF: Ochiq o'qish ramkasi; P: tug'ruqdan keyingi kun; PD: Parkinson kasalligi; PLS3: Plastin 3; PMO: Fosforodiamidat morfolino oligomer; Ran: Repeatassociated non-AUG tarjima; RBP: RNKni bog'lovchi oqsil; RULM: Qayta ko'rib chiqilgan yuqori oyoq moduli; sALS: sporadik amyotrofik lateral skleroz; scAAV: O'z-o'zini to'ldiruvchi AAV; SMA: Orqa miya mushaklarining atrofiyasi; SMARD1: 1-turdagi nafas olish buzilishi bilan o'murtqa mushak atrofiyasi; SMN: Survival motor neyron; SNP: bitta nukleotid polimorfizmi; snRNP: Kichik yadroviy ribonuklear zarracha; SOD1: Superoksid dismutaza 1; STN: Subtalamik yadro; TrkB: Tropomiyozin bilan bog'liq kinaz.
Minnatdorchilik
Biz qo'lyozma ustida tanqidiy fikr yuritgani uchun doktor Maykl Brizga minnatdorchilik bildiramiz.
Mualliflarning hissalari
SJ va MS o'ylab topdilar va sharh yozdilar. LH bu nuqtai nazarni shakllantirishga hissa qo'shdi va raqamlarni yaratdi. LH illyustratsiyalar uchun Servier tibbiyot san'atidan foydalangan (https://smart.servier.com). Barcha mualliflar yakuniy qo'lyozmani o'qib chiqdilar va tasdiqladilar.
Moliyalashtirish
Mualliflar laboratoriyasida ishlash Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) tomonidan qo'llab-quvvatlanadi, Grants JA 1823/3-1, 2-1 to SJ va SE 697/6-1, 4-2, { {6}} va 7-1 toMS, Picoquant granti, CalsER Network orqali BMBF va Hermann va Lilly Schilling Stiftung im Stifterverband derDeutschen Wissenschaft va Cure SMA (JAB1920) tomonidan SJ.
Ma'lumotlar va materiallarning mavjudligi
Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.
Deklaratsiyalar
Etikani tasdiqlash va ishtirok etishga rozilik
Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.
Nashr qilishga rozilik
Qo'llanilmaydigan, qo'llab bo'lmaydigan.
Raqobatdosh manfaatlar
Mualliflar hech qanday raqobatdosh manfaatlar yo'qligini e'lon qiladilar.
Ma'lumotnomalar
1. Aartsma-Rus, A., Straub, V., Hemmings, R., Haas, M., Shlosser-Weber, G., Stoyanova-Beninska, V., Merkuri, E., Muntoni, F., Sepodes, B., Vroom, E., &Balabanov, P. (2017). Duchenne mushak distrofiyasi uchun eksonni o'tkazib yuborish terapiyasini ishlab chiqish: tanqidiy sharh va muhim masalalar bo'yicha istiqbol. Nuklein kislotasi bilan davolash, 27 (5), 251-259.https://doi.org/10.1089/nat.2017.0682
2. Ahn, AH va Kunkel, LM (1993). Distrofinning strukturaviy va funksional xilma-xilligi. Tabiat genetikasi, 3(4), 283-291.https://doi.org/10.1038/ng0493-283
3. Al-Zaydi, SA va Mendell, JR (2019). Klinik tadkikotlardan klinik amaliyotga: SMA 1-toifadagi genlarni almashtirish terapiyasi uchun amaliy fikrlar. Bolalar nevrologiyasi, 100, 3-11.https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2019.06.007
4. Alami, NH, Smit, RB, Karrasko, MA, Uilyams, LA, Winborn, CS, Xan, SSW, Kiskinis, E., Winborn, B., Freibaum, BD, Kanagaraj, A., Clare, AJ, Badders , NM, Bilican, B., Chaum, E., Chandran, S., Shaw, CE, Eggan, KC, Maniatis, T., & Taylor, JP (2014). TDP{2}}mRNK granulalarining aksonal tashilishi ALSni keltirib chiqaruvchi mutatsiyalar tufayli buziladi [Research Support, NIH, Extramural Research Support, Non-AQSh hukumati]. Neyron, 81 (3), 536-543.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.12.018
5. Alrafah, A., Karyka, E., Coldicott, I., Iremonger, K., Lewis, KE, Ning, K., & Azzouz, M. (2018). Plastin 3 motor neyroni aksonal o'sishini rag'batlantiradi va o'murtqa mushak atrofiyasining sichqoncha modelida omon qolishni uzaytiradi. Molekulyar terapiya - Methods & Clinical Development, 9, 81-89.https://doi.org/10.1016/j.omtm.2018.01.007
6. Andersen, PM, Forsgren, L., Binzer, M., Nilsson, P., Ala-Hurula, V., Keranen, ML, Bergmark, L., Saarinen, A., Haltia, T., Tarvainen, I. ., Kinnunen, E., Udd, B. va Marklund, SL (1996). Asp90Ala CuZn-superoksid dismutaza mutatsiyasi uchun homozigotlik bilan bog'liq bo'lgan avtosomal retsessiv kattalardagi boshlang'ichamyotrofik lateral skleroz. 36 bemorning klinik va genealogik tadqiqoti [Research Support, Non-AQSh hukumati]. Miya, 119 (Pt 4), 1153-1172.https://doi.org/10.1093/brain/119.4.1153
7. Andersen, PM, Nilsson, P., Ala Hurula, V., Keranen, ML, Tarvainen, I., Haltia, T., Nilsson, L., Binzer, M., Forsgren, L., & Marklund, SL. (1995). CuZn-superoksid dismutazasida anAsp90Ala mutatsiyasi uchun homozigotlik bilan bog'liq amyotrofik lateral skleroz. Tabiat genetikasi, 10,61-66.
For more information:1950477648nn@gmail.com
